Отравление ондансетроном (Zofran) и его побочные эффекты
Ондансетрон (Zofran) применяют для профилактики рвоты во время цитотоксической химиотерапии (например, цисплатином). Это средство утверждено в США для клинического использования в январе 1991 г.. Известно несколько случаев передозировки. Ее лечение симптоматическое и поддерживающее. Летальных исходов не наблюдалось.
а) Структура и классификация. Химически ондансетрон (GR 38032F) представляет собой дигидрат 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[b-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]каразол-4-она гидрохлорида. Коммерческий препарат является рацемической смесью изомеров с молекулярной массой 366.
б) Применение. Ондансетрон назначают для профилактики тошноты и рвоты при начальном и повторных курсах вызывающей рвоту химиотерапии рака, например, с использованием высоких доз цисплатина. При умеренно эметоген-ной химиотерапии, в частности циклофосфамидной, 5-фторурациловой и адриамициновой, он, по-видимому, менее эффективен, но в случае тошноты и рвоты, индуцируемых ифосфамидом, помогает достаточно хорошо.
Возможно, ондансетрон полезен также для подавления тошноты и рвоты в послеоперационный период, после радиотерапии, а также на терминальной стадии рака. Против "морской болезни" он не помогает, однако способен облегчать симптомы карциноида и слизистого колита с преобладанием диареи. Применялся он также и для купирования рвоты, связанной с передозировкой теофиллина. Одно неподтвержденное сообщение говорит о его потенциальной пользе при гиперэмезисе беременных. По-видимому, он вообще эффективен как средство против рвоты при интоксикациях.
в) Лекарственные формы. Ондансетрон выпускается в виде раствора для инъекций концентрацией 2 мг/мл. Этот препарат перед введением надо развести в 50 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора хлорида натрия. В щелочной среде ондансетрон нестабилен.
Чтобы предотвратить его выпадение в осадок в трубке для внутривенного введения, если пациент получает дополнительно какой-либо щелочной раствор, и перед вливанием, и после него эту трубку надо промывать. Лекарства, несовместимые с ондансетроном при одновременном введении через катетер с Y-образной развилкой, перечислены в таблице ниже. Хотя изготовитель не рекомендует вводить ондансетрон подкожно из-за кислой реакции препарата (рН 3,5), пациенты с поздней стадией рака, похоже, хорошо переносят непрерывное подкожное вливание этого средства.
г) Источник. Ондансетрон представляет собой синтетическое вещество.
д) Терапевтическая доза ондансетрона. Внутривенно вводить ондансетрон рекомендуется тремя дозами по 0,15 мг/кг. Первую вливают в течение 15 мин, начав за 30 мин до применения эметогенной химиотерапии.
После первой дозы ондансетрона во время второго и третьего курсов химиотерапии возникают анафилакто-идно-анафилактические реакции, характеризующиеся крапивницей, ангионевротическим отеком, гипотензи-ей, бронхоспазмом и одышкой.
е) Токсичная доза. Внутривенно однократно вводили дозы до 145 мг (1,5 мг/кг) и суммарные до 252 мг/сут. Пациент выжил, получив по ошибке 3 раза по 84 мг (1,5 мг/кг) с интервалами по 2 ч: это в 10 раз больше предназначавшейся ему дозы. У другого после однократного введения 40 мг не наблюдалось никаких отрицательных эффектов. Серьезных последствий ондансетрон вообще не вызывает.
У пациента, получившего 145 мг(1,5 мг/кг), отмечены приступообразные ощущения жара и горячей кожи в местах ее соприкосновения с постельным бельем. У него также наблюдалось кратковременное небольшое повышение сывороточного уровня лактатдегидрогеназы. Электрокардиографических аномалий и экстрапирамидных симптомов не было.
У пациента, получившего 252 мг (1,5 мг/кг тремя дозами через каждые 2 ч), стал зудеть нос, появились смутное беспокойство и приступообразные ощущения жара. Все пострадавшие выздоровели без последствий.
ж) Летальная доза. Летальная доза ондансетрона не установлена.
з) Токсикокинетика ондансентрона:
- Всасывание. При пероральном введении биодоступность ондансетрона составляет 60 %. После приема внутрь 8 мг его средняя пиковая концентрация в плазме приближается к 30 нг/мл и достигается через 1 ч. С плазменными белками связывается 70—76 % ондансетрона.
- Выведение. Ондансетрон выводится из организма почти полностью за счет метаболизации — только 5—10 % дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде. Основной путь метаболизации — гидроксилирование с последующей глюкуронидной или сульфатной конъюгацией. Период полувыведения из плазмы варьирует от 3,0 до 3,5 ч, а плазменный клиренс составляет 600 мл/мин. Почечный клиренс близок к 20 мл/мин. Накопления вещества в стационарной концентрации, по-видимому, не происходит.
- Взаимодействие лекарственных средств. По-видимому, ондансетрон не индуцирует и не ингибирует метабол изирующую лекарства ферментную систему цитохрома Р450 в печени. В то же время сам он окисляется именно с ее участием, поэтому индукторы и ингибиторы ее ферментов могут влиять на его клиренс и период полужизни. У человека кармустин, этопоксид и цисплатин на токсикокинетику ондансетрона не влияют. Лекарственные средства, несовместимые с ним при совместном введении через катетер с Y-образной развилкой, перечислены в таблице ниже.
ж) Беременность и лактация при приеме ондансетрона. Безопасен ли ондансетрон во время беременности и лактации, точно не установлено. Управление FDA относит его к категории В средств для беременных (риск не доказан).
з) Клиническая картина отравления ондансетрона. При подозрении на передозировку ондансетрона клиническая картина может включать в себя лихорадку (приступообразные ощущения жара), сыпь, зуд и беспокойство, которые лечили дифенгидрамином и которые проходили в течение 12 ч. Реже наблюдались экстрапирамидные симптомы, подергивания головы, акатизия, головная боль, диарея, анафилактические реакции и эпилептические припадки.
и) Лабораторные данные отравления ондансетроном:
- Аналитические методы. Плазменные концентрации ондансетрона определяют методом жидкостной хроматографии высокого разрешения с твердофазной экстракцией и ультрафиолетовой детекцией. Предел чувствительности этого анализа составляет 1 нг/мл.
- Уровни в крови. Связь между сывороточной концентрацией ондансетрона и его эффективностью точно не установлена. Возможно, плазменные уровни лекарства не отражают его активности на уровне рецепторов-мишеней.
- Аномалии. Отмечались случаи слабого кратковременного повышения сывороточного уровня лактатдегидрогеназы.
к) Лечение отравления ондансентроном. Лечение передозировок ондансетрона в основном симптоматическое и поддерживающее. Антидоты не известны. Экстракорпоральные методы усиления выведения (гемодиализ, гемоперфузия) вряд ли эффективны для этого вещества, поскольку оно характеризуется большим объемом распределения и значительным связыванием с белками плазмы.
