Ципрогептадин — это антагонист серотониновых и Н1-рецепторов. Он может действовать также как антимускариновое средство и блокатор кальциевых каналов. Его широко применяют в некоторых странах (например, во Франции) для стимуляции аппетита. После передозировки наблюдались угнетение центральной нервной системы, галлюцинации, атаксия, эпилептические припадки и летальный исход. Лечение симптоматическое и поддерживающее.
а) Структура и классификация. Ципрогептадин структурно и фармакологически близок к азатадину, другому антагонисту Н1-рецепторов. В США он продается под названием Periactin. Молекулярная масса составляет 350,9.
б) Применение. Ципрогептадина гидрохлорид по действию и области применения соответствует другим антигистаминным средствам. Кроме того, он используется для стимуляции аппетита и нервной анорексии, синдроме Кушинга, карциноидном синдроме, мигрени, акромегалии, гиперпролактинемии и индуцированной антидепрессантами (или флуоксетином) аноргазмии.
Ципрогептадин применяли также для лечения идиопатического блефароспазма (он понижает усиливаемую серотонином возбудимость лицевых двигательных нейронов). Известны отдельные сообщения о его пользе при поздней дискинезии, акатизии и серотониновом синдроме (см. статью "Серотониновый синдром"). Предварительные исследования показывают, что ципрогептадин может подавлять резистентность Plasmodium falciparum к хлорохину.
Согласно некоторым сообщениям, с помощью этого вещества удается избавиться от ночных кошмаров после приема антидепрессантов.
в) Лекарственные формы. Ципрогептадин выпускается для приема внутрь в форме раствора с концентрацией 2 мг/5 мл (с 5 % спирта и сорбиновой кислотой), а также белых круглых таблеток с насечкой массой 4 мг под кодовым названием MSD62.
г) Источник. Ципрогептадин представляет собой синтетическое соединение.
д) Терапевтическая доза. При лечении аллергических состояний обычная взрослая доза ципрогептадина гидрохлорида составляет 4 мг 3 раза в сутки. Эта доза не должна превышать 0,5 мг/кг. Большинству взрослых пациентов требуется 12—15 мг/сут. Детям в возрасте 2—6 лет обычно назначают 2 мг 2 или 3 раза в день — не более 12 мг/сут. Для детей в возрасте 7—14 лет стандартная доза составляет 4 мг 2—3 раза в сутки, но не более 16 мг/сут.
Альтернативный педиатрический вариант — 0,25 мг/кг или 8 мг/м2 в сутки дробными дозами.
е) Токсичная доза. У ребенка в возрасте 3 лет, принявшего внутрь 12 мг ципрогептадина, появились шатающаяся походка, дезориентация, гримасы и акатизия; он выздоровел. Ребенку 7 лет по ошибке дали 16 мг, что привело к токсическому психозу. После доз 0,3—6,5 мг/кг опасных для жизни симптомов у детей не наблюдалось.
ж) Летальная доза. По-видимому, к летальному исходу приводят дозы от 25 до 250 мг/кг.
з) Токсикокинетика ципрогептадина:
- Всасывание. Скорее всего, после перорального приема ципрогептадин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Однократный прием лекарства с радиоактивной меткой здоровыми взрослыми натощак привел к пику плазменной радиоактивности через 6—9 ч после введения. По-видимому, это связано с метаболитами ципрогептадина. Максимальная плазменная концентрация достигает 30 мкг/л.
- Распределение. Низкий плазменный уровень ципрогептадина и его метаболитов у человека после приема внутрь говорит о большом объеме распределения этих веществ.
- Выведение. По-видимому, исходное лекарство полностью метаболизируется, главным образом до четвертичного аммонийного конъюгата — глюкуронида. Кроме того, ципрогептадин подвергается гидроксилированию ароматического кольца, N-деметилированию и окислению с расщеплением гетероцикла. Большинство метаболитов конъюгируется с глюкуроновой кислотой или сульфатом. В моче исходное вещество не обнаруживается, а его метаболиты выводятся с ней следующим образом: за 24 ч — 30 %, за 48 ч - 50 %, за 6 сут - от 65 до 75 %.
- Взаимодействие лекарственных средств. Ингибиторы моноаминоксидазы пролонгируют и усиливают антихолинергическое действие антигистаминных средств, в том числе и ципрогептадина.
- Беременность и лактация. Контролируемых исследований, касающихся применения ципрогептадина во время беременности и лактации, не проводилось.
и) Механизм действия ципрогептадина. Ципрогептадин обладает свойствами антагониста 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, он является антагонистом Н1-рецепторов, способен оказывать антимускариновое действие и блокировать кальциевые каналы.
к) Клиническая картина отравления ципрогептадином. Терапевтические дозы ципрогептадина дают седативный эффект. После передозировки главными клиническими симптомами являются угнетение центральной нервной системы или ее гиперстимуляция с галлюцинация ми, атаксией и эпилептическими припадками. У детей, начиная с младенческого возраста, зарегистрировано около 20 летальных исходов, связанных с его применением. По-видимому, смерть наступает после приема доз от 25 до 250 мг/кг.
У 113 детей со случайной передозировкой ципрогептадина наблюдались сонливость, чрезмерное возбуждение, галлюцинации, атаксия, тахикардия, подергивания мышц, расстройство желудка, мидриаз и лицевая эритема. Симптомы быстро появляются после перорального приема и сохраняются не более 6—12 ч.
л) Лабораторные данные. Определение ципрогептадина (до 3 нг/мл) в плазме, сыворотке и моче проводят методом газожидкостной хроматографии. Жидкостная хроматография высокого разрешения с азотной детекцией позволяет различить исходное вещество и его деметилированное производное с чувствительностью 20 нг/л.
м) Лечение отравления ципрогептадином:
- Стабилизация состояния. Лечение ципрогептадиновой передозировки в основном симптоматическое и поддерживающее, аналогичное назначаемому при отравлениях другими антигистаминными Н1-антагонистами.
- Очистка пищеварительного тракта. Обычно спонтанно начинается рвота, однако ципрогептадин можно удалить из пищеварительного тракта и путем промывания желудка.
- Усиление выведения. Клинических доказательств эффективности гемодиализа и гемоперфузии при передозировке ципрогептадина нет. Вряд ли экстракорпоральные процедуры способны удалить значительную долю этого вещества, поскольку объем его распределения считается довольно большим.
- Антидоты ципрогептадина. Антидоты не известны. Эффективность физостигмина при передозировке ципрогептадина не изучалась.
- Поддерживающая терапия. Пациенты с гипотензией, галлюцинациями и эпилептическими припадками после купирования последних (диазепамом, фенитоином, фенобарбиталом) должны быть госпитализированы в отделение интенсивной терапии. Гипотензия может потребовать применения сосудосуживающих средств. Наблюдение ведется как минимум 24 ч, пока не исчезнет риск атаксии, судорог, галлюцинаций и не нормализуется ЭКГ.