Буспирона гидрохлорид — это анксиолитическое средство, по-видимому, обладающее высоким сродством к 5-НТ1А-рецепторам, а также дофаминовым пре- и постсинаптическим D2-рецепторам нервных окончаний в центральной нервной системе. При передозировке его токсичность минимальна.
а) Структура и классификация. Буспирона гидрохлорид — представитель нового класса уникальных по структуре молекул, азапиронов; он может считаться производным как азаспиродекандиона, так и арилпиперазина. Буспирон структурно и фармакологически отличается от бензодиазепинов, барбитуратов и других анксиолитиков. Вероятно, анксиолитическая и серотонинергическая активность этого средства обусловлена гетероарил(пиримидинил)пиперазиновой частью его молекулы.
б) Применение. Буспирон применяется при расстройствах, связанных с состоянием тревоги, включая фобические неврозы. Он может быть полезен при лечении неадаптивного поведения и тревоги у инвалидов вследствие порока развития, предменструального синдрома, синдрома Туретта и тревоги у ВИЧ-инфицированных наркоманов.
Предварительные исследования наводят на мысль о его эффективности при поздней дискинезии, отказе от курения и обсессивно-компульсивном неврозе (в сочетании с флуоксетином). Впрочем, пользу этого средства в последних случаях еще надо подтвердить.
Возможно, буспирон предпочтительнее трициклических антидепрессантов при лечении депрессии у пациентов с тяжелыми сердечными заболеваниями, включая минимальную ортостатическую гипотензию и дефицит пролонгации внутрижелудочкового проведения.
в) Лекарственные формы. Буспирон выпускается в форме таблеток по 5 и 10 мг для приема внутрь (Buspar).
г) Источник. Буспирон — синтетическое вещество, хорошо растворимое в воде; его молекулярная масса равна 422. Это гетероциклическое соединение с рКа1 4,12 и рКа2 7,32.
д) Терапевтическая доза. Обычная доза буспирона гидрохлорида для взрослых — от 10 до 15 мг/сут. Изготовитель рекомендует не принимать в день больше 60 мг.
е) Токсичная доза буспирона. При ранних испытаниях этого лекарства назначались его дозы до 2400 мг/сут. При этом наблюдались акатизия, тремор и ригидность. Дозы от 250 до 300 мг вызывали сонливость примерно у половины пациентов.
ж) Летальная доза. Летальная доза не установлена.
з) Токсикокинетика отравления буспироном:
- Всасывание. После приема внутрь лекарство быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако эффект первого прохождения снижает его среднюю биодоступность у человека до 4 %. Средняя максимальная его концентрация в плазме составляет 1—6 нг/мл, достигается через 40—90 мин после приема и, по-видимому, зависит от дозы.
- Распределение. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения приближается к 5,3 л/кг. Около 95 % буспирона связывается с плазменными белками, причем примерно 2/3 этой доли — с альбумином, а остальное — с а1-кислым гликопротеином.
- Выведение. В связи с активной метаболизацией в печени в неизмененном виде выводится менее 1 % буспирона. Период его полувыведения в среднем составляет 2—4 ч. Буспирон метабол изируется до 5-гидроксибуспирона (ГБ) и 1-пиримидинилпиперазина (ПП). ГБ затем окисляется до двух гидроксиметаболитов, которые образуют конъюгаты.
Периоды полувыведения ПП, ГБ и глюкуронида ГБ составляют соответственно 6,1, 4,8 и 3,2 ч. Буспирон быстро исчезает из плазмы: его клиренс — от 2 до 3,5 л/ч на 1 кг [5]. После приема 20 мг лекарства ПП достигает в 4 раза более высокого, чем его исходная форма, уровня и может оказывать фармакологическое действие.
и) Взаимодействие лекарственных средств. При приеме вместе с ингибитором моноаминоксидазы буспирон может индуцировать подъем кровяного давления, а с тразодоном — увеличение концентрации аланинтрансаминазы. При одновременном приеме с галоперидолом он повышает плазменный уровень последнего.
С флуоксетином при лечении обсессивно-компульсивного невроза возможно аддитивное взаимодействие, хотя это средство способно компенсировать анксиолитический эффект буспирона. По-видимому, способность буспирона вызывать зависимость слаба и доказательств абстинентного синдрома мало, однако при пероральном приеме вместе с другими психотерапевтическими средствами (например, литием) не исключается развитие патологической тяги к такому "коктейлю".
к) Беременность и лактация. Адекватных контролируемых исследований, касающихся применения буспирона беременными женщинами, не проводилось. Масштабы проникновения его самого и его метаболитов в грудное молоко у человека неизвестны.
л) Механизм действия буспирона. Буспирон способен не только связываться с серотониновыми рецепторами, но и блокировать пре- и постсинаптические рецепторы типа D2. Он лишен сродства к ГАМК-бензодиазепиново-хлоридному рецепторно-ионофорному комплексу, а1-, а2- и b-адренергическим рецепторам, не влияет на поглощение норадреналина и на холинергические рецепторы. Эйфорического эффекта он не вызывает, однако известны случаи злоупотребления этим веществом.
м) Клиническая картина отравления буспироном:
- Регулярное применение. После передозировки буспирона часто наблюдаются дурнота, сонливость и головная боль (у 10 % пациентов), а также повышенная утомляемость, нервозность, бессонница и головокружение (5 %). Отмечались периферический мышечный тремор, двигательная гиперактивность нижних конечностей, поздняя дискинезия, обострение уже имеющейся спастической кривошеи, тугоподвижность и дистония.
После применения буспирона описаны маниакальные реакции, однако механизм их развития неясен. Изредка наблюдаются приступы паники, гипертензия и приапизм. Метаболит буспирона ПП является антагонистом а2-рецепторов и может индуцировать гипертензивную реакцию у пациентов с паническими расстройствами, которые страдают от дисфункции этих рецепторов в головном мозге.
- Передозировка. Клинические симптомы могут включать тошноту, желудочно-кишечные расстройства, гипотензию, головокружение и потерю сознания. Острая передозировка до 300 мг буспирона примерно у половины изученных пациентов вызывала только сонливость. У одного пациента, принявшего внутрь 250 мг этого лекарства, не наблюдалось ни дурноты, ни тошноты, ни головной боли.
Зафиксирован 1 летальный исход — после приема 450 мг буспирона вместе с другими веществами (альпразоламом, дилтиаземом, алкоголем и кокаином).
н) Лабораторные данные отравления буспироном:
- Аналитические методы. Для определения буспирона используют жидкостную хроматографию высокого давления. Калибровочная кривая линейна в диапазоне концентраций от 1 до 612 нг/мл. Известен метод количественного определения активного метаболита ПП с помощью капиллярной газовой хроматографии — масс-спектрометрии.
- Уровни в крови. После однократного приема 20 мг буспирона его уровни в крови составляют 1—6 нг/мл. При передозировке лекарства они не определялись.
о) Лечение отравления буспироном. Лечение передозировки буспирона симптоматическое и поддерживающее. В отношении бессимптомных пациентов применяется выжидательная тактика. Необходим мониторинг кровяного давления, пульса и дыхания. Следует наблюдать за возможным появлением экстрапирамидных симптомов или таких поведенческих отклонений, как паника или мания.
- Очистка пищеварительного тракта. Промывание желудка полезно в течение 1 — 1,5 ч после пероральной передозировки буспирона, если эта процедура необходима по клиническим показаниям.
- Усиление выведения. Усиливать системное выведение буспирона при его передозировке, вероятно, не нужно. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфузию в таких случаях никогда не применяли. Большой объем распределения буспирона, скорее всего, приведет к неэффективности этих процедур.
- Антидоты буспирона. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Пациентам в состоянии депрессии или с подозрением на прием вместе с буспироном других веществ рекомендуется внимательное наблюдение в течение 1 сут с периодическим снятием ЭКГ и функциональным исследованием печени.