МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Рекомендуем:
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Форум
 

Отравление бупропионом и его побочные эффекты

Бупропион — это антидепрессант, далекий химически от ранее рассмотренных средств. Появившись на рынке в 1985 г., он был изъят уже в 1986 г., после того как клиническая практика показала развитие эпилептических припадков примерно у 6 % страдавших булимией пациентов, принимавших в сутки не более 450 мг этого вещества.

Затем после тщательной проверки, продемонстрировавшей конвульсии только в 0,4 % случаев, он был снова допущен в продажу в 1989 г. При передозировке бупропион, по-видимому, не приводит к сердечно-сосудистой интоксикации, но вызывает тяжелые неврологические симптомы, чреватые летальным исходом.

а) Структура и классификация. Бупропион (амфебутамон) представляет собой фентилбутаминовый антидепрессант из класса аминокетонов, химически далекий от трициклических, тетрациклических и других широко известных антидепрессантов. Его научное название 2-трет-бутиламино-3'-хлорпропофенона гидрохлорид. Молекулярная масса 276,2. Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Бупропион горький на вкус и вызывает ощущение местной анестезии слизистой оболочки в полости рта.

б) Применение. Бупропиона гидрохлорид назначают для лечения депрессии. К другим потенциальным областям его применения относятся связанные с нарушением внимания гиперактивные расстройства у взрослых и детей, снятие кокаиновой зависимости, быстроциклические биполярные расстройства с преобладанием депрессивной фазы и аномальная тяга к шоколаду.

в) Лекарственные формы. Бупропион выпускается в форме таблеток по 75 и 100 мг (Wellbutrin).

г) Источник. Бупропион синтезируют химическим путем.

д) Терапевтическая доза бупропиона. Начальная доза достигает 200 мг/сут в несколько приемов. После 3 дней лечения взрослую дозу можно увеличить до 100 мг 3 раза в сутки. После нескольких недель приема по 300 мг/сут при отсутствии у пациента клинического улучшения дозу постепенно увеличивают до 450 мг/сут за несколько приемов максимум по 150 мг, если это дает положительный эффект. В противном случае бупропион отменяют.

е) Летальная доза бупропиона. Один пациент скончался, приняв 16 500 мг бупропиона, однако летальные дозы бывают и ниже 10 г.

ж) Токсикокинетика бупропиона:

- Всасывание. Бупропион быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. После дозы 200 мг максимальная плазменная концентрация 156—429 нг/мл достигается в течение 3 ч (в среднем через 1,5 ч). Предпочтительный терапевтический диапазон составляет 50—100 нг/мл. Возможны метаболизация с эффектом первого прохождения и кишечно-печеночная рециркуляция. Исследования in vitro показывают, что примерно 80 % бупропиона связывается с плазменными белками.

- Распределение. Средний полупериод быстрого распределения (альфа-фазы) колеблется от 1,2 до 1,4 ч. Среднее отношение концентраций бупропиона в цереброспинальной жидкости в плазме приближается к 0,43/1. Объем распределения составляет от 1,4 до 3,2 л/кг.

- Выведение. Полупериод выведения (бета-фазы) бупропиона варьирует от 10 до 14 ч. Метаболизируется он главным образом путем окислительного отщепления боковой цепочки в печени. В исходном состоянии выводится менее 1 % дозы. У основных метаболитов бупропиона периоды полужизни значительно больше (до 43 ч), чем у родительского соединения. В плазме по сравнению с ним преобладают гидроксибупропион, треогидробупропион и эритро-гидробупропион. Почечный клиренс бупропиона равен 1,5—1,6 л/ч.

Бупропион

з) Взаимодействие лекарственных средств с бупропионом. Бупропион способен понижать порог эпилептических припадков. Особенно осторожно следует назначать его одновременно с нейролептиками, ксантинами и другими эпилептогенными соединениями, поскольку в этом случае иктальный порог может снизиться еще сильнее и вероятность конвульсий возрастает.

Иногда эпилептическую активность во время бупропионовой терапии индуцирует резкая отмена этанола, бензодиазепинов и седативных средств. Бупропиона следует избегать при физиологических состояниях, сочетающихся с понижением иктального порога, например гипонатриемии. Карбамазепин, циметидин, фенобарбитал и фенитоин индуцируют выделение печенью ферментов, участвующих в метаболизации лекарств, поэтому, если они применяются одновременно с бупропионом, могут повлиять на его клиническое действие.

Ингибиторы моноаминоксидазы, например фенелзин, способны усилить токсичность бупропиона. Он блокирует обратное поглощение дофамина, поэтому, если применяется с амантадином, облегчающим пресинаптическое высвобождение этого нейромедиатора, возникает дофаминергическая гиперстимуляция, чреватая делирием. Осторожность необходима и при одновременном назначении леводопы.

и) Беременность и лактация при бупропионе. Адекватных клинических контролируемых исследований, касающихся использования бупропиона при беременности и лактации, не проводилось, поэтому говорить о его безопасности для женщин в таком состоянии нельзя. В грудном молоке он накапливается в концентрациях, намного превышающих те, что отмечаются в плазме матери.

к) Механизм действия. Бупропион не относится к ингибиторам моноаминоксидазы, не влияет на поглощение 5-гидрокситриптамина, минимально изменяет обратное поглощение норадреналина в пресинаптической зоне, но в некоторой степени подавляет обратное поглощение дофамина. Точный механизм его действия не выяснен.

л) Клиническая картина отравления бупропионом:

- Передозировка. У здоровых добровольцев после приема 375 мг/сут отмечались головокружение, тошнота, рвота и миоз. При клинических испытаниях бупропиона его передозировки на уровне 850—4200 мг привели у трех из 12 пациентов к слабой синусовой тахикардии и у трех — к гипокалиемии, потребовавшей в одном случае внутривенного введения калия. Электрокардиографических и электроэнцефалографических аномалий не наблюдалось. Женщина в возрасте 57 лет приняла внутрь 9000 мг бупропиона (92 мг/кг), 300 мг транилципромина и неизвестное количество аспирина.
У нее начался тонико-клонический припадок, который купировали внутривенным введением 10 мг диазепама: клинических последствий не было.

Передозировка бупропиона (900—3000 мг) привела у 5 пациентов к рвоте, спутанности сознания, гипокалиемии и неспецифическим изменениям области ST—T на ЭКГ; все выжили.
После появления бупропиона гидрохлорида на рынке изготовитель получил сообщения о 32 случаях передозировки этого средства. Все пациенты выздоровели без тяжелых последствий. Приняв внутрь от 500 до предположительно 25 000 мг вместе с фенотиазином, 1 больной впал в коматозное состояние.

В 9 случаях после приема 600—6500 мг бупропиона наблюдались большие эпилептические припадки. У одного пациента после приема 3800 мг бупропиона, принятого вместе с темазепамом, и еще у 2 после приема 1200 и 1000—2000 мг бупропиона развилась синусовая тахикардия. Прием внутрь одним больным 10 таблеток бупропиона гидрохлорида вместе с другими психотропными средствами (дозы не известны) привел к лихорадке, мышечной ригидности, гипотензии, тахикардии и сывороточному уровню креатинфосфокиназы около 1800. После симптоматического лечения этот человек выжил.

В одном случае пациент принял внутрь 3000 мг бупропиона гидрохлорида, 3000 мг тразодона и неизвестное количество таблеток, содержащих буталбитал, аспирин, кофеин и какой-то неустановленный бензодиазепин. Это привело к коме и дыхательной недостаточности. Другой больной принял перорально около 17 500 мг бупропиона, 25 мг альпразолама и 200 мг клоназепама. Это привело к спутанности сознания и невнятности речи, но за 3 дня он выздоровел. После приема внутрь 16 500 мг в одном случае отмечены брадикардия, блокада левой ножки пучка Гиса, сердечная недостаточность и остановка сердца.

Бупропион в дозах до 450 мг не оказывает отрицательного влияния на фракцию выброса и другие показатели функции левого желудочка. Однако передозировка (до 16 500 мг) приводила к стойким эпилептическим припадкам, брадикардии, снижению фракции выброса, застойной сердечной недостаточности и остановке сердца с последующей смертью пациентов.

Бупропион понижает порог эпилептических припадков. При передозировке они отмечаются примерно у 1/3 пациентов. В таблице ниже перечислены факторы, которые сочетаются с индуцированными им припадками. При повышении дозы бупропиона с 450 до 600 мг/сут оценочная частота их возникновения возрастает примерно в 10 раз. Риск припадков, по-видимому, четко зависит от дозы и предрасполагающих факторов, например травмы головы и эпилептических припадков в анамнезе, тремора центральной этиологии, одновременного приема средств, понижающих иктальный порог, и т. п.

Факторы, предрасполагающие к индукции эпилептических припадков бупропионом:
• Наличие булимии/нервной анорексии
• Дозы выше 450 мг/сут
• Судороги (в том числе фебрильные), травма головы, обмороки в анамнезе
• Передозировка
• Недавняя отмена алкоголя или анксиолитиков, особенно короткодействующих бензодиазепинов
• Одновременное применение других лекарств, понижающих ик-тальный порог (например, лития, нейролептиков)
• Недавнее или быстрое повышение дозы бупропиона
• Известные электроэнцефалографические аномалии
• Синдром органического поражения головного мозга в прошлом или настоящем
• Высокий плазменный уровень исходного лекарства или его метаболитов
• Применение 1 раз в сутки полной дозы 45 мг

- Регулярное применение. К часто встречающимся (как минимум у 100 пациентов во время испытаний бупропиона) отрицательным эффектам относятся отек, неспецифическая сыпь, ночное недержание мочи, атаксия/потеря координации, эпилептические припадки, миоклония, дискинезия, дистония, мания/гипомания, усиление либидо, галлюцинации, ослабление половой функции, депрессия, стоматит и гриппоподобные симптомы. Угнетающее действие на сердечную проводимость минимально. Отмечались нерегулярные менструации.

м) Лабораторные данные отравления бупропионом:

- Аналитические методы. Применяется специфичный радиоиммунологический анализ с пределом чувствительности 1 нг/мл. Разработан также метод жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией двух длин волн.

- Уровни в крови. Высокая плазменная концентрация метаболитов бупропиона указывает на плохой прогноз. Однако, чтобы связать уровень бупропиона в крови с клиническими последствиями его перорального приема, данных недостаточно. При двух летальных передозировках отмечены его концентрации в крови 4,0 и 4,2 мг/л.

- Аномалии. После передозировок бупропиона отмечались гипокалиемия и повышенные уровни креатинкиназы и трансаминаз. Если передрозировка сильная, возможны электрокардиографические аномалии, включая блокаду левой ножки пучка Гиса.

- Вспомогательные исследования. Бупропионовая терапия, вероятно, вызывает тенденцию к понижению концентраций в цереброспинальной жидкости 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля и гомованилиновой кислоты.

н) Лечение отравления бупропионом:

- Стабилизация состояния. Пациентам с передозировкой бупропиона требуется госпитализация. Необходимо подготовить средства для купирования эпилептических припадков, внутривенного введения медикаментов, кислородотерапии и кардиомониторинга. Сначала главное внимание уделяют вентиляции (газовый состав артериальной крови, дыхательный объем, цианоз). Если пациент в ступоре или в коме, применяют кислород, налоксон, глюкозу и, по показаниям, тиамин. При необходимости неотложно проводят эндотрахеальную интубацию и искусственную вентиляцию.

- Очистка пищеварительного тракта. Применяют стандартные методы очистки пищеварительного тракта. Сироп ипекакуаны противопоказан, так как при передозировке бупропиона возможны эпилептические припадки и миоклония. В первые 12 ч после перорального приема, чтобы воспрепятствовать всасыванию лекарства в пищеварительном тракте и, не исключено, его кишечно-печеночной рециркуляции, полезно, защитив трахею, каждые 6 ч вводить активированный уголь.
Если пациент в ступоре или в коме, в первые 12 ч рекомендуется после эндотрахеальной интубации провести промывание желудка.

- Усиление выведения. В связи с большим объемом распределения бупропиона польза форсированного диуреза, диализа и гемоперфузии, скорее всего, минимальна. Клинических данных по эффективности этих методов при его передозировке не публиковалось.

- Антидоты бупропиона. Антидоты не известны.

- Поддерживающая терапия:
1. Рецидивирование эпилептических припадков требует мониторинга уровней миоглобина в моче, а также креатинина и креатинкиназы в сыворотке для выявления возможного острого некроза скелетных мышц.
2. Гипокалиемия обычно обусловлена поступлением калия в клетки, а не истощением его общих запасов в организме. Таким образом, необходимо весьма умеренное восполнение его внеклеточных потерь (5-10 мЭкв KCl/ч).
3. Эпилептические припадки, как правило, купируются внутривенным введением диазепама; для закрепления эффекта показан фенитоин. Для предотвращения стойких неврологических последствий, острого некроза скелетных мышц, паралича и острой почечной недостаточности по показаниям применяют фенобарбитал или проводят интубацию и нервно-мышечную блокаду недеполяризующим средством, а также общую анестезию тиопенталом. Эффективность терапии помогает оценить непрерывный электроэнцефалографический и гемодинамический мониторинг.
4. К основным лабораторным показателям относятся сывороточные уровни электролитов, креатинина, креатинкиназы, миоглобина и газовый состав артериальной крови; проводят клинический анализ крови и анализ мочи на миоглобин. Электрокардиографический и электроэнцефалографический мониторинг продолжают не менее 48 ч.

- Также рекомендуем "Отравление клебопридом и его побочные эффекты"

Оглавление темы "Отравление агонистами дофаминовых рецепторов":
  1. Локализация и функции дофаминовых рецепторов
  2. Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов (агонистов) и его побочные эффекты
  3. Отравление ибопамином, эпинином и его побочные эффекты
  4. Отравление кармоксиролом и его побочные эффекты
  5. Лекарства вызывающие паркинсонизм и применяемые для его лечения
  6. Отравление бромокриптином (Parlodel, Pravidel) и его побочные эффекты
  7. Отравление бупропионом и его побочные эффекты
  8. Отравление клебопридом и его побочные эффекты
  9. Отравление добутамином и его побочные эффекты
  10. Отравление дофамином и его побочные эффекты
Медунивер - поиск Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.