Бупропион — это антидепрессант, далекий химически от ранее рассмотренных средств. Появившись на рынке в 1985 г., он был изъят уже в 1986 г., после того как клиническая практика показала развитие эпилептических припадков примерно у 6 % страдавших булимией пациентов, принимавших в сутки не более 450 мг этого вещества.
Затем после тщательной проверки, продемонстрировавшей конвульсии только в 0,4 % случаев, он был снова допущен в продажу в 1989 г. При передозировке бупропион, по-видимому, не приводит к сердечно-сосудистой интоксикации, но вызывает тяжелые неврологические симптомы, чреватые летальным исходом.
а) Структура и классификация. Бупропион (амфебутамон) представляет собой фентилбутаминовый антидепрессант из класса аминокетонов, химически далекий от трициклических, тетрациклических и других широко известных антидепрессантов. Его научное название 2-трет-бутиламино-3'-хлорпропофенона гидрохлорид. Молекулярная масса 276,2. Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Бупропион горький на вкус и вызывает ощущение местной анестезии слизистой оболочки в полости рта.
б) Применение. Бупропиона гидрохлорид назначают для лечения депрессии. К другим потенциальным областям его применения относятся связанные с нарушением внимания гиперактивные расстройства у взрослых и детей, снятие кокаиновой зависимости, быстроциклические биполярные расстройства с преобладанием депрессивной фазы и аномальная тяга к шоколаду.
в) Лекарственные формы. Бупропион выпускается в форме таблеток по 75 и 100 мг (Wellbutrin).
д) Терапевтическая доза бупропиона. Начальная доза достигает 200 мг/сут в несколько приемов. После 3 дней лечения взрослую дозу можно увеличить до 100 мг 3 раза в сутки. После нескольких недель приема по 300 мг/сут при отсутствии у пациента клинического улучшения дозу постепенно увеличивают до 450 мг/сут за несколько приемов максимум по 150 мг, если это дает положительный эффект. В противном случае бупропион отменяют.
е) Летальная доза бупропиона. Один пациент скончался, приняв 16 500 мг бупропиона, однако летальные дозы бывают и ниже 10 г.
ж) Токсикокинетика бупропиона:
- Всасывание. Бупропион быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. После дозы 200 мг максимальная плазменная концентрация 156—429 нг/мл достигается в течение 3 ч (в среднем через 1,5 ч). Предпочтительный терапевтический диапазон составляет 50—100 нг/мл. Возможны метаболизация с эффектом первого прохождения и кишечно-печеночная рециркуляция. Исследования in vitro показывают, что примерно 80 % бупропиона связывается с плазменными белками.
- Распределение. Средний полупериод быстрого распределения (альфа-фазы) колеблется от 1,2 до 1,4 ч. Среднее отношение концентраций бупропиона в цереброспинальной жидкости в плазме приближается к 0,43/1. Объем распределения составляет от 1,4 до 3,2 л/кг.
- Выведение. Полупериод выведения (бета-фазы) бупропиона варьирует от 10 до 14 ч. Метаболизируется он главным образом путем окислительного отщепления боковой цепочки в печени. В исходном состоянии выводится менее 1 % дозы. У основных метаболитов бупропиона периоды полужизни значительно больше (до 43 ч), чем у родительского соединения. В плазме по сравнению с ним преобладают гидроксибупропион, треогидробупропион и эритро-гидробупропион. Почечный клиренс бупропиона равен 1,5—1,6 л/ч.
з) Взаимодействие лекарственных средств с бупропионом. Бупропион способен понижать порог эпилептических припадков. Особенно осторожно следует назначать его одновременно с нейролептиками, ксантинами и другими эпилептогенными соединениями, поскольку в этом случае иктальный порог может снизиться еще сильнее и вероятность конвульсий возрастает.
Иногда эпилептическую активность во время бупропионовой терапии индуцирует резкая отмена этанола, бензодиазепинов и седативных средств. Бупропиона следует избегать при физиологических состояниях, сочетающихся с понижением иктального порога, например гипонатриемии. Карбамазепин, циметидин, фенобарбитал и фенитоин индуцируют выделение печенью ферментов, участвующих в метаболизации лекарств, поэтому, если они применяются одновременно с бупропионом, могут повлиять на его клиническое действие.
Ингибиторы моноаминоксидазы, например фенелзин, способны усилить токсичность бупропиона. Он блокирует обратное поглощение дофамина, поэтому, если применяется с амантадином, облегчающим пресинаптическое высвобождение этого нейромедиатора, возникает дофаминергическая гиперстимуляция, чреватая делирием. Осторожность необходима и при одновременном назначении леводопы.
и) Беременность и лактация при бупропионе. Адекватных клинических контролируемых исследований, касающихся использования бупропиона при беременности и лактации, не проводилось, поэтому говорить о его безопасности для женщин в таком состоянии нельзя. В грудном молоке он накапливается в концентрациях, намного превышающих те, что отмечаются в плазме матери.
к) Механизм действия. Бупропион не относится к ингибиторам моноаминоксидазы, не влияет на поглощение 5-гидрокситриптамина, минимально изменяет обратное поглощение норадреналина в пресинаптической зоне, но в некоторой степени подавляет обратное поглощение дофамина. Точный механизм его действия не выяснен.
л) Клиническая картина отравления бупропионом:
- Передозировка. У здоровых добровольцев после приема 375 мг/сут отмечались головокружение, тошнота, рвота и миоз. При клинических испытаниях бупропиона его передозировки на уровне 850—4200 мг привели у трех из 12 пациентов к слабой синусовой тахикардии и у трех — к гипокалиемии, потребовавшей в одном случае внутривенного введения калия. Электрокардиографических и электроэнцефалографических аномалий не наблюдалось. Женщина в возрасте 57 лет приняла внутрь 9000 мг бупропиона (92 мг/кг), 300 мг транилципромина и неизвестное количество аспирина.
У нее начался тонико-клонический припадок, который купировали внутривенным введением 10 мг диазепама: клинических последствий не было.
Передозировка бупропиона (900—3000 мг) привела у 5 пациентов к рвоте, спутанности сознания, гипокалиемии и неспецифическим изменениям области ST—T на ЭКГ; все выжили.
После появления бупропиона гидрохлорида на рынке изготовитель получил сообщения о 32 случаях передозировки этого средства. Все пациенты выздоровели без тяжелых последствий. Приняв внутрь от 500 до предположительно 25 000 мг вместе с фенотиазином, 1 больной впал в коматозное состояние.
В 9 случаях после приема 600—6500 мг бупропиона наблюдались большие эпилептические припадки. У одного пациента после приема 3800 мг бупропиона, принятого вместе с темазепамом, и еще у 2 после приема 1200 и 1000—2000 мг бупропиона развилась синусовая тахикардия. Прием внутрь одним больным 10 таблеток бупропиона гидрохлорида вместе с другими психотропными средствами (дозы не известны) привел к лихорадке, мышечной ригидности, гипотензии, тахикардии и сывороточному уровню креатинфосфокиназы около 1800. После симптоматического лечения этот человек выжил.
В одном случае пациент принял внутрь 3000 мг бупропиона гидрохлорида, 3000 мг тразодона и неизвестное количество таблеток, содержащих буталбитал, аспирин, кофеин и какой-то неустановленный бензодиазепин. Это привело к коме и дыхательной недостаточности. Другой больной принял перорально около 17 500 мг бупропиона, 25 мг альпразолама и 200 мг клоназепама. Это привело к спутанности сознания и невнятности речи, но за 3 дня он выздоровел. После приема внутрь 16 500 мг в одном случае отмечены брадикардия, блокада левой ножки пучка Гиса, сердечная недостаточность и остановка сердца.
Бупропион в дозах до 450 мг не оказывает отрицательного влияния на фракцию выброса и другие показатели функции левого желудочка. Однако передозировка (до 16 500 мг) приводила к стойким эпилептическим припадкам, брадикардии, снижению фракции выброса, застойной сердечной недостаточности и остановке сердца с последующей смертью пациентов.
Бупропион понижает порог эпилептических припадков. При передозировке они отмечаются примерно у 1/3 пациентов. В таблице ниже перечислены факторы, которые сочетаются с индуцированными им припадками. При повышении дозы бупропиона с 450 до 600 мг/сут оценочная частота их возникновения возрастает примерно в 10 раз. Риск припадков, по-видимому, четко зависит от дозы и предрасполагающих факторов, например травмы головы и эпилептических припадков в анамнезе, тремора центральной этиологии, одновременного приема средств, понижающих иктальный порог, и т. п.
Факторы, предрасполагающие к индукции эпилептических припадков бупропионом:
• Наличие булимии/нервной анорексии
• Дозы выше 450 мг/сут
• Судороги (в том числе фебрильные), травма головы, обмороки в анамнезе
• Передозировка
• Недавняя отмена алкоголя или анксиолитиков, особенно короткодействующих бензодиазепинов
• Одновременное применение других лекарств, понижающих ик-тальный порог (например, лития, нейролептиков)
• Недавнее или быстрое повышение дозы бупропиона
• Известные электроэнцефалографические аномалии
• Синдром органического поражения головного мозга в прошлом или настоящем
• Высокий плазменный уровень исходного лекарства или его метаболитов
• Применение 1 раз в сутки полной дозы 45 мг
- Регулярное применение. К часто встречающимся (как минимум у 100 пациентов во время испытаний бупропиона) отрицательным эффектам относятся отек, неспецифическая сыпь, ночное недержание мочи, атаксия/потеря координации, эпилептические припадки, миоклония, дискинезия, дистония, мания/гипомания, усиление либидо, галлюцинации, ослабление половой функции, депрессия, стоматит и гриппоподобные симптомы. Угнетающее действие на сердечную проводимость минимально. Отмечались нерегулярные менструации.
м) Лабораторные данные отравления бупропионом:
- Аналитические методы. Применяется специфичный радиоиммунологический анализ с пределом чувствительности 1 нг/мл. Разработан также метод жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией двух длин волн.
- Уровни в крови. Высокая плазменная концентрация метаболитов бупропиона указывает на плохой прогноз. Однако, чтобы связать уровень бупропиона в крови с клиническими последствиями его перорального приема, данных недостаточно. При двух летальных передозировках отмечены его концентрации в крови 4,0 и 4,2 мг/л.
- Аномалии. После передозировок бупропиона отмечались гипокалиемия и повышенные уровни креатинкиназы и трансаминаз. Если передрозировка сильная, возможны электрокардиографические аномалии, включая блокаду левой ножки пучка Гиса.
- Вспомогательные исследования. Бупропионовая терапия, вероятно, вызывает тенденцию к понижению концентраций в цереброспинальной жидкости 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля и гомованилиновой кислоты.
н) Лечение отравления бупропионом:
- Стабилизация состояния. Пациентам с передозировкой бупропиона требуется госпитализация. Необходимо подготовить средства для купирования эпилептических припадков, внутривенного введения медикаментов, кислородотерапии и кардиомониторинга. Сначала главное внимание уделяют вентиляции (газовый состав артериальной крови, дыхательный объем, цианоз). Если пациент в ступоре или в коме, применяют кислород, налоксон, глюкозу и, по показаниям, тиамин. При необходимости неотложно проводят эндотрахеальную интубацию и искусственную вентиляцию.
- Очистка пищеварительного тракта. Применяют стандартные методы очистки пищеварительного тракта. Сироп ипекакуаны противопоказан, так как при передозировке бупропиона возможны эпилептические припадки и миоклония. В первые 12 ч после перорального приема, чтобы воспрепятствовать всасыванию лекарства в пищеварительном тракте и, не исключено, его кишечно-печеночной рециркуляции, полезно, защитив трахею, каждые 6 ч вводить активированный уголь.
Если пациент в ступоре или в коме, в первые 12 ч рекомендуется после эндотрахеальной интубации провести промывание желудка.
- Усиление выведения. В связи с большим объемом распределения бупропиона польза форсированного диуреза, диализа и гемоперфузии, скорее всего, минимальна. Клинических данных по эффективности этих методов при его передозировке не публиковалось.
- Антидоты бупропиона. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия:
1. Рецидивирование эпилептических припадков требует мониторинга уровней миоглобина в моче, а также креатинина и креатинкиназы в сыворотке для выявления возможного острого некроза скелетных мышц.
2. Гипокалиемия обычно обусловлена поступлением калия в клетки, а не истощением его общих запасов в организме. Таким образом, необходимо весьма умеренное восполнение его внеклеточных потерь (5-10 мЭкв KCl/ч).
3. Эпилептические припадки, как правило, купируются внутривенным введением диазепама; для закрепления эффекта показан фенитоин. Для предотвращения стойких неврологических последствий, острого некроза скелетных мышц, паралича и острой почечной недостаточности по показаниям применяют фенобарбитал или проводят интубацию и нервно-мышечную блокаду недеполяризующим средством, а также общую анестезию тиопенталом. Эффективность терапии помогает оценить непрерывный электроэнцефалографический и гемодинамический мониторинг.
4. К основным лабораторным показателям относятся сывороточные уровни электролитов, креатинина, креатинкиназы, миоглобина и газовый состав артериальной крови; проводят клинический анализ крови и анализ мочи на миоглобин. Электрокардиографический и электроэнцефалографический мониторинг продолжают не менее 48 ч.
