Известно несколько случаев передозировки добутамина. Симптомы интоксикации обычно связаны с гиперстимуляцией сердечных бета-рецепторов. Летальные исходы при этом не известны. Добутамин является в первую очередь инотропным средством с умеренно выраженной способностью расширять периферические сосуды.
а) Структура и классификация добутамина. Молекулярная масса добутамина гидрохлорида 337,8, а собственно добутамина — 301,4. Это синтетический ка-техоламин, структурно близкий к дофамину. Гидрохлорид представляет собой белый или беловатый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде и спирте.
б) Применение. Инъекции добутамина гидрохлорида применяют в тех случаях, когда необходима парентеральная терапия для кратковременной инотропной стимуляции взрослых с сердечной недостаточностью, обусловленной снижением сократимости миокарда вследствие либо органической болезни сердца, либо операции на нем.
Дозы добутамина, повышающие минутный сердечный выброс с той же эффективностью, что и изопротеренол, могут в несколько меньшей степени, чем соответствующие количества последнего, увеличивать частоту сердечных сокращений, снижать сопротивление периферических сосудов и диастолическое давление. Относительную пользу добутамина и дофамина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью еще предстоит определить. Контролируемых испытаний добутамина при острой сердечной недостаточности и кардиогенном шоке не проводилось.
Его вливание со скоростью 15 мкг/кг в 1 мин бывает полезно для устранения гемодинамического коллапса, вызванного у пациентов с инфарктом миокарда ранним введением бета-адренергических блокаторов.
в) Лекарственные формы. Добутамина гидрохлорид выпускается в форме концентрата для инъекций и внутривенного вливания с концентрацией добутамина 12,5 мг/мл; этот препарат (Dobutrex) содержит также бисульфит натрия (0,24 мг/мл) и воду для инъекций. Стерильное содержимое флакона (20 мл) перед введением разводят 100—500 мл раствора с 5 % декстрозы или 9 % хлорида натрия. С добутамина гидрохлоридом нельзя применять щелочные разбавители.
г) Терапевтическая доза. Концентрация вводимого добутамина зависит от дозы и потребности больного в жидкости, но не должна превышать 5000 мкг/мл. Скорость и продолжительность вливания подбирают с учетом реакции больного, о которой говорят частота сердечных сокращений, артериальное давление, диурез, присутствие эктопических систол, а также, если возможно это измерить, центральное венозное давление, давление заклинивания легочной артерии и минутный сердечный выброс.
Для увеличения последнего показателя обычно требуется скорость вливания 2,5—15 мкг/кг в 1 мин после адекватного восстановления водного баланса. Изредка применяется скорость до 40 мкг/кг в 1 мин.
д) Токсичная доза добутамина. Больной с острым инфарктом миокарда выжил, получив добутамин со скоростью 40 мкг/кг в 1 мин. Пациенту в возрасте 36 лет с кардиогенным шоком введена ударная доза 50 мг добутамина. Серьезных немедленных осложнений не отмечено. Больной в возрасте 56 лет случайно получил добутамин со скоростью 70 мкг/кг в 1 мин; он выжил, хотя через 10 сут умер от эмболии артерии. Пациенту в возрасте 47 лет по ошибке вводили добутамин со скоростью 130 мкг/кг в 1 мин в течение 30 мин; отрицательных последствий не наблюдалось.
Опасных для жизни реакций не отмечено также у двух больных при скорости вливания добутамина 30 мкг/кг в 1 мин (2 ч) и 80 мкг/кг в 1 мин (5 мин) соответственно.
е) Летальная доза. Летальная доза добутамина не определена.
ж) Токсикокинетика добутамина:
- Всасывание. При пероральном введении добутамин не активен, поскольку подвергается интенсивной досистемной метаболизации в слизистой оболочке кишечника и печени.
Вливание 2 мкг/кг в 1 мин приводит к сывороточной концентрации добутамина около 20 нг/мл примерно через 10 мин. Действие продолжается менее 10 мин. У детей вливание добутамина в диапазоне скоростей от 2 до 15 мг/кг в 1 мин обусловливает плазменные уровни 6,4—347 нг/мл. У них токсикокинетика этого вещества соответствует кинетической модели первого порядка. У детей пороговый плазменный уровень для увеличения сердечного выброса близок к 8 нг/мл, а для повышения систолического давления — к 34 нг/мл.
- Распределение. У больных с гипосистолической сердечной недостаточностью кажущийся объем распределения добутамина составляет 0,20—0,08 л/кг. У детей после операции на открытом сердце он равен 3,2 л/кг.
- Выведение. Плазменный период полужизни добутамина близок к 2 мин. Он метаболизируется в печени и других тканях катехол-О-метилтрансферазой до неактивного соединения 3-О-метилдобутамина и конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Конъюгаты добутамина и 3-О-метилдобутамина выводятся главным образом с мочой. У детей общий клиренс варьирует от 32 до 625 мл/кг в 1 мин, а плазменный в среднем составляет 15 мл/кг в 1 мин.
з) Взаимодействие лекарственных средств:
- Бета-адренергические блокаторы. У подопытных животных влиянию добутамина на сердце можно противодействовать бета-блокаторами, например пропранололом и метопрололом, что приводит к некомпенсированным альфа-адренергическим эффектам и повышению сопротивления периферических сосудов.
- Общая анестезия. У подопытных животных, получавших добутамин во время галотановой или циклопропановой анестезии, наблюдались желудочковые аритмии. Судя по предварительным данным, нитропруссид и органические нитраты могут аддитивно взаимодействовать с добутамином, что повышает сердечный выброс и понижает давление заклинивания легочной артерии по сравнению с результатами применения лишь какого-либо одного из этих веществ. При использовании добутамина вместе с препаратами наперстянки, фуросемидом, спиронолактоном, лидокаином, глицерилтринитратом, изосорбиддинитратом, морфином, атропином, гепарином, протамином, хлоридом калия, фолиевой кислотой и ацетаминофеном существенных с клинической точки зрения лекарственных взаимодействий не отмечалось.
и) Беременность и лактация при отравлении добутамином. Насколько безопасен добутамин для беременных, не установлено. Проникает ли он через плаценту, также неизвестно.
к) Механизм действия. Добутамин действует на сердечно-сосудистую систему как агонист b1-адренергических рецепторов. Кроме того, влияя на а1-рецепторы, он вызывает сужение сосудов, а посредством b2-рецепторов — их расширение. У подопытных животных это приводит к увеличению сердечного выброса при слабом изменении кровяного давления. Правовращающий (d) энантиомер, действуя на b1-рецепторы, повышает сократимость сердца, а посредством b2-рецепторов вызывает расширение сосудов.
Левовращающий (l) энантомер, влияя на а1-рецепторы, индуцирует увеличение сосудистого сопротивления. На дофаминергические рецепторы добутамин не действует. В отличие от дофамина он не вызывает высвобождения эндогенного норадреналина.
л) Клиническая картина отравления добутамином:
- Передозировка. Избыток добутамина индуцирует снижение системного сосудистого сопротивления с гипотензией и олигурией; наджелудочковую тахикардию; "заложенность" носа, хрипоту, покраснение и повышение температуры кожи; чувство тревоги, нервозность, тахипноэ; усиленное сердцебиение, боль в груди, как при стенокардии, парестезию верхних конечностей, энурез и недержание мочи. Симптомы обычно проходят в течение 2 ч. Коммерческий раствор добутамина содержит бисульфит натрия, который может вызывать реакции аллергического типа, включая анафилаксию и опасное для жизни клиническое состояние.
Такая чувствительность к сульфиту часто наблюдается у астматиков. В месте внутривенного введения добутамина через 4— 12 сут развивается местная зудящая эритема аллергического типа. Его положительное инотропное и хронотропное действие на миокард чревато гипертензией, тахикардией, ишемией миокарда и желудочковой фибрилляцией.
- Абстиненция. У многих пациентов с тяжелой декомпенсированной желудочковой недостаточностью, гемодинамику которых стабилизируют добутамином, развивается непереносимость его отмены: она ведет к обострению одышки, системной гипотензии или нарушению почечной функции. Гемодинамические критерии такой "добутаминовой абстиненции" включают:
(1) снижение сердечного индекса до менее 2,2 л/мин на 1 м2 или, если он исходно был ниже, на 10 %;
(2) увеличение давления заклинивания легочной артерии до 20 мм рт.ст., или на 10 % по сравнению с исходной величиной;
(3) падение систолического давления до менее 70 мм рт.ст..
м) Лабораторные данные при отравлении добутамином:
- Аналитические методы. Для количественного определения добутамина применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения с электрохимической детекцией. Предел его чувствительности — 0,1 мкг/л. Разработан также метод радиоферментного анализа.
- Вспомогательные исследования. Добутамин, как и другие агонисты b2-рецепторов, может вызывать небольшое снижение сывороточной концентрации калия, которая, впрочем, редко достигает гипокалиемического уровня. Ишемия, индуцированная экспериментальными дозами добутамина до 40 мкг/кг в 1 мин у пациента, перенесшего инфаркт миокарда, привела к понижению ударного объема, не изменив давления заклинивания легочной артерии.
н) Лечение отравления добутамином:
- Стабилизация состояния. После передозировки добутамина его надо отменить до стабилизации состояния паицента, после чего начать вводить снова в более низких дозах. Необходимо обеспечить функцию дыхательных путей, дать по показаниям кислород, контролировать и поддерживать вентиляцию. Требуется мониторинг жизненно важных показателей, артериального давления, а также, по возможности, центрального венозного давления и давления заклинивания легочной артерии.
- Очистка пищеварительного тракта. Если произошла пероральная передозировка, рекомендуется активированный уголь. Впрочем, клинических данных, говорящих о безопасности и эффективности применения сиропа ипекакуаны, промывания желудка, активированного угля или слабительных средств после приема добутамина внутрь, нет.
- Усиление выведения. При лечении передозировок добутамина гидрохлорида форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемодиализ и гемоперфузия через активированный уголь не применялись.
- Антидоты добутамина. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия:
1. Проводят мониторинг показателей жизненно важных функций газового состава артериальной крови и сывороточных электролитов, поддерживая эти параметры в допустимых рамках.
2. Мониторинг пациента в отделении интенсивной терапии проводят как минимум в течение 24 ч после передозировки.
3. Пациента не выписывают и не переводят в другое место, пока серийные электрокардиограммы и анализы ферментов миокарда не подтвердят отсутствие его поражения.
4. Симптомы "добутаминовой абстиненции" можно облегчить введением 25 мг гидралазина непосредственно перед первым снижением дозы добутамина, а затем через каждые 4 ч до максимальной суммарной дозы 150 мг.
