Отравление бромокриптином (Parlodel, Pravidel) и его побочные эффекты
Бромокриптин (Parlodel, Pravidel) — это производное алкалоидов спорыньи с мощным агонистическим действием на дофаминергические рецепторы. Сообщений о передозировках немного. Однако лекарственные взаимодействия и применение этого средства после беременности чреваты опасными для жизни побочными реакциями.
а) Структура и классификация. Алкалоиды спорыньи относятся к производным индола. Они состоят из тетрациклического скелета, так называемого эрголина, и делятся на 2 группы — производные лизергиновой кислоты и клавины. К первым относятся обычно либо амиды, либо циклические пептиды.
Бромокриптин (2-бром-альфа-эргокриптина малеат) является циклопептидным производным лизергиновой кислоты. Присоединение брома в положении 2 обусловливает способность данного вещества подавлять секрецию пролактина.
б) Применение. Бромокриптин применяется для подавления послеродовой лактации, лечения связанных с гиперпролактинемией дисфункций, кистозно-фиброзной мастопатии, акромегалии, паркинсонизма и злокачественного нейролептического синдрома. Его использовали для купирования маниакальной фазы маниакально-депрессивного психоза у пациентов, которым противопоказаны фенотиазины или карбонат лития, а также для устранения тяги к кокаину.
Министерство здравоохранения Италии запретило лечить бромокриптином кокаиновую зависимость, поскольку накопились данные о сочетающихся с такой терапией отрицательных эффектах, включая обмороки, рвоту, конвульсии, ригидность, дыхательные расстройства, загрудинные боли и инфаркт миокарда.
Фирма Sandoz недавно исключила подавление лактации из показаний к применению бромокриптина в США и Канаде после того, как Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) выразило аналогичное намерение; однако компания продолжает рекомендовать его использование с этой целью в других странах.
Фирма Sereno также исключила подавление лактации из показаний к применению своего препарата бромокриптина (Serocryptin) в Италии по требованию Министерства здравоохранения.
в) Лекарственные формы. Бромокриптин выпускается в форме таблеток метансульфоната по 2,5 и 5 мг.
г) Источник. Бромокриптин получают путем химического синтеза из алкалоидов эрготоксиновой группы.
д) Терапевтическая доза. Для подавления лактации принимают таблетки по 2,5 мг 2 раза в сутки. Обычный диапазон дозировок составляет 2,5—7,5 мг/сут при любых показаниях, кроме акромегалии, когда могут назначать до 100 мг/сут.
е) Токсичная доза бромокриптина. Токсические эффекты иногда наблюдаются только после перорального приема 50 мг, хотя тошнота и орто-статическая гипотензия вполне обычны в начале стандартной терапии. Большинство побочных эффектов зависит от дозы и появляется, когда она превышает 10 мг. При острой передозировке у взрослых, принимавших до 225 мг, и младенцев, получавших до 7,5 мг, опасности для жизни не отмечалось.
После применения доз 90—180 мг возможны непроизвольные движения, хорея, щечно-лицевая дискинезия и дистонический спазм туловища и конечностей. Отмена бромокриптиновой терапии сочетается у большинства пациентов с исчезновением его лечебного эффекта: возобновлением гиперпролактинемии, избыточной секрецией гормона роста, обострением болезни Паркинсона и гипертермией.
ж) Летальная доза бромокриптина. Летальная доза не установлена.
з) Токсикокинетика бромокриптина:
- Всасывание. От 40 до 90 % лекарства всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пиковые плазменные уровни 8—12 нг/мл наблюдаются примерно через 100 мин после приема доз до 100 мг.
- Распределение. Объем распределения составляет 1—4 л/кг. После дозы 50 мг пиковый плазменный уровень достигается за 2— 3 ч. Ему соответствует пик антипаркинсонического действия, а также максимальная тяжесть дискинезий. Бромокриптин легко проникает в головной мозг. С белками плазмы связывается 96 % дозы.
- Выведение. Основная метаболизация бромокриптина происходит в печени. Главный путь выведения метаболитов — с желчью. В исходном состоянии выводится менее 0,1 % вещества. Период полужизни в плазме близок к 15 ч.
- Взаимодействие лекарственных средств. Биодоступность бромокриптина возрастает при одновременном приеме эритромицина. Наблюдалось взаимодействие бромокриптина со средствами, стимулирующими секрецию пролактина (например, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, алкалоидами раувольфии). Алкоголь может понизить переносимость бромокриптина, а сам он в свою очередь уменьшить толерантность к спиртному.
Одновременное применение дофаминовых антагонистов (например, фенотиазинов, бутирофенонов, метоклопрамида, прохлорперазина, альфа-метилдофы, резерпина) способно полностью подавить эффект бромокриптина.
и) Беременность и лактация. Бромокриптин относится в США к категории В лекарств для беременных (риск не доказан). Отрицательного действия бромокриптина, секретируемого в грудное молоко, не отмечалось. По-видимому, риска выкидышей и врожденных дефектов он не повышает. Вероятно, ранним симптомом тяжелой реакции на бромокриптин в послеродовой период является головная боль, которая может на несколько часов и даже дней опережать развитие гипертензии, эпилептических припадков, инсульта или инфаркта миокарда.
к) Механизм действия бромокриптина. Бромокриптин представляет собой агонист дофаминовых рецепторов типа D2. Он подавляет секрецию пролактина на уровне гипофиза и гипоталамуса. При акромегалии он тормозит высвобождение гормона роста. По своим центральным эффектам бромокриптин напоминает леводофу и амфетамины; он вызывает расслабление артерий и вен, усиливает желудочное выделение кислоты и подавляет индуцируемое фуросемидом повышение плазменного уровня альдостерона.
л) Клиническая картина отравления бромокриптином:
- Регулярное применение. К самым распространенным побочным эффектам клинического применения бромокриптина относятся тошнота, рвота, головокружение, постуральная гипотензия, застой слизи в носу, запор и перепады настроения. При дозах выше 20 мг отмечались галлюцинации, повышенная утомляемость, эритромелалгия (болезненная, красная, эдематозная стопа), сосудистый спазм в пальцах, расстройства функции мочевого пузыря и непереносимость алкоголя.
Известны также случаи дискинезий, диплопии, эрготизма и обострения стенокардии. У пациентов с паркинсонизмом после долговременной терапии бромокриптином наблюдался плевральный выпот. Отмена лекарства может вызвать гипертермию.
- Передозировка. К симптомам передозировки относятся сонливость, головокружение, постуральная гипотензия, потливость, галлюцинации, тошнота и рвота как результат гиперстимуляции дофаминергических рецепторов.
м) Лабораторные данные отравления бромокриптином:
- Аналитические методы. Методы радиоиммунологического анализа выявляют бромокриптин с чувствительностью примерно 0,2 мкг/л
- Уровни в крови. Плазменная концентрация бромокриптина, при которой наблюдается подавление секреции пролактина, близка к 0,7 мкг/л.
- Аномалии. Применение бромокриптина сочетается с кратковременным повышением сывороточных уровней трансаминаз, креатинкиназы, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и мочевинного азота. Средства, индуцирующие повышение сывороточной концентрации пролактина, перечислены в таблице ниже.
н) Лечение отравления бромокриптином. Пациентам необходимо наблюдение по поводу возможного развития гипертензии и шока, требующих симптоматического лечения. Если с момента передозировки прошло не более 2 ч, показано промывание желудка. Данных о пользе при передозировке активированного угля, антидотов или экстракорпоральных методов выведения лекарства нет.
