Никотин — высокотоксичный алкалоид, вызывающий стимуляцию вегетативных ганглиев и центральной нервной системы. Он является основным фармакологически активным компонентом сигарет и сигар. Отравление им случается у детей, глотающих табачные изделия и никотиновую жвачку; реже — у работников предприятий по производству табака и инсектицидов.
а) Структура и классификация. Никотин, т. е. (5)-3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридин, при комнатной температуре представляет собой бесцветную, горькую, щелочную жидкость, дающую водный раствор с рКа 8,5. Это бесцветная жидкость горького вкуса со щелочной реакцией. Никотин является основным активным фармакологическим компонентом табака.
б) Источники, продукты и применение никотина. В таблице ниже перечислены растения, используемые для курения. Получение табачной смеси для сигарет приводит к концентрации в ней никотина I—2 %. В сигарете содержится 13—19 мг никотина, в сигаре — от 15 до 40 мг. В дыме сигареты без фильтра 1—2,5 мг никотина; с фильтром — от 0,2 до 1,0 мг. Еще примерно 1/4 его исходного количества остается в окурке.
Никотин, извлекаемый из сигареты при затяжке, на 10—50 % всасывается в полости рта и на 80—100 % — во время глубокой ингаляции дыма легкими. У большинства некурящих он обнаруживается в моче. Одна затяжка вводит в организм примерно 0,05—0,15 мг никотина.
Отравление им возможно у взрослых людей, курящих или жующих табак. Интоксикация случается в результате производственной экспозиции у тех, кто занят переработкой сырого табачного листа ("болезнь зеленого табака"), а также смешиванием, хранением и применением некоторых инсектицидов. Дети чаще всего страдают, глотая сигареты или сигары. Интоксикация содержащей никотин жевательной резинкой наблюдалась и у взрослых, и у детей.
Мешочки с табаком, закладываемые между губой и десной, выделяют различные количества никотиновой кислоты. Они ошибочно считаются "безопасной" альтернативой более традиционным табачным изделиям, хотя, как доказано, обладают кумулятивным канцерогенным действием, вызывая рак полости рта.
в) Дозы. Никотин высокотоксичен: 2—5 мг могут привести к тошноте, а 40—60 мг — к летальному исходу. Однако люди выживали и после перорального приема 1—4 г.
г) Токсикокинетика никотина. Никотин легко всасывается слизистой оболочкой полости рта, дыхательных путей, пищеварительного тракта (кроме желудка), а также поглощается кожей. В щелочной среде способность желудка всасывать его несколько повышается.
- Распределение. Распределение никотина в организме связано с сильным эффектом первого прохождения: он на 80—90 % метаболизируется печенью. Меньшие количества расщепляются в легких и почках.
- Выведение. Никотин и его метаболиты (котинин и никотин-1-N-оксид) выводятся с мочой. При ее рН не выше 5,5 в неизмененном виде экскретируется 23 % дозы, при рН 8,0 — только 2 %. Влияние рН мочи на общий клиренс обусловлено только колебаниями почечного клиренса. Период полужизни никотина в плазме крови составляет от 2 до 2,2 ч.
Основной метаболит никотина — котинин. Период его полужизни варьирует от 10 до 20 ч. Возможно, его уровень является лучшим прогностическим критерием для оценки возможного исхода "антисигаретной" терапии. Если концентрация высока, пациент, скорее всего, "сорвется" еще до завершения курса. Уровни котинина в крови и, возможно, в слюне — хорошие показатели интенсивности пассивного курения.
д) Взаимодействие курения с применением лекарственных средств. Усиливая образование действующих на лекарства ферментов, сигаретный дым стимулирует метаболизацию антипирина, кофеина, глютетимида, пропранолола, теофиллина, имипрамина, лидокаина, пентазоцина, фенацетина и варфарина. По-видимому, табакокурение не влияет на клиренс алкоголя, хлордиазепоксида, хлорпромазина, диазепама, меперидина, Внортриптилина и фенитоина.
е) Беременность и лактация. Никотин проникает в грудное молоко в незначительных с клинической точки зрения количествах; в одном исследовании его средняя концентрация в этой биологической жидкости составила 91 млрд-1. Интенсивное курение (20—30 сигарет в день) может ослабить лактацию и вызвать тошноту и рвоту у вскармливаемого младенца.
Для этой возрастной группы особенно опасно пассивное курение (т. е. вдыхание чужого дыма), повышающее риск пневмонии, бронхита и синдрома внезапной детской смерти.
ж) Патофизиология отравления никотином. Сначала на короткий период никотин стимулирует вегетативные ганглии и нервно-мышечные синапсы. Его наиболее заметные эффекты связаны со стимуляцией мозгового вещества надпочечников, центральной нервной и сердечно-сосудистой систем (высвобождение катехоламинов), пищеварительного тракта (парасимпатическая стимуляция), слюнных и бронхиальных желез, а также рвотного центра в продолговатом мозге.
Затем наступают блокада вегетативных ганглиев и нервно-мышечной синаптической передачи, подавление секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников и угнетение центральной нервной деятельности.
з) Клиника отравления никотином. Никотин — сильнейший яд, но с его употреблением связано относительно мало летальных исходов. Серьезные интоксикации в результате проглатывания сигаретного табака также редки.
Симптомы отравления никотином могут развиться в течение 15 мин. После приема внутрь жидкого алкалоида (например, в составе инсектицидов, настоев) они появляются гораздо быстрее, чем при проглатывании содержащего его твердого органического материала (частей растений). Выпив концентрированный содержащий никотин инсектицид, человек может умереть через 5 мин. Пероральная доза 4 — 8 мг чревата развитием у непривычного индивида тяжелых симптомов. Сначала наблюдаются желудочно-кишечные проявления, включая жжение во рту и глотке, затем слюнотечение, тошнота, рвота, боль в животе и иногда диарея.
- Глотание сигарет. У детей, проглотивших меньше 2 целых сигарет или 6 окурков, рвота может начаться в течение 20 мин. Летаргия или раздражительность наблюдаются нечасто и самопроизвольно полностью проходят. Если симптомов не появилось вскоре после приема, они маловероятны и в будущем. Симптоматические случаи излечиваются без последствий. Припадков не наблюдалось. Отсутствие рвоты говорит о благоприятном прогнозе. Проглатывание табачных изделий детьми обычно не требует специфического лечения.
Доза, превышающая 2 целые сигареты или 6 окурков, потенциально токсична и требует доставки в отделение неотложной медицинской помощи независимо от симптоматики. Перед этим рекомендуется промыть полость рта водой и дать пострадавшему сироп ипекакуаны.
- Центральная нервная система. После сильной передозировки никотина сначала развиваются головная боль, спутанность сознания, головокружение, возбуждение, беспокойство и нарушение координации движений. Затем в следующие 30 мин при тяжелых отравлениях начинаются судороги и наступает кома. Среди других холинергических симптомов часто наблюдаются сначала потливость, слюно- и слезотечение, усиление бронхиальной секреции и миоз, а затем мидриаз.
К нервно-мышечным проявлениям относятся гипотония, угнетение глубоких сухожильных рефлексов, слабость, фасцикуляции и паралич, в том числе дыхательной мускулатуры.
- Дыхательная система. Возможны сначала тахипноэ, а затем одышка, снижение частоты дыхания и цианоз. За считанные минуты развивалась остановка дыхания, приводящая к смерти в течение 1 ч.
- Сердечно-сосудистая система. Отмечались кратковременное повышение кровяного давления, а затем гипотензия, брадикардия, пароксизмальная фибрилляция предсердий или остановка сердца.
Malizia и соавт. описали четырех детей, проглотивших по 2 сигареты, у которых за 30 мин развились слюнотечение, рвота, диарея, тахипноэ, тахикардия и гипертензия, а через 40 мин — угнетение дыхания и сердечные аритмии. Спустя 60 мин после приема начались конвульсии. Все выздоровели после промывания желудка, применения активированного угля, искусственной вентиляции с перемежающимся положительным давлением и 5 мг диазепама внутривенно по поводу судорог.
У молодых некурящих людей, работающих с влажным неферментированным табаком, встречается так называемая "болезнь зеленого табака", характеризующаяся тошнотой, рвотой и прострацией.
- Зависимость. По поводу никотиновой зависимости единого мнения до сих пор нет. Развитие толерантности возможно, но о ней и симптомах абстиненции после прекращения курения собрано еще мало данных для однозначных выводов. Привычка к специфическому "пероральному удовольствию" и связанные с отказом от нее психологические проблемы могут привести к типичным абстинентным симптомам, включая состояние тревоги, рассеянность, ослабление памяти, депрессию, агрессивность, бессонницу и усиление аппетита. Отмечалось сходство признаков зависимости от табака и алкоголя.
Психологическое привыкание к табаку — сложный феномен и пока почти неразрешимая проблема для большинства курильщиков. Эффективность коммерческих препаратов против курения (содержащих лобелии) крайне низка. Кортикотропиновая терапия (180 МЕ АКЛТ-желатина-Acthar Gel внутримышечно) в одном из предварительных исследований ослабляла или устраняла синдром никотиновой абстиненции. Выделяющие никотин жевательные резинки и чрескожные препараты (пластыри) могут снизить тягу к сигаретам.
и) Лабораторные данные при отравлении никотином:
- Передозировка. При лечении передозировки ориентироваться на концентрации никотина в моче нет смысла, поскольку они сильно колеблются в зависимости от ее рН и диуреза. Плазменный уровень никотина хорошо коррелирует со всосавшейся дозой и может служить критерием для оценки производственной экспозиции, однако кровь на анализ надо брать как можно быстрее, так как период полужизни этого алкалоида в плазме короток. Кроме того, на него может влиять предшествовавшее курение.
Для определения уровня никотина сейчас применяется метод быстрой жидкостной хроматографии высокого давления. Уровень котинина в плазме, слюне и моче, по-видимому, четко зависит от дозы, полученной при пассивном курении. Концентрация этого вещества в моче служит показателем экспозиции к никотину у сборщиков табака.
После передозировки никотина наблюдаются полиморфно-ядерный лейкоцитоз и гликозурия.
- Курение. Курение приводит к повышению сывороточного уровня тиоцианата. Возможно, этот показатель позволяет судить о масштабах изменения метаболизации некоторых лекарственных веществ и влияния пассивного курения на детей.
Плазменные уровни никотина:
- После курения трубки: 4 — 6 нг/мл;
- После курения сигареты: 18,3 — 22 нг/мл (среднеминимальное значение при ежечасном курении);
- После потребления жевательной резинки, содержащей 2 мг никотина: 11,8 нг/мл;
- После потребления жевательной резинки, содержащей 4 мг никотина: 23,2 нг/мл;
После применения никотинового пластыря см. рисунок ниже.
Средние плазменные концентрации никотина у 24 курильщиков после нанесения им на кожу на 24 ч чрескожной системы,
выделяющей его за сутки в количестве 7 (кружки), 14 (треугольники) и 21 (квадраты) мг (неопубликованные данные фирмы Marion Merrell Dow).
Исследование с участием 306 мужчин, курящих трубки или сигары, показало, что сывороточная концентрация тиоцианата у них статистически значимо выше, чем у некурящих. Тиоцианат, образующийся из присутствующего в табаке цианида, отражает экспозицию как к мелкодисперсному, так и к газообразному компонентам дыма, однако он, по-видимому, не столь полезен для оценки уровня этой экспозиции, как никотин, котинин и оксид углерода. Концентрация карбоксигемоглобина — хороший индикатор всасывания газовой фазы сигаретного дыма у курящих.
к) Лечение отравления никотином:
- Стабилизация состояния:
1. При тяжелых передозировках необходимы немедленное восстановление проходимости дыхательных путей, мониторинг дыхания и поддержание стабильного кровообращения.
2. При тяжелых передозировках, учитывая возможность припадков или быстрого развития комы, надо обеспечить доступ в вену, подготовить кислород, вести кардиомониторинг и постоянное непосредственное наблюдение.
3. Необходимо иметь под рукой оборудование для искусственной вентиляции, в том числе чистым кислородом.
- Очистка пищеварительного тракта:
1. Если после приема внутрь жидкого никотина (в составе инсектицида) не началась рвота, надо провести промывание желудка. Это процедура предпочтительнее индукции рвоты в связи с возможностью судорог и комы при последней. Детям, проглотившим более одной сигареты, показаны активированный уголь и наблюдение специалиста в течение нескольких часов.
2. Можно ввести одну или несколько доз активированного угля, хотя их эффективность при остром отравлении не подтверждена клиническими испытаниями.
3. Кожу, на которую попал жидкий никотин, моют неабразивным нещелочным мылом и холодной водой.
- Усиление выведения. При остром отравлении никотином эффективность гемодиализа и гемоперфузии не оценивали.
- Антидоты. Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия при отравлении никотином:
1. Припадки и возбуждение можно купировать диазепамом или барбитуратами.
2. Бронхиальную секрецию, слюноотделение и диарею помогает ослабить атропин.
3. Подкисление мочи в принципе активизирует выделение никотина. Однако, хотя эта мера с фармакологической точки зрения оправдана, ее клиническая эффективность остается непроверенной.
4. При угнетении дыхания необходимо провести аппаратную вентиляцию легких.
5. К мерам профилактики производственного отравления никотином относятся адекватное проветривание рабочих помещений, использование защитных очков, респиратора с механическим фильтром, резиновых перчаток, фартуков и сапог.
