В проблеме генетических основ формирования воспаления больше всего накоплено сведений, касающихся аллергических (атопических) заболеваний. И это закономерно: само понятие "атопия" включает в себя наследственное предрасположение.
В этом отношении наиболее показательной, как одной из самых частых и тяжелых, нозологической формой является бронхиальная астма, в частности атопическая.
Согласно определению, сформулированному с учетом новейших международных соглашений, в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у предрасположенных лиц. Иными словами, наследственное предрасположение рассматривается как основополагающий фактор формирования бронхиальной астмы, подтверждаемый многочисленными генетико-эпидемиологическими, семейными и близнецовыми исследованиями.
В качестве способов реализации наследственной предрасположенности можно рассматривать биологические дефекты, то есть клинически не проявляющиеся структурные и/или функциональные нарушения органов и систем (в данном контексте - генетически детермированные) на различных уровнях - от субклеточного до организменного. Факторы внешней среды - аллергены, инфекция, химические и физические воздействия - вызывают декомпенсацию биологических дефектов, превращая их в механизмы патогенеза.
Большинство исследователей относят бронхиальную астму к заболеваниям с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом, при которых клиническая картина проявляется, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает пороговое значение. При высокой степени генетической отяго-щенности порог достигается в обычных для большинства людей условиях. С другой стороны, длительное и массивное воздействие агрессивных внешних факторов может реализовать и минимально выраженные генетические дефекты. Такой подход предполагает также наличие в популяции значительного числа фенотипически здоровых лиц с подпороговым уровнем дефектов, которые могут быть реализованы в дальнейшем.
В решении рассматриваемой проблемы наиболее сложной задачей является установление хромосомных локусов, ответственных за конкретные патогенетические механизмы аллергического воспаления. Такого рода исследования немногочисленны и представлены работами зарубежных авторов.
В одном из первых исследований данного направления сообщалось о наличии на длинном плече 11-й хромосомы (Hq) "атопического" локуса (Coorson W.O., 1989). При этом основное внимание было первоначально сфокусировано на гене, кодирующем субъединицу высокоаффинного рецептора для иммуноглобулина Е (IgE)-Fc Rl где были выявлены замены нуклеотидных последовательностей. Предполагается, что данная мутация повышает активность рецептора, потенцируя высвобождение тучными клетками интерлейкина 4 (IL-4), что, в свою очередь, стимулирует синтез IgE.
Именно с этим геном, находящимся в зоне 11ql3, связывают атопию, передающуюся исключительно по материнской линии. Вместе с тем, последующие наблюдения, касающиеся данного локуса, оказались противоречивыми и нуждаются в дальнейшем уточнении.
Одно из новейших сообщений по данному вопросу существенно расширяет наши представления о патогенетическом значении генных локусов, сосредоточенных на llq хромосоме. В частности, авторы установили с высочайшей степенью достоверности (р<0,0003) ассоциацию аллели 168 в локусе D 11S537 с гиперреактивностью бронхов, а аллели 235 в локусе D11S534 - с гиперпродукцией IgE.
Есть основания считать, что генетическая регуляция специфического IgE - ответа отличается от таковой для неспецифической атопической реакциии. При этом ключевую роль в определении специфичности иммунного ответа отводят II классу (DP, DQ, DR) антигенов HLA, а также недавно идентифицированному комплексу - Т-клеточного рецептора на длинном плече 14 хромосомы.
I.J.M. Doull с соавторами обращают внимание на важную роль в развитии аллергического воспаления кластера цитокиновых генов, идентифицированного в 31 локусе длинного плеча 5-й хромосомы (5q31). Эта роль обусловлена способностью цитокинов переключать функционирование В-клеток с синтеза IgM на продукцию IgE (IL-4, IL-13), регулировать рост и созревание тучных клеток и базофилов (IL-3, IL-9, IL-10), а также эозинофилов (IL-3, IL-5).
В этой связи хочется упомянуть не лишенное оснований предположение о вероятном участии гена, ответственного за выработку у-интерферона, в формировании атопического состояния. Предположение это основано на том, что у-интерферон является антагонистом IL-4 и регулирует функцию В-лимфоцитов в плане торможения продукции IgE. Авторы установили, что снижение содержания в крови у-интерферона предшествует манифестанции атопических заболеваний. Это позволило считать сниженную секрецию у-интерферона, скорее, причиной, чем следствием атопического состояния.
