Холера — обезвоживающее диарейное заболевание, которое быстро приводит к смерти при отсутствии немедленного начала соответствующего лечения. Во всем мире 1,3 млрд человек подвержены риску заболевания холерой, что приводит к ~1-4 млн случаев заболевания и 95 000 смертей ежегодно. Холера очень склонна к возникновению вспышек.
Продолжающиеся вспышки в Йемене и на Гаити являются примерами того, как холера и др. инфекционные заболевания могут легко вновь возникнуть в районах, которые долгое время считались свободными от болезни, после стихийного бедствия или конфликтов, связанных с войной.
а) Этиология. Холера вызывается Vibrio cholerae — гр/о-палочкой в форме запятой, которая подразделяется на серогруппы своим соматическим АГн О. Из >200 серогрупп только серогруппы О1 и 0139 были связаны с эпидемиями, хотя некоторые штаммы V. cholerae, не относящиеся к О1 и 0139 (напр., 075, 0141), являются патогенными и могут вызывать небольшие вспышки.
Жгутиковый АГн Н присутствует, но не используется для видовой идентификации. Серогруппа О1 далее делится на классический биотип и биотип Эль-Тор (El Тог) в зависимости от его биохимических характеристик. С начала XXI в. сообщалось только об О1 El Тог; о гибридах и вариантах V. cholerae О1 El Тог, обладающих классическими генами, сообщалось во всем мире. Эти гибридные и вариантные штаммы были связаны с более тяжелым заболеванием.
Каждый биотип V. cholerae м.б. далее подразделен на серотипы Inaba, Ogawa и Hikojima на основании антигенных детерминант О-антигена. Штаммы Inaba имеют антигенные детерминанты А и С, тогда как штаммы Ogawa имеют АГн-детерминанты А и В. Штаммы Hikojima продуцируют все 3 антигенные детерминанты, но они нестабильны и редки. Недавние исследования показывают, что переключение серотипа является результатом процесса отбора, который еще не определен.
б) Эпидемиология. Первые 6 пандемий холеры возникли на Индийском субконтиненте и были вызваны классической холерой О1 V. cholerae. Седьмая пандемия является самой обширной из всех и вызвана холерой V. cholerae О1 El Tor. Эта пандемия началась в 1961 г. на острове Сулавеси, Индонезия, и распространилась на Индийский субконтинент, Юго-Восточную Азию, Африку, Океанию, Южную Европу и Америку.
В 1991 г. штамм V. cholerae О1 El Tor впервые появился в Перу, а затем быстро распространился в Америке. Холера становится эндемической в районах после вспышек, когда у значительной части населения вырабатывается иммунитет к болезни после повторяющегося заражения. В настоящее время болезнь эндемична в некоторых частях Африки и Азии, а также на Гаити.
В 1992 г. первый вибрион холеры, не относящийся к 01, который вызвал эпидемии, был выявлен в Индии и Бангладеш и получил обозначение V. cholerae 0139. В 1992-1994 гг. этот микроорганизм заменил 01 в качестве основной причины холеры в Южной Азии, но с тех пор стал редким этиологическим агентом.
Гибридные штаммы Эль-Тор были впервые спорадически идентифицированы в Бангладеш. В 2004 г. в ходе рутинного эпиднадзора в Мозамбике были идентифицированы изоляты V. cholerae О1 El Тог, несущие классические гены. С тех пор гибридные и вариантные штаммы Эль-Тор были зарегистрированы в других частях Азии и Африки и вызвали вспышки в Индии и Вьетнаме. Хотя классический биотип практически исчез, его гены остались в пределах биотипа Эль-Тор. Нынешний штамм, циркулирующий на Гаити, тесно связан с южноазиатским штаммом.
Люди являются единственными известными хозяевами V. cholerae, но свободноживущие и связанные с планктоном V. cholerae существуют в морской среде. Организм лучше всего развивается в умеренно соленой воде, но может выжить в реках и пресной воде при высоком уровне питательных в-в, как это происходит при наличии органических загрязнений, таких как человеческие фекалии.
Формирование биопленки на абиотических поверхностях и способность переходить в жизнеспособное, но некуль-тивируемое состояние были выдвинуты гипотезой как факторы, позволяющие V. cholerae сохраняться в окружающей среде. Температура поверхности моря, pH, содержание хлорофилла, присутствие соединений железа и хитина, а также климатические условия, такие как количество осадков и повышение уровня моря, — все это важные факторы окружающей среды, которые влияют на выживание V. cholerae в окружающей среде и экспрессию холерного токсина, важного детерминанта вирулентности.
Потребление загрязненной воды и употребление в пищу недоваренных моллюсков являются основными путями передачи, причем последний чаще встречается в развитых странах. В эндемичных по холере районах заболеваемость наиболее высока среди детей <2 лет; однако эпидемии обычно поражают все возрастные группы. Лица с группой крови 0(1), пониженной кислотностью желудочного сока, недоеданием, иммунодефицитным состоянием и отсутствием местного кишечного иммунитета (предыдущее заражение или вакцинация) подвергаются повышенному риску развития тяжелого заболевания.
в) Патогенез. Для возникновения тяжелой холеры требуется высокая заражающая доза (>108 КОЕ), однако для людей с нарушенным желудочным барьером требуется гораздо меньшая доза (105 КОЕ). После попадания V. cholerae из окружающей среды в организм у вибрионов, проходящих через кишечник человека, происходят некоторые изменения: повышение экспрессии генов, необходимых для усвоения питательных в-в, подавление хемотаксической реакции и экспрессия факторов подвижности. Вместе эти изменения позволяют вибрионам достичь гиперинфекционного состояния, что приводит к снижению инфицирующих доз, необходимых для вторичного заражения др. людей.
Эта гиперинфекция может сохраняться в течение 5-24 ч после выделения и считается преобладающей особенностью передачи от человека к человеку во время эпидемий.
Если вибрионы выживают при повышенной кислотности желудочного сока, они колонизируют тонкий кишечник с помощью различных факторов, таких как токсинко-регулируемые пили и подвижность, что приводит к эффективной доставке холерного токсина (рис. 1). Токсин холеры состоит из 5 связывающих субъединиц В и 1 активной субъединицы А. Субъединицы В отвечают за связывание с ганглиозидными рецепторами GM1, расположенными в эпителиальных кл. тонкого кишечника.
Рисунок 1. Патогенез холеры и действие холерного токсина. После проникновения в организм Vibrio cholerae колонизирует тонкий кишечник и выделяет холерный токсин, который имеет структуру, напоминающую пончик, с центральной ферментативно-активной субъединицей А (СТА-1 + СТА-2), связанной с пентамерной субъединицей В (СТВ). После связывания с рецепторами ганглиозидов GM1 на эпителиальных кл. тонкой кишки, которые в основном локализованы в липидных рафтах на поверхности клетки, токсин холеры эндоцитозируется и транспортируется в деградосому через эндоплазматический ретикулум (ER) ретроградным путем, который, в зависимости от клеточного типа, может включать или не включать прохождение через аппарат Гольджи. В ER СТА диссоциирует от СТВ, позволяя СТА-1 достигать цитозоля, перемещаясь по пути деградосомы. В цитозоле субъединицы СТА-1 быстро восстанавливаются и связываются с субъединицей Gsa аденилатциклазы (АС) в клеточной мембране; при связывании АТФ СТА-1 (ADP) рибозилирует субъединицу Gsa, которая стимулирует активность АС, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата, активации протеинкиназы А (РКА), фосфорилированию кистозного регулятора трансмембранной проводимости фиброза (CFTR), усилению активности главного хлоридного канала и внеклеточной секреции хлорид-ионов (СГ) и воды. Вызванная холерным токсином секреция Cl- (и бикарбонат-иона) особенно выражена в клетках крипт кишечника, тогда как повышенные внутриклеточные концентрации циклического аденозинмонофосфата в клетках ворсинок в основном ингибируют поглощение хлорида натрия (NaCI) и воды.
После связывания субъединица А высвобождается в клетку, где она стимулирует аденилатциклазу и инициирует каскад событий. Повышение содержания цАТФ приводит к увеличению секреции хлорида кл. крипты, что, в свою очередь, приводит к ингибированию абсорбции натрия и хлорида микроворсинками. Эти события в конечном итоге приводят к массивному освобождению тонкой кишки от изотонической жидкости, богатой электролитами, которая превышает абсорбционную способность толстой кишки, что приводит к быстрому обезвоживанию и истощению электролитов, включая натрий, хлорид, бикарбонат и калий. Затем наступает метаболический ацидоз и гипокалиемия.
г) Клинические проявления. Большинство случаев холеры протекает в легкой или бессимптомной форме. Среди лиц с симптомами болезни у ~20% развивается тяжелое обезвоживание, которое может быстро привести к смерти. После инкубационного периода продолжительностью 1-3 сут (диапазон — от нескольких часов до 5 сут) наступает острая водянистая диарея и рвота. Начало м.б. внезапным, с обильной водянистой диареей, но у некоторых пациентов наблюдается продромальный период анорексии и дискомфорта в животе, и стул может первоначально быть коричневым.
Далее заболевание может прогрессировать до безболезненной диареи с обильным стулом типа рисового отвара (с взвешенными пятнами слизи) с рыбным запахом, который является отличительным признаком болезни (рис. 2 и 3). В начале болезни к диарее обычно присоединяется и рвота прозрачной водянистой жидкостью.
Рисунок 2. Стул по типу рисового отвара у больного холерой
Рисунок 3. У ребенка, лежащего на холерной раскладушке, наблюдаются типичные признаки тяжелого обезвоживания, вызванного холерой. У пациента запавшие глаза, вялый вид и сниженный тургор кожи, притом что за 2 ч до этого он сидел, бодрствовал и ел нормально
Холера gravis — наиболее тяжелая форма заболевания, возникающая при скорости потери жидкости от 500 до 1000 мл/ч. Эта диарея приводит к обезвоживанию, проявляющемуся в снижении диуреза, запавшем родничке (у младенцев), запавших глазах, отсутствии слез, сухой слизистой оболочке рта, сморщенной коже на пальцах рук и ног («руки прачки»), плохом тургоре кожи, нитевидном пульсе, тахикардии, гипотонии и сосудистом коллапсе (рис. 3).
Пациенты с метаболическим ацидозом могут иметь типичное дыхание Куссмауля. Хотя вначале больные могут испытывать жажду и бодрствовать, они довольно быстро прогрессируют до развития обморочного состояния и комы. Если быстро не устранить потери жидкости, смерть может наступить в течение нескольких часов.
д) Лабораторные результаты. Данные, связанные с обезвоживанием, такие как повышенный удельный вес мочи и гемоконцентрация, очевидны. Часто наблюдается гипогликемия, вызванная уменьшением потребления пищи во время острого заболевания. Калий в сыворотке м.б. изначально нормальным или даже высоким при метаболическом ацидозе, однако по мере коррекции ацидоза может стать очевидной гипокалиемия. Метаболический ацидоз, связанный с потерей бикарбоната, является важным признаком тяжелой холеры. Уровни натрия и хлорида в сыворотке м.б. нормальными или пониженными в зависимости от тяжести заболевания.
е) Диагностика и дифференциальная диагностика. У детей с острой водянистой диареей с тяжелым обезвоживанием, проживающих в эндемичных по холере районах или недавно побывавших в районах, где, как известно, есть холера, можно заподозрить заболевание в ожидании лабораторного подтверждения. Холера отличается от др. диарейных заболеваний тем, что часто возникает крупными вспышками, поражающими как взрослых, так и детей. Лечение обезвоживания следует начинать как можно раньше. Диарею, вызванную др. этиологическими причинами (напр., энтеротоксигенной Escherichia coli или ротавирусом), м.б. трудно отличить от холеры клинически.
Микробиологическая изоляция V. cholerae остается золотым стандартом диагностики. Хотя окончательный диагноз не требуется для начала лечения, лабораторное подтверждение необходимо для эпидемиологического надзора. V. cholerae можно выделить из испражнений, рвотных масс или ректальных мазков. Образцы можно транспортировать на носителях Кэри-Блэра, если они не м.б. обработаны немедленно. Следует использовать селективные среды, такие как сахарозный агар с солями тиосульфата, цитрата и желчных кислот, которые подавляют нормальную флору. Поскольку большинство лабораторий в промышленно развитых странах обычно не культивируют V. cholerae, клиницисты должны запрашивать соответствующие культуры для клинически подозреваемых случаев.
Исследование кала выявляет мало лейкоцитов и эритроцитов в кале, поскольку холера не вызывает воспаления. Микроскопию в темном поле можно использовать для быстрой идентификации типичной подвижности вибрионов во влажных образцах стула типа рисового отвара — свойство, которое исчезает после добавления специфических АТл против V. cholerae О1 или О139. В настоящее время доступны быстрые диагностические тесты, которые м.б. особенно полезны в районах с ограниченным лабораторным потенциалом, позволяя рано выявить случаи заболеваний уже в начале вспышки и способствуя своевременному реагированию. Молекулярная идентификация с использованием ПЦР и ДНК-зондов доступна, но часто не используется в регионах, где существует холера.
ж) Осложнения. Отсроченное начало регидратационной терапии или неадекватная регидратация часто приводят к осложнениям. Может возникнуть почечная недостаточность из-за длительной гипотензии. Без добавления калия гипокалиемия может привести к нефропатии и очаговому некрозу миокарда. Гипогликемия часто встречается у детей и может привести к судорогам, если не будет должным образом исправлена.
з) Лечение. Регидратация — основа терапии. Эффективное и своевременное ведение случаев значительно снижает смертность. Детей с легким или умеренным обезвоживанием можно лечить раствором для пероральной регидратации (ORS; англ. Oral rehydration solution), за исключением случаев, когда пациент находится в состоянии шока, онемения или у него кишечная непроходимость. Рвота не является противопоказанием для ORS. Пациентам с тяжелым обезвоживанием требуется в/в-введение жидкости, в идеале с раствором Рингера с лактатом.
По возможности во время регидратации следует использовать ORS на рисовой основе, поскольку было показано, что эта жидкость превосходит стандартные ORS у детей и взрослых, больных холерой. Необходимо тщательное наблюдение, особенно в первые 24 ч болезни, когда может выделяться большое количество стула. После регидратации состояние пациентов следует мониторировать каждые 1-2 ч или чаще, если обильная диарея продолжается. Во время диареи нельзя отказываться от кормления. Частые кормления небольшими порциями переносятся лучше, чем менее частые и обильные кормления.
АБ следует назначать только пациентам со среднетяжелым или тяжелым обезвоживанием (табл. 1). Как только прекратится рвота (обычно в течение 4-6 ч после начала регидратационной терапии), необходимо ввести АБ, к которому чувствительны местные штаммы V. cholerae. АБ сокращают продолжительность заболевания, уменьшают экскрецию вибрионов с калом, уменьшают объем диареи и потребность в жидкости во время регидратации. Одноразовые дозы АБ повышают комплаенс; доксициклин, ципрофлоксацин и азитромицин эффективны против холеры. Растет количество сообщений об устойчивости к тетрациклинам, триметоприм-сульфаметоксазолу и др. ЛС.
Из-за этих штаммов с множественной лекарственной устойчивостью лечение АБ должно быть адаптировано на основе имеющихся результатов восприимчивости в данной местности. Рекомендации ВОЗ 2013 г. предлагают использовать ко-тримоксазол (4 мг триметоприма/кг и 20 мг/кг сульфаметоксазола 2 р/сут) и хлорамфеникол (20 мг/кг в/м Q6H, 3 сут) в качестве возможных альтернативных АБ для лечения. Однако недавний систематический обзор рекомендовал использовать однократную дозу азитромицина (20 мг/кг) из-за широко распространенной устойчивости к противомикробным ЛП.
Цефалоспорины и аминогликозиды не являются клинически эффективными против холеры, поэтому их не следует использовать, даже если тесты in vitro показывают чувствительность штаммов.
Цинк следует дать, как только прекратится рвота. Дефицит цинка распространен среди детей во многих развивающихся странах. Добавки цинка у детей <5 лет сокращают продолжительность диареи и уменьшают последующие эпизоды диареи при ежедневном приеме в течение 14 сут во время болезни. Дети <6 мес должны получать 10 мг цинка внутрь ежедневно в течение 2 нед, а дети >6 мес должны получать 20 мг цинка внутрь ежедневно в течение 2 нед.
и) Профилактика. Улучшенная личная гигиена, доступ к чистой воде и санитария — это основа борьбы с холерой. Надлежащее ведение больных существенно снижает летальность до <1%. Путешественники из развитых стран часто ранее не сталкивались с холерой, поэтому они подвергаются риску развития этого заболевания.
Детям, путешествующим в районы, пораженные холерой, следует избегать употребления потенциально загрязненной воды и употребления в пищу продуктов высокого риска, таких как сырая или недоваренная рыба и моллюски. Ни одна страна или территория не требует вакцинации против холеры в качестве условия въезда. В 2016 г. живая оральная вакцина против холеры CVD 103 Hg-R (Vaxchora, PaxVax) была лицензирована в США для использования у взрослых в возрасте 18-64 лет, путешествующих в районы, пораженные холерой.
Встревоженная ростом заболеваемости холерой, в 2011 г. ВОЗ рекомендовала использовать пероральные вакцины против холеры в дополнение к существующим инициативам в области водоснабжения, санитарии и гигиены для борьбы с холерой. Парентеральные вакцины против холеры предыдущего поколения не рекомендуются ВОЗ из-за ограниченной защиты, которую они обеспечивают, и их высокой реактогенности. Оральные вакцины против холеры безопасны, обеспечивают защиту в течение ~2-5 лет и создают умеренную защиту сообщества.
Три пероральные вакцины против холеры в настоящее время доступны на международном рынке и признаны ВОЗ (табл. 2). Зарегистрированная на международном уровне цельноклеточная пероральная вакцина против холеры с рекомбинантной В-субъединицей (Dukoral, Crucell) доступна более чем в 60 странах, включая Европейский Союз, и обеспечивает защиту от холеры в эндемичных районах, а также перекрестную защиту от некоторых штаммов энтеротоксигенных Е. coli.
Две др. вакцины (Shanchol, Shantha Biotech; и Euvichol, Eubiologics) являются вариантами 1-й вакцины и содержат антигены V. cholerae О1 и О139, но не содержат В-субъединицу. Без субъединицы В эти вакцины не требуют буфера для введения, тем самым снижая административные расходы и ресурсы, что упрощает их внедрение.
Оральные вакцины против холеры доступны уже более двух десятилетий, и после заявления ВОЗ страны используют оральные вакцины против холеры в кампаниях массовой вакцинации в местах, где холера остается серьезной проблемой. Созданный ВОЗ запас вакцины против холеры теперь доступен для стран, подверженных риску заболевания холерой, что дополняет усилия по уменьшению воздействия этого продолжающегося бедствия.
Видео степени дегидратации (обезвоживания) по Покровскому и их коррекция
