Campylobacter, обычно Campylobacter jejuni и Campylobacter coli, встречаются во всем мире и являются одной из наиболее частых причин кишечных инфекций человека. Клиническая картина зависит от возраста и основных состояний.
а) Этиология. Выявлено 26 видов и 9 подвидов Campylobacter (по состоянию на декабрь 2014 г.). Большинство из них были выделены от людей, и многие из них считаются патогенными. Наиболее важными из них являются С. jejuni и С. coli, которые, как полагают, вызывают большинство энтеритов у людей. Идентифицировано более 100 серотипов С. jejuni. C.jejuni был разделен на С. jejuni subsp. jejuni и С. jejuni subsp. doylei.
Хотя C. jejuni subsp. doylei был изолирован от людей, он гораздо менее распространен, менее устойчив и его труднее изолировать. Др. виды, включая Campylobacter fetus, Campylobacter lari и Campylobacter upsaliensis, были изолированы от пациентов с диареей, хотя и гораздо реже (табл. 1). Новые виды Campylobacter spp. вызывают развитие острого гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника и перитонита, включая С. concisus и С. ureolyticus. Дополнительно некоторые виды Campylobacter spp. были выделены из клинических образцов, но их роль в качестве патогенов не установлена.
Микроорганизмы Campylobacter представляют собой гр/о, изогнутые, тонкие (шириной 0,2-0,8 мкм), неспорообразующие палочки (длиной 0,5-5 мкм), которые обычно имеют заостренные концы. Они меньше по размеру, чем большинство др. кишечных бактериальных патогенов, и имеют различную морфологию, включая короткие запятые или S-образные организмы и длинные, многоспиральные, нитчатые организмы, похожие на чаек. Отдельные микробы обычно подвижны и имеют жгутик на одном или обоих полюсах в зависимости от вида.
Такая морфология позволяет этим бактериям колонизировать слизистые оболочки ЖКТ и ДП и перемещаться по ним по спирали. Большинство организмов Campylobacter являются микроаэрофильными, иногда частично анаэробными и оксидазно-положительными. Большинство из них может трансформироваться в кокковидные формы при неблагоприятных условиях, особенно при окислении.
б) Эпидемиология. Во всем мире энтерит, вызванный кампилобактерией, является основной причиной острой диареи. Усилия по уменьшению заражения кампилобактером и использование безопасных методов обращения привели к снижению заболеваемости. Инфекции, вызванные Campylobacter, могут передаваться как через пищу, так и через воду и чаще всего возникают в результате приема внутрь зараженной домашней птицы (курицы, индейки) или сырого молока. Реже бактерии попадают в организм из питьевой воды, домашних животных (кошек, собак, хомяков) и сельскохозяйственных животных.
Инфекции чаще встречаются в странах с ограниченными ресурсами, распространены круглый год в тропических регионах и могут демонстрировать сезонные пики в регионах с умеренным климатом (поздняя весна с пиком середины лета в большей части США, с меньшим вторичным пиком в конце осени). В промышленно развитых странах пик инфицирования Campylobacter приходится на ранний детский возраст и повторно в молодом возрасте (15-44 года). Этот второй пик не наблюдается при инфекциях Salmonella и Shigella. В развивающихся странах повторные инфекции распространены в детстве, что приводит к повышению иммунитета и редким заболеваниям во взрослом возрасте.
Ежегодно в США регистрируется ~2,5 млн случаев заражения Campylobacter. Летальные исходы редки, 50-150 сообщений ежегодно. В Нидерландах обзор медицинских карт показывает, что в среднем каждый житель приобретает бессимптомное носительство Campylobacter каждые 2 года, прогрессирующее до симптоматической инфекции у 1% людей.
Инфекция пищевого происхождения является наиболее распространенной и проявляется при употреблении сырого или недоваренного мяса, а также при перекрестном заражении др. продуктов. Хотя куры являются классическим источником Campylobacter, многие животные источники пищи человека, включая морепродукты, также могут содержать данные микроорганизмы. С. coli была связана с инфицированием от свиней. Вероятность сильного заражения домашней птицы выше, тогда как в красном мясе часто меньше бактерий.
Непастеризованные молочные продукты также являются документированным источником Campylobacter. Кроме того, многие домашние животные м.б. переносчиками Campylobacter, а мухи, обитающие в загрязненной среде, могут заразиться этим микроорганизмом. Животные могут загрязнять источники воды. Люди могут заразиться через воду, хотя и гораздо реже, чем от зараженной пищи. Передача Campylobacter воздушно-капельным путем произошла у работников птицеводства. Использование противомикробных ЛП в пищевых продуктах для животных может увеличить распространенность устойчивых к АБ кампилобактерий, выделяемых от людей.
Инфекция человека может возникнуть в результате воздействия всего лишь 500 бактерий, хотя часто требуется более высокая доза (>9000 бактерий), чтобы вызвать заболевание. Эффективность заражающей дозы зависит от факторов хозяина, включая иммунный статус и закисление желудка. С. jejuni и C. coli передаются от человека к человеку перинатально и в детских учреждениях, где присутствуют малыши с подгузниками. Люди, инфицированные С. jejuni, обычно выделяют бактерии в течение нескольких недель, но некоторые могут выделяться месяцами, а у детей наблюдается тенденция к более длительному выделению. Мытье рук имеет решающее значение для предотвращения распространения заболевания при работе с детьми.
в) Патогенез. Большинство изолятов Campylobacter чувствительны к кислоте и теоретически должны уничтожаться в желудке. Т.о., модели патогенеза энтерита, вызванного С. jejuni, включают механизмы прохождения через желудок, адгезии к кл. слизистой оболочки кишечника и инициирования с последующим накопления жидкости в просвете кишечника. Состояние хозяина, связанное с пониженной кислотностью желудочного сока, использование им ИПП, а также пища, способная защищать организмы, проходящие через желудок, могут помочь Campylobacter достичь кишечника.
Оказавшись там, Campylobacter может адгезироваться к кл. слизистой оболочки кишечника и вторгаться в них за счет подвижности, включая использование жгутиков, а также за счет использования поверхностных белков (напр., РЕВ1, CadF), больших плазмид (напр., pVir), поверхностных адгезинов (напр., JIpA) и хемотаксических факторов. Накопление жидкости в просвете связано с прямым повреждением кл. слизистой оболочки в результате бактериальной инвазии и, возможно, из-за энтеротоксина и др. цитотоксинов. Кроме того, С. jejuni имеет механизмы, которые позволяют перемещаться от поверхности слизистой оболочки. Используемые факторы зависят от вовлеченных видов.
Campylobacter spp. отличаются от других кишечных бактериальных патогенов тем, что обладают способностью к N- и О-гликозилированию. N-связанное гликозилирование обусловлено молекулами, экспрессируемыми на бактериальной поверхности, а О-связанное гликозилирование, по-видимому, ограничено жгутиками. Неправильное спаривание скользящих цепей в локусах гликозилирования приводит к образованию модифицированных, антигенно отличных поверхностных структур. Предполагается, что антигенная изменчивость обеспечивает механизм уклонения от иммунитета.
С. fetus обладает высокомолекулярным белком S-слоя, который обеспечивает высокий уровень устойчивости к опосредованному сывороткой киллингу и фагоцитозу и, следовательно, считается ответственным за предрасположенность к развитию бактериемии. С. jejuni и С. coli обычно чувствительны к сывороточно-опосредованному уничтожению, но существуют сывороточно-устойчивые варианты. Некоторые предполагают, что эти устойчивые к сыворотке варианты м.б. более способны к системному распространению.
Инфекции Campylobacter могут сопровождаться синдромом Гийена-Барре, РА и узловатой эритемой. Считается, что такие осложнения происходят из-за молекулярной мимикрии между нервными, суставными и кожными тканями и поверхностными АГн Campylobacter. Большинство инфекций Campylobacter не сопровождаются иммунореактивными осложнениями, что указывает на то, что для этих осложнений необходимы условия хозяина, а также др. факторы, помимо молекулярной мимикрии. Предполагается, что воспаление низкой степени, вызванное Campylobacter в количестве ниже порогового значения, которое м.б. обнаружено при эндоскопии, воздействует на иннервацию кишечника и приводит к появлению симптомов.
г) Клинические проявления. Существует множество клинических проявлений инфекций Campylobacter в зависимости от факторов хозяина, таких как возраст, иммунодефицит и основные состояния. Инфекция чаще всего проявляется как гастроэнтерит, но также как бактериемия, неонатальные инфекции и, реже, внекишечные инфекции.
1. Острый гастроэнтерит. Острый гастроэнтерит с диареей обычно вызывается С. jejuni (90-95%) или С. coli, редко С. lari, С. hyointestinalis или С. upsaliensis. Инфекции, вызванные С. jejuni и С. coli, по клиническим проявлениям неотличимы. Средний инкубационный период составляет 3 сут (диапазон 1-7 сут). Одна треть пациентов с симптомами может иметь продромальный период с лихорадкой, головной болью, головокружением и миалгиями; через 1-3 сут у них появляются схваткообразные боли в животе и жидкий водянистый стул или, реже, слизисто-кровянистый стул. В тяжелых случаях (15%) кровь в стуле появляется через 2-4 сут после появления симптомов.
У детей младшего возраста в >50% случаем может обнаруживаться кровь в стуле. У некоторых пациентов диарея вообще не возникает, чаще всего у детей в возрасте 6-15 лет. Первоначально единственным проявлением может быть лихорадка, наиболее выраженная у пациентов >1 года. Около 60-90% детей старшего возраста также жалуются на боли в животе.
Боль в животе чаще всего носит околопупочный характер и иногда сохраняется после нормализации стула. Боль в животе может имитировать аппендицит, колит или инвагинацию. Тошнота является обычным явлением, у 25% взрослых развивается рвота. Рвота в настоящее время чаще, чем раньше, возникает у младенцев. Заражение др. видами, кроме С. jejuni и С. coli, может иметь более легкие симптомы.
Диарея длится 7 сут и проходит спонтанно. Более легкое заболевание может длиться 1-2 сут; у 20-30% пациентов симптомы будут наблюдаться в течение 2 нед, а у 5-10% — в течении >2 нед. Рецидив заболевания может возникнуть у 5-10% пациентов. О стойком или рецидивирующем гастроэнтерите, вызванном Campylobacter, сообщалось у иммунокомпетентных пациентов, у пациентов с гипогаммаглобулинемией (как врожденной, так и приобретенной) и у пациентов со СПИДом. Хроническая инфекция может имитировать ВЗК, поэтому при обследовании на ВЗК следует также учитывать инфекцию Campylobacter.
Некоторые данные подтверждают, что инфекция Campylobacter также м.б. триггером развития ВЗК. Фекальное выделение микроорганизмов у нелеченных пациентов обычно длится 2-3 нед с диапазоном от нескольких дней до нескольких месяцев. У маленьких детей бактериовыделение обычно длится дольше. Сообщалось об остром аппендиците, мезентериальном лимфадените и илеоколите у пациентов, перенесших аппендэктомию во время инфекции С. jejuni.
2. Бактериемия. Транзиторная бактериемия наблюдалась при ранней острой инфекции у 0,1-1% пациентов. За исключением бактериемии, вызванной С. fetus, кампилобактерная бактериемия чаще всего встречается у пациентов с хроническими заболеваниями или иммунодефицитом (напр., ВИЧ), тяжелым недоеданием и в очень пожилом возрасте. Однако бактериемия также хорошо описана и у пациентов, не имеющих всего этого. В большинстве случаев бактериемия протекает бессимптомно. С. fetus вызывает бактериемию у взрослых с идентифицируемой очаговой инфекцией или без нее, как правило, на фоне основных состояний, таких как ЗНО, иммунодефицит или СД.
Симптоматическая бактериемия, вызванная С. jejuni, сопровождается лихорадкой, головной болью, недомоганием и болями в животе. Возвратная или перемежающаяся лихорадка связана с ночным потоотделением, ознобом и потерей МТ, если болезнь затягивается. Могут возникать вялость и спутанность сознания, но очаговые неврологические симптомы необычны тем, что возникают без цереброваскулярных заболеваний или менингита. Возможен умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево. Описаны различные проявления, включая преходящую бессимптомную бактериемию, фульминантную фатальную септицемию и длительную бактериемию в течении 8-13 нед.
3. Очаговые внекишечные инфекции. Очаговые инфекции, вызываемые С. jejuni, редки и встречаются в основном среди новорожденных и пациентов с ослабленным иммунитетом. Сообщалось о множественных локализациях, включая менингит, пневмонию, тромбофлебит, панкреатит, холецистит, илеоцецит, ИМП, артрит, перитонит, перикардит и эндокардит. С. fetus проявляет предрасположенность к эндотелию сосудов, что приводит к эндокардиту, перикардиту, тромбофлебиту и микотическим аневризмам. С. hyointestinalis был связан с проктитом, С. upsaliensis — с абсцессами МЖ, а С. rectus — с пародонтитом.
4. Перинатальные инфекции. Перинатальные инфекции чаще всего передаются при рождении от матери, инфицированной или выделяющей Campylobacter. Инфекции, вызванные С. fetus и С. jejuni у матери, могут протекать бессимптомно и приводить к аборту, мертворождению, преждевременным родам или инфицированию новорожденных с развитием сепсиса и менингита. Тяжелые перинатальные инфекции возникают редко и чаще всего вызываются С. fetus и редко С. jejuni. Инфекция новорожденных С. jejuni сопровождается диареей, которая м.б. кровавой. Описаны также нозокомиальные инфекции в детских садах.
д) Диагностика. Клиническая картина энтерита Campylobacter м.б. аналогична таковой у энтерита, вызванного др. бактериальными патогенами. ДД включает Shigella, Salmonella, Escherichia coli, Yersinia enterocolitica, Aeromonas, Vibrio parahaemolyticus и амебиаз. Фекальные лейкоциты обнаруживаются в 75% случаев, а фекальная кровь присутствует в 50% случаев (чаще у детей). Campylobacter следует рассматривать у пациентов с кровавым стулом, лихорадкой и болями в животе.
Диагноз энтерита, вызванного Campylobacter, обычно подтверждается идентификацией микроорганизма в посевах кала или ректальных мазках. Выделение наиболее вероятно из селективных сред, таких как CAMPY-arap, выращенный в микроаэрофильных условиях (5-10% О2), 1-10% CO2 с небольшим количеством водорода. Некоторые виды С. jejuni лучше всего растут при 42 °C (107,6 °F). Рост на твердой среде дает небольшие (0,5-1,0 мм), слегка приподнятые, гладкие колонии. Микроорганизмы можно идентифицировать из кала микроскопически в 50% известных случаев Campylobacter. Окраска по Граму еще менее чувствительна. Посев кала имеет чувствительность >90% и является стандартным методом диагностики. Заметный рост в посеве кала чаще всего наблюдается через 1-2 сут.
Заметный рост посевов крови часто не проявляется до 5-14 сут после инокуляции.
Обычного культивирования м.б. достаточно для выделения С. jejuni из-за большого количества часто присутствующих бактерий. Однако, поскольку бактерии Campylobacter в обычных условиях растут медленнее, чем др. кишечные микробы, обычное культивирование может привести к неудаче из-за чрезмерного роста др. кишечных микроорганизмов. При необходимости культивирование Campylobacter можно улучшить с помощью селективных сред.
Однако селективные культуральные среды, разработанные для усиления изоляции С. jejuni, могут подавлять рост др. Campylobacter spp. Доступны методы фильтрации, которые предпочтительно могут обогатить Campylobacter за счет их небольшого размера. Эти методы позволяют провести последующее культивирование обогащенного образца на среде без АБ, повышая темпы выделения микроорганизмов Campylobacter, ингибируемых АБ, включенными в стандартные селективные среды. Изоляция Campylobacter из обычно стерильных участков не требует дополнительных процедур. Клинически нет необходимости определять вид Campylobacter, потому что клинические проявления заболевания такие же.
При необходимости можно провести определение вида, а специализированные лаборатории могут выполнить типирование штаммов, когда это необходимо в эпидемиологических целях.
Для быстрой диагностики энтерита Campylobacter исторически использовались прямое окрашивание мазка кала карболфуксином, непрямой флуоресцентный тест на АТл, темнопольная микроскопия или латекс-агглютинация. Тестирование с помощью ПЦР более специфично и чувствительно и становится все более доступным для экспресс-тестирования, часто объединяемого с тестированием на др. бактериальные, вирусные и паразитарные патогены кала в мультиплексном анализе.
В настоящее время сохраняется рекомендация подтверждать все положительные экспресс-тесты посевом, что также позволяет проводить тестирование на чувствительность и эпидемиологические исследования. Серологический диагноз также возможен и наиболее полезен для пациентов с РА с поздним началом или синдромом Гийена-Барре, поскольку у этих пациентов м.б. отрицательные посевы кала при этих поздних осложнениях.
е) Осложнения. Тяжелая длительная инфекция С. jejuni может возникать у пациентов с иммунодефицитами, включая гипогаммаглобулинемию, недоеданием и СПИД. У пациентов со СПИДом наблюдается повышенная частота и тяжесть инфекции С. jejuni; степень тяжесть которой обратно пропорциональна количеству CD4. Осложнения могут включать острые осложнения, как описано ранее, и осложнения с поздним началом, которые могут появиться после того, как острая инфекция закончилась. Наиболее частые осложнения с поздним началом включают РА и синдром Гийена-Барре.
1. Реактивный артрит. Реактивный артрит может сопровождать энтерит, вызванный Campylobacter, у подростков и взрослых, особенно у пациентов с положительным результатом на HLA-B27. Встречается у 3% пациентов, хотя до 13% могут иметь симптомы со стороны суставов. Это проявление обычно появляется через 1-2 нед после начала диареи, но наблюдались и задержки на 5-40 сут. Он затрагивает в основном крупные суставы и проходит без последствий. Артрит обычно наблюдается мигрирующий и протекает без лихорадки. В синовиальной жидкости отсутствуют бактерии. Артрит хорошо поддается лечению НПВС и обычно проходит через 1 нед или несколько мес. Кроме того, встречается реактивный артрит с конъюнктивитом, уретритом и сыпью (включая узловатую эритему), но реже.
2. Синдром Гийена-Барре. Синдром Гийена-Барре — это острое демиелинизирующее заболевание периферической НС, клинически характеризующееся острым вялым параличом, является наиболее частой причиной нервно-мышечного паралича во всем мире. Уровень смертности от синдрома Гийена-Барре составляет 2%, и у 20% пациентов развиваются серьезные неврологические последствия. С. jejuni был идентифицирован как триггер у 40% пациентов с этим синдромом, он наиболее тесно связан с серотипами Penner О19 и О41.
Сообщалось о 1-12 нед после гастроэнтерита, вызванного С. jejuni, в 1 из 1000 случаев инфицирования С. jejuni. Копрокультуры, полученные от пациентов с синдромом Гийена-Барре в начале неврологических симптомов, выявили С. jejuni в более чем 25% случаев. Серологические исследования показывают, что 20-45% пациентов с синдром Гийена-Барре имеют доказательства недавней инфекции С. jejuni. Молекулярная мимикрия между ганглиозидом GM1 нервной ткани и поверхностными АГн Campylobacter м.б. пусковым фактором в синдроме Гийена-Барре, ассоциированном с Campylobacter.
Вариант Миллера-Фишера, который чаще поражает ЧМН, характеризуется атаксией, арефлексией и офтальмоплегией и связан с перекрестно реагирующими АТл к ганглиозиду GQlb, обнаруженными в миелине ЧМН; наиболее распространенный серотип для этого варианта — Penner 02. Связанный с Campylobacter синдром Гийена-Барре, скорее всего, будет аксональной формой и имеет худший прогноз с более медленным выздоровлением и большей неврологической инвалидностью. Лечение синдрома Гийена-Барре включает симптоматическую терапию, в/в-введение иммуноглобулина и плазмаферез.
3. Прочие осложнения. Сообщалось о IgA-нефропатии и иммуннокомплексном гломерулонефрите с АГн С. jejuni в почках. Инфекция Campylobacter также была связана с гемолитической анемией и ГУС.
ж) Лечение. Восполнение жидкости, коррекция электролитного дисбаланса и симптоматическая терапия — основные методы лечения детей с гастроэнтеритом, вызванным кампилобактерией. Средства против моторики противопоказаны, потому что они могут вызвать длительное или смертельное заболевание. Необходимость АБТ у здоровых пациентов с неосложненным гастроэнтеритом является спорной.
Данные свидетельствуют о сокращении продолжительности симптомов (в среднем на 1-3 сут) и кишечном выделении микроорганизмов, если прием АБ начался на ранней стадии заболевания. АБ рекомендуются пациентам с кровавым стулом, высокой ТТ или тяжелым течением, а также детям с ослабленным иммунитетом или имеющим фоновые заболевания, а также лицам с высоким риском развития тяжелого заболевания (напр., беременность). Внекишечные инфекции (напр., бактериемию) также следует лечить АБ.
Большинство изолятов Campylobacter чувствительны к макролидам, фторхинолонам, аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и клиндамицину (хотя данных о клинической эффективности этих трех последних агентов нет, только данные in vitro) и устойчивы к цефалоспоринам, пенициллинам и триметоприму. Описана устойчивость к тетрациклинам, макролидам и чаще фторхинолонам. Устойчивость С. jejuni к АБ стала серьезной мировой проблемой.
Устойчивость к макролидам повышена в таких регионах, как Таиланд и Ирландия, в то время как устойчивость к фторхинолонам зарегистрирована в Испании, Венгрии и многих развивающихся странах у >50% культивируемых Campylobacter. Устойчивость к фторхинолонам продолжает расти в США и связана с использованием хинолонов в ветеринарии и пищевых продуктах, а также с передачей от путешественников. Изоляты Campylobacter, устойчивые к эритромицину, в США не распространены. Т.о., азитромицин является ЛП выбора, если требуется терапия, особенно у детей.
Чувствительность к ЛП следует определять у пациентов, которые не реагируют на терапию, или у пациентов с инвазивной или внекишечной инфекцией. Сепсис лечат парентеральными АБ, такими как меропенем или имипенем, с аминогликозидами или без них. При внекишечных инфекциях, вызванных С. fetus, рекомендуется длительная терапия. Сообщалось о изолятах С. fetus, устойчивых к эритромицину и фторхинолонам, поэтому при эмпирической терапии серьезной инфекции С. fetus следует избегать этих агентов в ожидании чувствительности.
з) Прогноз. Хотя гастроэнтерит, вызванный кампилобактером, обычно проходит самостоятельно, у детей с ослабленным иммунитетом (включая детей со СПИДом) может наблюдаться затяжное или тяжелое течение. Септицемия у новорожденных и хозяев с ослабленным иммунитетом имеет плохой прогноз с расчетным уровнем смертности 30-40%. Дополнительный прогноз основан на возможных вторичных последствиях.
и) Профилактика. Большинство случаев инфицирования человека Campylobacter носят спорадический характер и передаются от инфицированных животных, зараженных пищевых продуктов или воды. Меры, направленные на минимизацию передачи, включают тщательное приготовление мяса, предотвращение повторного заражения после приготовления за счет использования одних и тех же поверхностей, посуды или контейнеров как для сырой, так и для приготовленной пищи, а также отказ от непастеризованных молочных продуктов. Кроме того, важно следить за тем, чтобы источники воды не были загрязнены и чтобы вода хранилась в чистых емкостях.
Следует избегать контакта с инфицированными животными. Никакой специальной изоляции не требуется; стандартных мер предосторожности достаточно, хотя в условиях больницы или клиники с ребенком, страдающим диареей, показаны контактные меры предосторожности. Однако детям в подгузниках не следует посещать детский сад, пока диарея не исчезнет. Грудное вскармливание, по-видимому, уменьшает симптоматику болезни Campylobacter, но не уменьшает колонизацию. Были изучены несколько подходов к иммунизации, включая использование живых аттенуированных организмов, субъединичных вакцин и убитых цельноклеточных вакцин. Вакцины в настоящее время нет.
