1. Вопросы, общие для всех форм вирусного гепатита
2. Гепатит А
3. Гепатит В
4. Гепатит С
5. Гепатит D
6. Гепатит E
7. Подход при острых или хронических гепатитах
8. Список литературы и применяемых сокращений

Вирусный гепатит и сегодня остается серьезной проблемой для 30 как развивающихся, так и развитых стран. В то же время стоит отметить существенный прогресс, который был достигнут в деле выявления и лечения инфицированных лиц. На сегодняшний день известно пять основных патогенных гепатотропных вирусов, обусловливающих развитие этого заболевания: HAV, HBV, HCV, HDV и вирус гепатита Е (HEV) (табл. 1).

Гепатит может развиваться и при инфицировании др. вирусами (а также при заболеваниях иной природы), выступая в этом случае, как правило, одним из компонентов мультисистемного заболевания. К таким вирусам относятся: ВПГ, ЦМВ, ВЭБ, вирус ветряной оспы, ВИЧ, краснуха, аденовирусы, энтеровирусы, парвовирус В19 и арбовирусы (табл. 2).

Гепатотропные вирусы — гетерогенная группа инфекционных агентов, которые обусловливают развитие схожих между собой острых заболеваний. У большинства пациентов педиатрического звена острая фаза заболевания либо бывает бессимптомной, либо протекает в легкой форме. Редкие клинически манифестные случаи обычно связаны с развитием острой печеночной недостаточности у пациентов повышенного риска или с переходом заболевания в хроническую форму и развитием осложнений, характерных для некоторых из вышеперечисленных вирусных агентов (в частности, HBV, HCV и HDV).

а) Вопросы, общие для всех форм вирусного гепатита:

1. Дифференциальная диагностика. Довольно часто именно желтуха, т.е. желтая окраска слизистых оболочек и/или кожи, заставляет пациентов с гепатитом обратиться за МП. Печень обычно бывает увеличенной в размерах и болезненной при пальпации и перкуссии. Также могут отмечаться спленомегалия и лимфаденопатия. Внепеченочные симптомы (сыпь, артрит) наиболее характерны для инфекций, вызванных HBV и HCV. Всегда следует особенно внимательно оценивать пациента на предмет признаков кровотечения, нарушений чувствительности или гиперрефлексии, поскольку именно эти симптомы указывают на развитие энцефалопатии и острой печеночной недостаточности.

ДД зависит от возраста пациента. У новорожденных частой причиной ↑ уровня конъюгированного билирубина бывает инфекция. В спектр возможных возбудителей входят бактерии (напр., Escherichia coli, Listeria, сифилис), негепатотропные вирусы (напр., энтеровирусы, ЦМВ и ВПГ, которые также могут быть причиной развития тяжелого безжелтушного гепатита). Также всегда следует исключать метаболические заболевания (дефицит α1-антитрипсина, муковисцидоз, тирозинемию), анатомические аномалии (билиарная атрезия, кисты холедоха) и наследственные формы в/печеночного холестаза.

У детей более старшего возраста необходимо исключать внепеченочную обструкцию (конкременты желчного пузыря, первичный склерозирующий холангит, заболевания ПЖЖ), воспалительные заболевания (аутоиммунный гепатит, ЮИА, болезнь Кавасаки), нарушения иммунной регуляции (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз), инфильтративные процессы (ЗНО), воздействие токсинов и ЛП, метаболические заболевания (болезнь Вильсона, муковисцидоз), а также инфекции (ВЭБ, ветряная оспа, малярия, лептоспироз, сифилис).

2. Патогенез. Острая реакция печени на гепатотропные вирусы включает прямое цитопатическое и/или иммуноопосредованное повреждение. В процесс вовлекается вся печень. Наибольшая выраженность некроза обычно наблюдается в центрилобулярных областях. В портальных областях преобладает острая смешанная воспалительная инфильтрация, подобное поражение характерно и для печеночных долек. При этом, несмотря на то, что архитектура долек остается неизменной, часто можно наблюдать баллонную дегенерацию и некроз отдельных клеток паренхимы печени или их групп. Если не брать в расчет HCV-инфекцию, то в целом жировые изменения развиваются редко.

Часто наблюдается пролиферация (но не повреждение) желчных протоков. В синусоидах отмечается диффузная гиперплазия клеток Купфера. Для новорожденных в ответ на повреждение печени характерно образование гигантских клеток. При фульминантном гепатите, на фоне всего вышеперечисленного происходит разрушение паренхимы. После перенесенной острой инфекции, по мере выздоровления, морфология печени возвращается к норме в течение 3 мес. При развитии хронического гепатита воспалительный инфильтрат локализуется в перипортальных областях и зачастую приводит к прогрессирующему рубцеванию. Такая картина хронического гепатита часто наблюдается при инфекциях, вызванных HBV и HCV.

3. Общие биохимические профили, часто наблюдающиеся в острой фазе инфекционного заболевания. Острое повреждение печени, вызванное вышеуказанными вирусами, проявляется тремя основными функциональными печеночными биохимическими профилями. Эти профили — важный источник информации, являющийся, по сути, руководством в процессе диагностики, поддерживающей терапии и мониторинга при любой из указанных вирусных инфекций. Так, отражением цитопатического повреждения гепатоцитов является ↑ сывороточных уровней АЛТ и ACT.

Степень повышения уровней этих ферментов не коррелирует со степенью гепатоцеллюлярного некроза и поэтому не имеет большой прогностической ценности. В дальнейшем уровни ACT и АЛТ постепенно Ф на протяжении нескольких недель, темпы их снижения, впрочем, отстают от темпов нормализации уровня билирубина в крови, который зачастую возвращается к нормальным показателям быстрее. В то же время быстрое снижение уровней аминотрансфераз может быть предиктором неблагоприятного прогноза, особенно если оно сочетается с повышением уровня билирубина и увеличением показателя ПВ. Такое сочетание обычно указывает на массивное повреждение печени.

Холестаз — ↑ уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови, возникающее в результате нарушения оттока желчи на канальцевом и клеточном уровнях по причине повреждения гепатоцитов и под влиянием медиаторов воспаления. О наличии холестаза свидетельствует ↑ уровня ЩФ, 5'-нуклеотидазы и γ-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови. Но отсутствие маркеров холестаза не исключает перехода инфекций, вызванных HCV или HBV, в хроническую форму.

Наиболее важный маркер повреждения печени — нарушение ее синтетической функции. О синтетической дисфункции печени свидетельствует сочетание признаков нарушения синтеза белка (удлиненное ПТВ, высокий показатель МНО, низкое содержание альбумина в сыворотке), метаболических нарушений (гипогликемия, лактоацидоз, гипераммониемия), снижения клиренса тех ЛП, которые зависят от печеночной функции, а также нарушений чувствительного центра, что выражается в повышении глубоких сухожильных рефлексов (печеночная энцефалопатия).

Мониторинг синтетической функции — основное направление при клиническом наблюдении за пациентами и при оценке тяжести течения заболевания. В острой фазе заболевания именно степень нарушения синтетической функции печени будет задавать направление лечению и определять критерии терапевтического вмешательства. Нарушение синтетической функции печени — маркер печеночной недостаточности, являющийся показанием для немедленного направления пациента в центр трансплантологии. Состояние синтетической функции печени следует оценивать в динамике, т.к. ее нарушение прогрессирует нелинейно.

б) Гепатит А. Гепатит А — самая распространенная форма вирусного гепатита. Именно вирус гепатита А ответственен за большинство случаев острого гепатита, а также за большинство случаев гепатита доброкачественного течения. И, хотя молниеносное развитие печеночной недостаточности на фоне HAV-инфекции все же возможно, наблюдается оно крайне редко (<1% случаев в США), при этом чаще всего у взрослых и в гиперэндемичных сообществах.

1. Этиология. HAV — РНК-вирус из семейства пикорнавирусов. Он термостабилен и имеет ограниченный круг хозяев, а именно человека и др. приматов.

2. Эпидемиология. HAV-инфекция встречается повсеместно, но наибольшая ее распространенность отмечается в развивающихся странах. В США 30-40% взрослого населения имеют признаки ранее перенесенной HAV-инфекции. По приблизительным оценкам, на гепатит А приходится 50% всех клинически манифестных случаев острого вирусного гепатита в США.

В результате активного внедрения программ вакцинации детей распространенность клинически манифестных случаев HAV-инфекции существенно ↓ во всем мире. Тем не менее сохраняющиеся вспышки в развивающихся странах, в детских садах (где HAV может легко распространяться инфицированными детьми младшего возраста без признаков желтухи), а также многочисленные вспышки пищевого и водного происхождения оправдывают активное внедрение интенсивных международных программ всеобщей вакцинации.

HAV крайне контагиозен. Передача почти всегда происходит от человека к человеку, фекально-оральным путем. В редких случаях возможна перинатальная передача. На сегодняшний день не существует данных о др. способах передачи этой инфекции. Инфицирование HAV во время беременности или во время родов, по-видимому, не приводит ни к увеличению количества осложнений беременности, ни к развитию клинически манифестного заболевания у новорожденного. В США повышенный риск инфицирования описан при контактах с инфицированными людьми, в детских учреждениях и в домашних условиях.

Также случаи заражения ассоциируются с контактами с зараженной пищей или водой и с поездками в эндемичные районы.

Периодически случаются и вспышки, связанные с потреблением воды и пищи из общих источников, в т.ч. обусловленные употреблением в пищу контаминированных моллюсков, замороженных ягод и сырых овощей. При этом примерно в половине случаев источник инфекции выявить не удается.

В среднем инкубационный период HAV составляет ~3 нед. У пациентов старшего возраста выделение вируса с фекалиями начинается в конце инкубационного периода, достигает своего пика непосредственно перед появлением симптомов и исчезает спустя 2 нед от появления желтухи. Для младенцев характерна большая продолжительность выделения вирусов с фекалиями. Так, пациент является заразным еще до момента появления клинической симптоматики и остается таковым до прекращения выделения вируса.

3. Клинические проявления. HAV вызывает исключительно острый гепатит. Зачастую заболевание протекает без желтухи, и клинические симптомы в этих случаях, особенно у детей младшего возраста, практически неотличимы от др. форм вирусного гастроэнтерита.

Клинически манифестные случаи чаще всего встречаются у подростков или взрослых людей, у пациентов с заболеваниями печени, а также у ИКП. В этих случаях наблюдается развитие острого заболевания с лихорадкой, внезапной потерей аппетита, тошнотой, общим недомоганием, рвотой и желтухой. Средняя продолжительность заболевания — 7-14 дней (рис. 1). При этом в течение острой HAV-инфекции могут вовлекаться и др. системы органов. Так, напр., могут ↑ в размерах регионарные ЛУ и селезенка. Может наблюдаться умеренная гипоплазия костного мозга, имеются сообщения и о случаях апластической анемии.

Возможны нарушения структуры ворсинок в ткани тонкой кишки и изъязвление ЖКТ, особенно в тех случаях, когда заболевание заканчивалось летальным исходом. Были сообщения, хотя и редкие, о случаях острого панкреатита и миокардита, а в результате циркуляции иммунных комплексов возможно развитие нефрита, артрита, лейкоцитокластического васкулита и криоглобулинемии.

4. Диагностика. Острая HAV-инфекция диагностируется путем выявления АТл к HAV, в частности, анти-HAV (IgM) с помощью радиоиммуноанализа или в редких случаях путем выявления вирусных частиц в стуле. ПЦР доступна для исследовательских целей (табл. 3). Анти-HAV можно обнаружить при наличии клинической симптоматики, и, как правило, он остается «+» в течение 4-6 мес после перенесенной острой инфекции. Нейтрализующие анти-HAV (IgG) обычно обнаруживаются спустя 8 нед от появления симптомов и измеряются в качестве доли от общего анти-HAV сыворотки. Анти-HAV (IgG) отвечают за долгосрочный иммунитет.

Повышение сывороточных уровней АЛТ, ACT, билирубина, ЩФ, 5'-нуклеотидазы и γ-глутамилтранспептидазы наблюдается почти у всех пациентов, следовательно, эти показатели не имеют особой ценности в ДД причины гепатита.

5. Осложнения. Большинство пациентов полностью выздоравливают, но определенные осложнения все же могут возникнуть. Острая печеночная недостаточность, вызванная HAV-инфекцией — редкое осложнение HAV-инфекции. Риск развития этого осложнения существует у подростков и взрослых людей, а также у ИКП и у пациентов с имеющимися заболеваниями печени. Уровень виремии HAV может коррелировать с тяжестью течения гепатита. В США на HAV приходится <0,5% от всех случаев острой печеночной недостаточности в детском возрасте. В то же время HAV ответственен за 3% смертности взрослого населения с острой печеночной недостаточностью.

В свою очередь в эндемичных регионах мира на HAV приходится до 40% всех случаев острой печеночной недостаточности у детей. HAV также может переходить в длительный холестатический синдром, нарастающий и ослабевающий на протяжении нескольких месяцев. Зуд и мальабсорбция жиров — важные проблемы, требующие симптоматической терапии ЛП против зуда и добавками жирорастворимых витаминов. Этот синдром не сопровождается нарушениями синтетической функции печени и чаще всего разрешается без последствий.

6. Лечение. Специфического лечения гепатита А не существует. Поддерживающая терапия включает в/в регидратацию PRN, а также назначение ЛП против зуда и жирорастворимых витаминов при длительном течении холестатической формы заболевания. Также необходим динамический мониторинг симптомов ОПН и срочное направление пациента в центр трансплантации при выявлении этого осложнения. Такая тактика может спасти пациенту жизнь.

7. Профилактика. Пациенты, инфицированные HAV, заразны на протяжении 2 нед до появления желтухи и в течение ~7 дней после. На весь этот период необходимо исключить посещение пациентом школы, детского сада или работы. Также следует тщательно мыть руки, особенно после смены подгузников и перед приготовлением или подачей пищи. В условиях стационара контактные и стандартные меры профилактики рекомендуется соблюдать в течение 1 нед от появления у пациента симптомов заболевания.

- Иммуноглобулин. Показания для в/м введения Ig — доконтактная и постконтактная профилактика (табл. 4). Ig рекомендуется в качестве доконтактной профилактической меры для людей из групп риска, путешествующих в страны, эндемичные по HAV, он обеспечивает эффективную защиту на срок до 2 мес. Вакцина против HAV, вводимая в любой момент перед поездкой, является предпочтительным методом доконтактной профилактики у здоровых лиц, но Ig может служить в качестве адекватной профилактической меры для детей <12 мес, пациентов с аллергией на компоненты вакцины, а также для тех пациентов, которые отказываются от введения вакцины. Если до запланированной поездки остается <2 нед, то пациенты старшего возраста, ИКП, а также пациенты с хроническими заболеваниями печени и прочими сопутствующими заболеваниями должны получить и Ig, и вакцину против HAV.

Постконтактную профилактику Ig необходимо осуществлять как можно скорее (она неэффективна, если Ig вводится не позднее, чем через 2 нед после контакта). Профилактика только с помощью Ig показана детям <12 мес, ИКП, людям с хроническими заболеваниями печени, а также пациентам, имеющим противопоказания для введения вакцины. Также Ig предпочтительнее для пациентов >40 лет, а вакцина против HAV — для ЗЛ в возрасте от 12 мес до 40 лет. Альтернативный подход — как можно скорее провести иммунизацию соответствующей возрасту дозой вакцины ранее не вакцинированных пациентов старше 12 мес.

Ig также не рекомендуется для профилактики в спорадических случаях небытового характера (напр., в целях защиты мед. персонала или одноклассников инфицированного лица). По сравнению с Ig, вакцина имеет несколько существенных преимуществ: долгосрочная защита, доступность и простота введения при аналогичной или меньшей, чем у Ig, стоимости.

- Вакцина. Появление двух инактивированных, высокоиммуногенных и безопасных вакцин против HAV оказало огромное влияние на профилактику HAV-инфекции. Обе вакцины одобрены для применения у детей старше 12 мес. Они вводятся в/м по схеме из 2 доз, при этом вторая доза вводится через 6-12 мес после первой. Частота сероконверсии у детей >90% после первой дозы и приближается к 100% после второй, защитный титр АТл при этом сохраняется у большинства пациентов >10 лет.

Но иммунный ответ может оказаться сниженным у ИКП, пожилых пациентов, а также у людей с хроническими заболеваниями. Таким пациентам в целях доконтактной и постконтактной профилактики, показана комбинация вакцины с Ig. Вакцину против HAV можно вводить одновременно с др. вакцинами. Так, напр., комбинированная вакцина против HAV и HBV одобрена для людей >18 лет. Вакцина — предпочтительный способ доконтактной и постконтактной профилактики для ЗЛ в возрасте >12 мес (табл. 3). В США и некоторых др. странах на сегодняшний день рекомендуется всеобщая вакцинация детей >12 мес. Тем не менее, по данным исследований, даже первую дозу вакцины получили <50% подростков в США и <30% вакцинированы полностью.

Вакцина позволяет эффективно предотвращать вспышки HAV по причине быстрой сероконверсии и длительного инкубационного периода заболевания.

8. Прогноз. Прогноз при HAV благоприятный, заболевание разрешается без отдаленных последствий. Единственное осложнение, которого стоит опасаться, — развитие острой печеночной недостаточности. Тем не менее HAV-инфекция продолжает занимать одно из основных мест в структуре заболеваемости. В период эпидемий, а также в эндемичных регионах она способна нанести большой социально-экономический ущерб.

в) Гепатит В:

1. Этиология. HBV, вирус, принадлежащий к семейству Hepadnaviridae, имеет кольцевой, частично двухцепочечный ДНК-геном, состоящий из 3200 нуклеотидов. Идентифицировано четыре конститутивных гена: гены S (поверхность), С (ядро), X и Р (полимер). На поверхности вируса находятся частицы, обозначаемые как HBsAg, состоящие из сферических частиц диаметром 22 нм и трубчатых частиц шириной 22 нм и переменной длиной до 200 нм. Внутренняя часть вириона содержит HBcAg, нуклеокапсид, кодирующий вирусную ДНК, а также неструктурный АГн, именуемый HBeAg, который представляет собой растворимый АГн, не состоящий из частиц, и образующийся из HBcAg путем протеолитического саморасщепления. HBeAg — маркер активной репликации вируса, и его содержание обычно коррелирует с уровнями ДНК HBV.

Репликация HBV происходит преимущественно в печени, но, она также возможна в лимфоцитах, селезенке, почках и ПЖЖ.

2. Эпидемиология. HBV обнаруживается по всему миру, и, по приблизительным оценкам, на сегодняшний день в мире 400 млн людей с хронической HBV-инфекцией. Регионы с самой высокой распространенностью HBV-инфекции — страны Африки к югу от Сахары, Китай, некоторые районы Ближнего Востока, страны бассейна Амазонки, а также острова Тихого океана. В США самый высокий уровень заболеваемости до внедрения программ всеобщей вакцинации наблюдался среди коренного населения Аляски. По приблизительным оценкам, на сегодняшний день в США проживают 1,25 млн хронических носителей HBV, 300 000 новых случаев HBV регистрируется ежегодно, а самая высокая заболеваемость наблюдается среди ЗЛ возрасте 20-39 лет. У каждого четвертого хронического носителя HBV в течение жизни развиваются серьезные осложнения.

Число ежегодно регистрируемых новых случаев заболевания среди детей остается невысоким, но его трудно оценить по-настоящему адекватно, поскольку у детей множество случаев инфекции протекает бессимптомно. В США с 1982 г., когда была представлена первая вакцина против HBV, общая заболеваемость ↓ более чем наполовину. С момента внедрения программ всеобщей вакцинации на Тайване и в США в этих странах удалось достигнуть значительного прогресса в вопросе искоренения HBV-инфекции среди детей. К слову, на Аляске, где HBV-инфекция фактически приобрела масштабы эпидемии, всеобщая вакцинация новорожденных, массовый скрининг и иммунизация коренных жителей Аляски, входивших в группы риска, практически свела к нулю количество клинически манифестных случаев HBV, а также случаев вторичной гепатоцеллюлярной карциномы.

HBV в высоких концентрациях присутствует в крови, сыворотке и серозном экссудате, в умеренных — в слюне, вагинальной и семенной жидкостях. Эффективная передача вируса происходит при контакте с кровью, а также при половом контакте. К факторам риска заражения HBV-инфекцией у детей и подростков относятся: в/в введение различных ЛП и компонентов крови, использование контаминированных игл для акупунктуры или для нанесения татуировок, половые контакты, нахождение в ЛПУ, а также интимные контакты с носителями вируса. В 40% случаев не удается выявить ни один из вышеперечисленных факторов риска. Считается, что HBV не передается через непрямые контакты, напр., при игре общими игрушками. Инкубационный период инфекции составляет 45-160 дней, в среднем - 120 дней.

У детей наиболее существенным фактором риска инфицирования HBV остается перинатальный контакт с HBsAg-«+» матерью. Риск передачи наиболее высок при условии обнаружения у матери HBeAg.

В этих случаях, в особенности при отсутствии лечения, у 90% детей наблюдается хроническое течение заболевания. К дополнительным факторам риска относят высокую ВН у матери (высокие титры HBeAg/ДНК HBV), а также развитие HBV-инфекции у предыдущего ребенка, несмотря на адекватно проводившуюся профилактику. В большинстве случаев перинатальной передачи, серологические маркеры инфекции и антигенемия у ребенка впервые обнаруживаются спустя 1-3 мес после рождения. Это позволяет предположить, что передача инфекции происходит в момент родов. Источником инфицирования может служить вирус, содержащийся в околоплодных водах, кале или крови матери.

Иммунопрофилактика Ig против гепатита В, а также иммунизация против HBV, проводимые в течение 12 ч после родов, позволяют очень эффективно предотвращать инфицирование и обеспечивают защиту >95% детей, рожденных от HBsAg-«+» матерей. Из 22 000 младенцев, ежегодно рождающихся от HBsAg-«+» матерей в США, >98% подвергаются иммунопрофилактике и так получают защиту. Младенцы, не вакцинированные в полном объеме (напр., бездомные дети, дети, усыновленные из-за границы, а также дети, рожденные за пределами США), имеют самые высокие показатели частоты развития хронической HBV-инфекции. Дети из этих групп, а также все младенцы, рожденные от HBsAg-«+» матерей, должны в последующем проходить обследование на наличие HBsAg и анти-HBsAg для решения вопроса касательно их дальнейшего наблюдения.

HBeAg-«+» матери детей с хронической HBV-инфекцией при последующих беременностях должны в профилактических целях получать противовирусную терапию на протяжении всего III триместра.

В некоторых случаях (впрочем, не всегда) HBsAg обнаруживается в грудном молоке инфицированных матерей. Грудное вскармливание неиммунизированных младенцев инфицированными матерями, по-видимому, не характеризуется повышенным риском развития гепатита по сравнению с кормлением смесями.

Риск развития хронической HBV-инфекции, определяемой как положительный результат на HBsAg в течение >6 мес, обратно пропорционален возрасту заражения. Несмотря на то что в США <10% всех случаев инфицирования приходится на детей, именно они составляют до 20-30% всех хронических случаев.

Риск хронического течения инфекции — 90% среди детей <1 года, 30% у детей в возрасте от 1 года до 5 лет, и лишь 2% у взрослых людей. Хроническая HBV-инфекция ассоциируется с развитием хронического заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы не зависит от наличия цирроза, и именно гепатоцеллюлярная карцинома была самой распространенной причиной смерти от онкологических заболеваний среди молодых людей в Азии, где HBV-инфекция была эндемичным заболеванием. HBV имеет 10 генотипов (А-J). А — пандемичный (распространен повсеместно), В и С распространены в Азии, D — в Южной Европе, Е — в Африке, F — в США, G — в США и Франции, Н — в Центральной Америке, I — в Юго-Восточной Азии и J — в Японии. Некоторые генетические варианты приобрели устойчивость к определенным противовирусным ЛП.

3. Патогенез. Острая реакция тканей печени на HBV аналогична реакции на др. вирусы. Длительно сохраняющиеся гистологические изменения у больных гепатитом В указывают на развитие хронического заболевания печени. HBV, в отличие от др. гепатотропных вирусов, преимущественно нецитопатогенный вирус, вызывающий повреждение в основном за счет иммуноопосредованных процессов. Тяжесть поражения гепатоцитов отражает степень иммунного ответа, при этом наиболее развернутый иммунный ответ ассоциируется с высокой вероятностью полной элиминации вируса, но также и с наиболее тяжелым повреждением гепатоцитов.

Первый этап развития острого гепатита — инфицирование гепатоцитов HBV, приводящее к экспрессии вирусных антигенов на поверхности клетки. Нуклеокапсидные антигены, HBcAg и HBeAg, вероятно, являются самыми важными из них. Именно эти АГн в сочетании с белками главного комплекса гистосовместимости класса I и превращают гепатоцит в мишень для лизиса цитотоксическими Т-клетками.

Механизм развития хронического гепатита В изучен несколько хуже. К возможным причинам персистирующего инфицирования гепатоцитов HBV относятся: нарушение распознавания ядерного белка или белка главного комплекса гистосовместимости класса I, нарушение активации цитотоксических лимфоцитов и проч., пока еще не выясненные механизмы, препятствующие разрушению гепатоцитов. Этот феномен, называемый толерантностью, преобладает среди приобретенных случаев в перинатальном периоде, что приводит к высокой частоте персистирующей HBV-инфекции у детей. При этом воспаление в печени отсутствует или выражено незначительно, уровни печеночных ферментов остаются в пределах нормы, но обнаруживаются высокие показатели ВН.

И, хотя терминальная стадия заболевания печени у таких пациентов развивается редко, риск врожденной гепатоцеллюлярной карциномы остается высоким, что, возможно, отчасти связано с неконтролируемыми циклами репликации вируса.

Развитие острой печеночной недостаточности наблюдалось у младенцев, рожденных от хронических носительниц HBV, «+» по анти-НВе или инфицированных штаммом с мутацией в преядерной области. Это наводит на мысль о том, что влияние HBeAg на ребенка в утробе матери-носительницы, вероятно, обусловливает формирование толерантности к вирусу при развитии инфекции в постнатальном периоде. При отсутствии толерантности к вирусу печень подвергается массированной атаке Т-лимфоцитами, и у пациента развивается острая печеночная недостаточность.

Иммуноопосредованные механизмы также играют роль в развитии внепеченочных проявлений, ассоциированных с HBV-инфекцией. Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg, могут вызывать узелковый полиартериит, мембранозный или мембранопролиферативный гломерулонефрит, ревматическую полимиалгию, лейкоцитокластический васкулит и синдром Гийена-Барре.

4. Клинические проявления. Во многих случаях HBV-инфекция у детей протекает бессимптомно, о чем свидетельствует высокая частота носительства сывороточных маркеров без эпизодов острого гепатита в анамнезе (табл. 5). Обычный клинически манифестный острый эпизод HBV-инфекции с точки зрения клиники аналогичен инфекциям, вызванным HAV и HCV, но HBV может протекать несколько тяжелее и чаще ассоциируется с поражениями кожи и суставов (рис. 2).

Первый биохимический признак HBV-инфекции — ↑ сывороточного уровня АЛТ, которое непосредственно предшествует развивающимся спустя ~6-7 нед после инфицирования утомляемости, анорексии и общему недомоганию. У некоторых детей заболеванию предшествует продромальный период, напоминающий сывороточную болезнь, сопровождающийся артралгиями или поражениями кожи по типу крапивницы, пурпуры, макулярной или макулопапулезной сыпи. Также может развиваться папулезный акродерматит, синдром Джанотти-Крости. Др. внепеченочные проявления, ассоциированные с HBV-инфекцией у детей, включают узелковый полиартериит, гломерулонефрит и апластическую анемию. Желтуха отмечается у 25% пациентов с острой инфекцией, обычно появляется через 8 нед после инфицирования и длится 4 нед.

При классическом течении HBV-инфекции симптомы сохраняются в течение 6-8 нед. Процент детей, у которых наблюдается клинически манифестный гепатит, при HBV выше, чем при HAV. Также при HBV чаще развивается острая печеночная недостаточность. Большинство пациентов полностью выздоравливают, но у 10% взрослых пациентов заболевание переходит в хроническое носительство. Частота хронизации HBV-инфекции во многом зависит от того, каким путем и в каком возрасте произошло инфицирование, и может достигать 90% среди пациентов, инфицированных в перинатальном периоде. Развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы наблюдается только при хроническом течении инфекции. Хроническая HBV-инфекция имеет три различимые фазы: иммунной толерантности, иммуноактивную и неактивную.

У детей в большинстве случаев речь идет о фазе иммунной толерантности, для которой не существует эффективной терапии.

Большинство доступных методов лечения разработаны для иммунноактивной фазы заболевания, которая характеризуется активным воспалением, повышенными уровнями АЛТ/АСТ и прогрессирующим фиброзом. Спонтанная сероконверсия HBeAg, определяемая как появление анти-НВе и исчезновение HBeAg, может произойти в фазу иммунной толерантности, хотя и нечасто (4-5% в год). Это чаще наблюдается при заражении HBV в детском возрасте, чем при перинатальной передаче инфекции. Сероконверсия может происходить на протяжении многих лет, сопровождаясь значительным повреждением печени. На сегодняшний день нет крупных исследований, которые давали бы точную оценку долгосрочных рисков и заболеваемости детей с хронической HBV-инфекцией.

Это существенно затрудняет принятие врачебных решений касательно обоснованности проведения терапии (схемы которой и без того несовершенны), ее возможных сроков и эффективности. Сообщалось и о случаях реактивации хронической инфекции у детей с нарушениями иммунитета, получавших XT, биологические иммуномодуляторы, напр. инфликсимаб, а также ЛП, разрушающие Т-лимфоциты.

Реактивация в этих случаях приводила к повышенному риску развития острой печеночной недостаточности или к быстропрогрессирующему фиброзу печени (табл. 6).

5. Диагностика. Серологический профиль HBV-инфекции сложнее, чем у HAV-инфекции, и различается в зависимости от того, протекает ли заболевание остро или имеет хроническое течение (рис. 3, табл. 5). Сразу несколько АГн и АТл используются для подтверждения диагноза острой HBV-инфекции (табл. 3). Рутинный скрининг на HBV-инфекцию требует определения нескольких серологических маркеров (HBsAg, анти-НВс, анти-HBs). HBsAg — ранний серологический маркер инфекции, он обнаруживается практически у всех инфицированных, и его нарастание практически совпадает с появлением клиники. Присутствие HBsAg сроком >6 мес — ДК хронического течения инфекции. В период реконвалесценции от острой HBV-инфекции уровни HBsAg могут ↓ еще до исчезновения симптомов.

В этом случае IgM к HBcAg (анти-НВс IgM) остаются единственным маркером острой инфекции. Уровень анти-НВс IgM ↑ сразу после инфицирования и остается положительным в течение многих месяцев, заменяясь впоследствии на анти-НВс IgG, которые будут сохраняться в течение многих лет. Обнаружение анти-HBs — серологический маркер выздоровления и наличия защиты. У людей, привитых вакциной против гепатита В, присутствуют только анти-HBs, в то время как у тех, кто перенес инфекцию, можно обнаружить и анти-HBs, и анти-НВс. HBeAg обнаруживается при активном течении острого или хронического гепатита, и является маркером инфекциозности. Появление анти-НВе, называемое сероконверсией — хороший знак, и цель терапии пациентов с хронической инфекцией. ДНК HBV может обнаруживаться в сыворотке крови пациентов с острой инфекцией и у хронических носителей.

Высокие титры ДНК характерны для HBeAg-«+» пациентов, и зачастую их уровни ↓ при появлении АТл к НВе.

- Осложнения. Развитие острой печеночной недостаточности с коагулопатией, энцефалопатией и отеком мозга при HBV-инфекции наблюдается чаще, чем при инфекциях, вызванных др. гепатотропными вирусами. Риск острой печеночной недостаточности дополнительно ↑ при условии коинфекции или суперинфекции с HDV, а также у ИКП. Смертность от острой печеночной недостаточности >30%, при этом единственным эффективным терапевтическим вмешательством является трансплантация печени. Лечебная тактика, включающая поддерживающую терапию, направленную на стабилизацию состояния пациента и как можно более раннее направление в центр трансплантации печени, может спасти пациенту жизнь.

Как уже упоминалось, HBV-инфекция может привести к хроническому гепатиту, который, в свою очередь, может закончиться циррозом печени, развитием осложнений, свойственных терминальной стадии заболевания печени, гепатоцеллюлярной карциномой. К редким осложнениям HBV-инфекции также относится мембранозный гломерулонефрит с отложением комплемента и HBeAg в капиллярах клубочков.

6. Лечение. В основном лечение острой HBV-инфекции носит поддерживающий характер. Ключевой момент — тщательный мониторинг признаков печеночной недостаточности и внепеченочных проявлений. Методы лечения хронической HBV-инфекции продолжают совершенствоваться, т.к. на сегодняшний день не существует ЛП, с помощью которого можно было бы добиться последовательной и полной эрадикации вируса. Естественный ход хронической HBV-инфекции у детей сложен, и не существует надежных данных относительно долгосрочных результатов лечения, с помощью которых можно было бы обосновать те или иные лечебные рекомендации. Лечебная тактика при хронической HBV-инфекции у детей строится индивидуально, лечение проводится под наблюдением детского гепатолога, имеющего опыт лечения данного заболевания.

Цель лечения — подавление репликации вируса, маркером успеха является неопределяемый уровень ДНК HBV в сыворотке, а также сероконверсия, т.е. появление анти-НВе. С появлением анти-НВе болезнь переходит в неактивную форму, которая характеризуется уменьшением инфекциозности, активности процессов повреждения и воспаления печени, замедлением прогрессирования фиброза, и снижением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение показано только пациентам с иммуноактивной формой заболевания (что подтверждается повышением уровней АЛТ и/или ACT) и имеющим признаки фиброза по данным биопсии печени, поскольку эта группа пациентов имеет повышенный риск формирования цирроза печени в детском возрасте.

- Стратегии лечения. Интерферон альфа-2b обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием (табл. 7). Он применялся у детей, при этом показатели долгосрочного вирусологического ответа были аналогичны таковым у взрослых пациентов и составили 25%. Применение IFN, но ограничивается необходимостью его подкожного введения, большой длительностью курса (24 нед) и возможностью развития побочных эффектов (гриппоподобного синдрома, подавления активности костного мозга, депрессии, изменений сетчатки, аутоиммунных нарушений). Также применение IFN противопоказано при декомпенсированном циррозе печени. Одним из существенных преимуществ использования IFN, по сравнению с др. видами лечения, является то, что вирус не может приобрести к нему резистентность.

Ламивудин — пероральный синтетический аналог нуклеозидов, ингибирующий обратную транскриптазу вирусов. Его применение в течение 52 нед у детей >2 лет привело к клиренсу HBeAg у 34% пациентов с повышенным более чем в 2 раза уровнем АЛТ, при этом у 88% пациентов ремиссия сохранялась и спустя 1 год. Ламивудин характеризуется хорошим профилем безопасности. ЛП следует принимать в течение как минимум 6 мес после достижения элиминации вируса. Но возможности долгосрочной терапии ламивудином могут ограничиваться появлением мутантного вирусного штамма (YMDD: tyrosine (Y)-methionine (M)-aspartic acid (D)-aspartic acid (D) motif mutation [тирозин (Y)-метионин (М)-аспарагиновая кислота (D)-аспарагиновая кислота (D) (мутация в относительно короткой последовательности нуклеотидов)].

Использование комбинированной схемы, состоящей из IFN и ламивудина, для лечения детей, по данным большинства исследований, не сопровождалось увеличением показателей ответа на терапию.

Адефовир (аналог пурина, ингибитор репликации вируса) одобрен для использования у детей >12 лет. Одногодичное проспективное исследование этой группы продемонстрировало показатель сероконверсии в 23%. В этом исследовании также не было отмечено вирусной резистентности, но есть сообщения о ее развитии у взрослых пациентов (в РФ противопоказан больным до 18 лет).

Энтекавир (аналог нуклеозидов, также ингибирующий процесс репликации вируса) на сегодняшний день одобрен для применения у детей старше 2 лет (в РФ противопоказан больным до 18 лет). Согласно данным проспективных исследований, показатель сероконверсии у взрослых пациентов составил 21%, при минимальной вероятности развития резистентности. Пациенты, у которых развилась резистентность к ламивудину, имеют повышенный риск развития резистентности и к энтекавиру.

Тенофовир (аналог нуклеозидов, ингибирующий репликацию вируса) также одобрен для использования у детей >12 лет. Проспективные данные показали, что частота сероконверсии составляет 21% при очень низких показателях резистентности. Пациенты с ламивудин-резистентными мутациями, по-видимому, не имеют повышенной резистентности к тенофовиру. Но существуют некоторые опасения по поводу длительного применения ЛП с точки зрения минеральной плотности костей.

Пэгинтерферон α-2 имеет тот же механизм действия, что и IFN, но вводится 1 р/нед. ЛП не был одобрен для использования в США, но рекомендуется для лечения хронической HBV-инфекции в др. странах (РФ: противопоказан у детей до 3 лет в связи с содержанием в качестве вспомогательного в-ва бензилового спирта). Пациенты, которые с наибольшей степенью вероятностью отреагируют на доступные на сегодняшний день ЛП — HBeAg-«+» пациенты с низкими титрами ДНК HBV в сыворотке, с признаками активного воспаления печени (АЛТ более чем в два раза превышает верхний предел нормы на протяжении как минимум 6 мес), а также пациенты с малой длительностью заболевания.

Пациенты в иммуннотолерантной фазе заболевания, с нормальными уровнями АЛТ и ACT, HBeAg-«+» с повышенной ВН в настоящее время не рассматриваются в качестве кандидатов для проведения терапии. Но появление новых терапевтических парадигм может сыграть большую роль в судьбе этой большой, трудно поддающейся лечению подгруппы пациентов.

7. Профилактика. Самые эффективные стратегии профилактики появились в результате скрининга беременных матерей и применения HBIG и вакцины против гепатита В у младенцев (табл. 8-11). Риск хронического течения HBV-инфекции у HBsAg-«+» и HBeAg-«+» матерей составляет 10% по сравнению с 1% для HBeAg-«-» матерей. Исходя из этих данных, были разработаны стратегии скрининга, способные повлиять и на мать, и на ребенка путем применения противовирусных ЛП в III триместре. Согласно рекомендациям, беременные с ВН ДНК HBV >200 000 МЕ/мл должны получать противовирусные ЛП (телбивудин, ламивудин или тенофовир) в течение III триместра, особенно при наличии у них предыдущего ребенка с хронической HBV-инфекцией, развившейся после введения HBIG и вакцины против гепатита В.

Безопасность этой практики доказана, и дети, рожденные от матерей, получавших такую терапию, абсолютно нормально растут и развиваются.

Необходимо выявлять и вакцинировать уязвимых к HBV-инфекции людей, имевших контакт с пациентами с хронической HBV-инфекцией, будь то домашний контакт, половой контакт или совместное использование игл. Пациентов следует информировать о риске передачи HBV перинатальным путем и при половом контакте. HBV не передается при грудном вскармливании, поцелуях, объятиях или совместном использовании воды и посуды. Детей с HBV не следует ограждать от посещения школы, детского сада или работы, от совместных игр, если только они не склонны к укусам. Также помочь детям лучше справляться с заболеванием может посещение групп поддержки.

Семьи пациентов не должны чувствовать себя обязанными раскрывать диагноз, поскольку это может привести к предубеждениям или грубому обращению с пациентом или его семьей. Обо всех HBsAg-«+» пациентах необходимо сообщать в государственный или местный ООЗ, диагноз хронической инфекции, в свою очередь, устанавливается если пациент остается HBsAg-«+» спустя 6 мес после введения HBIG.

Применение HBIG показано постконтактно и только в определенных обстоятельствах. HBIG способен обеспечить лишь временную защиту (3-6 мес). Его введение в первые 12 ч после рождения играет ключевую роль в предотвращении перинатальной передачи инфекции.

- Всеобщая вакцинация. Две вакцины, содержащие один АГн (Recombivax НВ и Engerix-B), одобрены для применения у детей. Они же являются единственными ЛП, одобренными для детей младше 6 мес. Для последующей иммунизации можно использовать три комбинированные вакцины, что позволяет включить иммунизацию против HBV в регулярный график иммунизации. Вакцины против HBV характеризуются отличным профилем безопасности. Наиболее частые побочные эффекты — боль в месте инъекции (29% случаев) и лихорадка (до 6% случаев). Серопозитивность >95% для всех вакцин, у большинства пациентов она достигается после введения второй дозы.

Третья доза служит в качестве бустера и может способствовать поддержанию долгосрочного иммунитета. ИКП и младенцам с МТ <2000 г при рождении рекомендуется вводить 4-ю дозу (при этом доза, вводимая при рождении, не учитывается как часть серии из трех доз). Также этих младенцев после завершения вакцинации необходимо тестировать на анти-HBs и HBsAg. Если уровень анти-HBs окажется <10 мМЕ/мл, то младенцам из этой группы необходимо произвести повторное введение 3 доз вакцины. И, несмотря на то, что титр анти-HBs со временем ↓, все же большинство относительно здоровых людей, получивших вакцину, остаются защищенными от HBV-инфекции.

Текущие рекомендации по вакцинации против HBV приведены в табл. 9-11.

Поствакцинальное тестирование на HBsAg и анти-HBs следует проводить в возрасте 9-18 мес. Если удается обнаружить анти-HBs, значит, ребенок невосприимчив к HBV. Если результат положительный только на HBsAg, родителя необходимо проконсультировать, а ребенка направить на осмотр к детскому гепатологу. Если же и HBsAg, и анти-HBs отрицательны, ребенка необходимо повторно в полном объеме вакцинировать от гепатита В, а в последующем провести исследование на анти-HBs, дабы решить вопрос о необходимости введения последующих доз.

Допускается введение 4 доз, если после дозы, получаемой при рождении, используются комбинированные вакцины. Это не влияет на ответ на вакцину. (РФ: вакцинация против вирусного гепатита В проводится согласно Национальному календарю профилактических прививок в России*.)

P.S. * Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 06.12.2021 № 1122н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок, календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям и порядка проведения профилактических прививок»

- Постконтактная профилактика. Рекомендации касательно постконтактной профилактики с целью профилактики гепатита В зависят от условий, при которых человек подвергся воздействию HBV (см. табл. 11). Ни в коем случае не следует откладывать вакцинацию в ситуации, когда письменные сведения об иммунизации подвергшегося воздействию HBV человека отсутствуют, но необходимо все же предпринять все возможные усилия для получения этих сведений.

- Особые группы населения. Пациенты с циррозом печени могут плохо реагировать на вакцину против HBV, поэтому им необходимо повторно определять титры анти-HBs. Согласно результатам исследований взрослых людей, более высокая дозировка или более короткий интервал между введением доз могут повысить эффективность иммунизации. Также пациенты с ВЗК зачастую не проходят иммунизацию или не формируют полный иммунный ответ по отношению к HBV, о чем свидетельствует недостаточный уровень анти-HBs у этой группы пациентов. У этой группы пациентов отмечен повышенный риск развития фульминантной HBV-инфекции (реактивации) при назначении иммуносупрессивных ЛП в качестве терапии основного заболевания, особенно если речь идет о биологической терапии, напр. инфликсимабом.

8. Прогноз. В целом прогноз при острой HBV-инфекции благоприятный, несмотря на риск развития острой печеночной недостаточности. При развитии хронической инфекции на первый план выходят риски формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Перинатальная передача, приводящая к хроническому течению инфекции, — причина высоких показателей заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой среди молодых людей в эндемичных регионах. Важно отметить, что HBV-инфекцию и ее осложнения можно эффективно контролировать и профилактировать при помощи вакцинации. Также в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания, цель которых — совершенствование схем терапии и алгоритмов их применения.

г) Гепатит С:

1. Этиология. HCV — одноцепочечный РНК-вирус, характеризующийся выраженной генетической гетерогенностью и рассматриваемый в качестве отдельного рода в составе семейства Flaviviridae. Вирус имеет шесть основных генотипов, а также множество подтипов и квазивидов, что позволяет ему преодолевать защитные механизмы организма хозяина. Также вариабельностью генотипов могут частично объясняться различия в клиническом течении и ответе на терапию. Генотип 1b — наиболее распространенный генотип в США, он же характеризуется самой низкой чувствительностью к одобренным педиатрическим препаратам.

2. Эпидемиология. В США HCV-инфекция выступает в качестве наиболее частой причины развития хронического заболевания печени среди взрослых и является причиной от 8000-10 000 смертей в год. По разл. оценкам, 4 млн человек в США и 170 млн человек во всем мире инфицированы HCV. У 85% инфицированных взрослых людей заболевание имеет хроническое течение. Среди детей распространенность HCV достигает 0,2% у детей младше 11 лет и 0,4% у детей в возрасте 11 лет и старше. Но количество инфицированных детей на самом деле может быть существенно выше, т.к. выявляется лишь небольшой процент инфицированных HCV детей и еще меньше впоследствии получает терапию. Поэтому, необходимо тщательно выявлять и осуществлять скрининг инфицированных лиц.

До 1992 г. самым распространенным путем заражения HCV было переливание крови, которое также включалось в перечень факторов риска передачи инфекции. Но с внедрением современной практики скрининга доноров крови риск передачи HCV ↓ до 0,001% на единицу перелитой крови. На сегодняшний день в США свыше половины случаев заражения среди взрослых людей приходится на нелегальное употребление наркотиков способами, подразумевающими контакт с кровью или продуктами крови людей, инфицированных HCV. Второй по частоте путь передачи инфекции — половой, особенно при множестве половых партнеров. К прочим факторам риска относят профессиональное воздействие, и у 10% вновь инфицированных источник передачи остается невыясненным.

Среди детей, в свою очередь, наиболее распространенный путь передачи инфекции — перинатальный (см. табл. 1). Перинатальная передача встречается у 5% младенцев, рожденных от матерей с виремией. Но наличие ВИЧ-коинфекции и высокие титры виремии (позитивная РНК HCV) у матери могут ↑ шанс передачи до 20%. Инкубационный период в среднем составляет 7-9 нед (диапазон: 2-24 нед).

3. Патогенез. Картина острого поражения печени не отличима от картины при др. инфекциях, вызванных гепатотропными вирусами. В хронических случаях лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах обнаруживаются либо сами по себе, либо как часть общего воспалительного инфильтрата портальных областей. В этих случаях в биоптатах печени также зачастую выявляется стеатоз. HCV, по-видимому, вызывает повреждение главным образом за счет цитопатических механизмов, но может иметь место и иммуноопосредованное повреждение. Выраженность цитопатического компонента может показаться слабой по той причине, что острая HCV-инфекция зачастую протекает мягче, чем прочие инфекции, вызванные гепаторопными вирусами.

4. Клинические проявления. Острая HCV-инфекция зачастую протекает в легкой или латентной форме (рис. 4; см. табл. 1). Острая печеночная недостаточность развивается редко. Из всех вышеперечисленных вирусов HCV наиболее всего склонен к хроническому течению (рис. 5). Среди всех инфицированных взрослых людей менее чем у 15% удается добиться элиминации вируса, у всех остальных развивается хронический гепатит. По данным педиатрических исследований, у 6-19% детей наблюдалась спонтанная и устойчивая элиминация вируса на протяжении 6-летнего периода наблюдения. Хроническая HCV-инфекция до появления осложнений также протекает бессимптомно. Сывороточные уровни аминотрансфераз варьируют и могут даже укладываться в границы нормы, но у всех пациентов отмечаются гистологические признаки воспаления.

Прогрессирование фиброза печени происходит медленно, в течение нескольких лет, если только у пациента нет сопутствующих факторов, способных ускорить этот процесс. У 25% инфицированных людей заболевание в конечном итоге прогрессирует до цирроза печени, развития печеночной недостаточности и в некоторых случаях до гепатоцеллюлярной карциномы в течение 20-30 лет после первичного острого эпизода инфекции. И, несмотря на то, что в детском возрасте прогрессирование заболевания наблюдается редко, все же среди детей были зарегистрированы HCV-ассоциированные случаи цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Именно риск развития поздних осложнений и обуславливает необходимость обследования и лечения детей с HCV.

Хроническая HCV-инфекция может ассоциироваться с васкулитом мелких сосудов и выступать в качестве причины развития эссенциальной смешанной криоглобулинемии. К прочим внепеченочным проявлениям, преимущественно наблюдаемым у взрослых, относятся: кожный васкулит, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, периферическая нейропатия, церебрит, полиартрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и нефротический синдром. Также могут обнаруживаться АТл к гладкой мускулатуре, антинуклеарные АТл и ↓ уровней гормонов ЩЖ.

5. Диагностика. Доступные на сегодняшний день анализы для выявления HCV-инфекции основаны либо на обнаружении АТл к АГн HCV, либо на обнаружении РНК вируса (см. табл. 3). Но ни один из этих тестов не может выступать в качестве предиктора тяжести течения заболевания печени.

Наиболее широко используемое серологическое исследование — ИФА третьего поколения для выявления анти-HCV. Его прогностическая ценность выше всего в группах высокого риска, тогда как в группах низкого риска частота л/п результатов может достигать 50-60%. Возможны и л/о результаты по той причине, что АТл могут не определяться в течение 1-3 мес от появления клинических симптомов заболевания. Анти-HCV не являются защитными АТл и не обеспечивают иммунитет. Зачастую они присутствуют в крови одновременно с вирусными частицами.

Наиболее широко используемое вирусологическое исследование на HCV — ПЦР, позволяющая обнаруживать даже небольшие количества РНК HCV в образцах сыворотки и тканей спустя всего лишь несколько дней после инфицирования. Качественная ПЦР — крайне чувствительное исследование, особенно полезное при обследовании пациентов с недавно приобретенной или перинатальной инфекцией, гипогаммаглобулинемией или с нарушениями иммунитета. Количественная ПЦР в свою очередь помогает идентифицировать пациентов, которые с высокой вероятностью ответят на терапию, а также осуществлять мониторинг ответа на проводимую терапию.

Скрининг на HCV необходимо проводить всем пациентам со следующими факторами риска: анамнез употребления запрещенных наркотических ЛП (даже однократно), трансфузия факторов свертывания крови до 1987 г. (когда были разработаны процедуры инактивации) или компонентов крови до 1992 г., гемодиализ, идиопатическое заболевание печени. Также в эту группу входят дети, рожденные от женщин, инфицированных HCV, им необходимо проводить качественную ПЦР в младенческом возрасте и определять анти-HCV в возрасте 12-18 мес.

Когда речь идет о детях, необходимо также оценивать наличие вышеуказанных, повышающих вероятность развития HCV, факторов риска у матери. Плановое обследование всех беременных женщин на HCV в настоящее время не рекомендуется. CDC на данный момент рекомендуют обследовать всех людей, родившихся между 1945 и 1965 гг.

Определение генотипа HCV особенно важно, когда решается вопрос о назначении терапии, т.к. от генотипа сильно зависит ответ на современные ЛП. Генотип 1 традиционно хуже отвечает на терапию, чем генотипы 2 и 3. Но использование новых ЛП привело к изменению продолжительности терапии и ее ожидаемых результатов (об этом ниже).

Уровни аминотрансфераз во время HCV-инфекции чаще всего колеблются и не имеют корреляции со степенью выраженности фиброза печени. Раньше биопсия печени была единственным методом оценки наличия и степени фиброза печени, если не считать явных симптомов хронического заболевания печени. Но в настоящее время для оценки степени фиброза все чаще используются новые неинвазивные методики, включая ультразвуковую или магнитно-резонансную эластографию, что позволило ↓ потребность в выполнении биопсии. Эти технологии в сочетании с новыми схемами приема ЛП во многих случаях устранили необходимость в проведении биопсии печени при HCV-инфекции. В настоящее время биопсия печени в первую очередь назначается для исключения др. причин при наличии явных клинических признаков заболевания печени.

6. Осложнения. Риск острой печеночной недостаточности при HCV невысок, но HCV характеризуется самым высоким среди всех вирусов гепатита риском развития хронической инфекции. К факторам риска прогрессирования фиброза печени у взрослых относятся: пожилой возраст, ожирение, мужской пол и употребление алкоголя, даже весьма умеренное (2 раза объемом 1 унция/сут). Прогрессирование HCV-инфекции до цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы — одна из основных причин заболеваемости и самое частое показание для трансплантации печени у взрослых людей в США.

7. Лечение. Стандартной схемой терапии HCV генотипа 1 у взрослых до 2012 г. была пэгинтерферон (п/к, еженедельно) в комбинации с рибавирином (внутрь, ежедневно). Рекомендуемая на сегодняшний день терапия первой линии для взрослых с HCV включает в себя пероральный прием одного или двух ЛП с прямым противовирусным действием на протяжении 12-24 нед, в зависимости от генотипа HCV и проч. клинических факторов. По данным исследований, такие схемы лечения характеризуются большей эффективностью и лучшей переносимостью. В настоящее время оценивается возможность использования этих ЛП для лечения детей и подростков.

Традиционно с большей вероятностью на терапию хорошо отвечали пациенты, инфицированные вирусом HCV генотипа 2 или 3, с легким течением и малой продолжительностью гепатита, с низкими титрами HCV. В свою очередь, пациенты с вирусом генотипа 1 на терапию отвечали плохо. Вероятность ответа на пэгинтерферон альфа /рибавирин можно предсказать по наличию однонуклеотидного полиморфизма рядом с геном IL 28В. Но есть сведения о том, что при использовании новых схем терапии, не содержащих IFN, даже при более короткой продолжительности лечения наблюдались отличные показатели ответа на терапию.

Основная цель лечения — достижение устойчивого вирусологического ответа, который определяется как отсутствие виремии в различные периоды времени после прекращения лечения. Достижение устойчивого вирусологического ответа ассоциируется с улучшением гистологических характеристик печени и снижением риска осложнений.

Характеристики течения HCV-инфекции у детей все еще находятся в процессе изучения. Считается, что дети спонтанно выздоравливают чаще, чем взрослые люди (до 45% к возрасту 19 лет). На протяжении 10 лет проводилось многоцентровое исследование, в котором приняли участие 359 детей, инфицированных HCV. Из них лишь у 7,5% произошла элиминация вируса, у 1,8% сформировался декомпенсированный цирроз печени. По результатам пилотного исследования 88% взрослых пациентов с острым гепатитом, вызванным HCV генотипа 1, которые получали комбинацию IFN и рибавирина в течение 24 нед, достигли устойчивого вирусологического ответа.

Если эти результаты получат дальнейшее подтверждение, может возникнуть вопрос, не должны ли дети с меньшей продолжительностью инфекции и меньшим количеством сопутствующих заболеваний, чем изучавшиеся взрослые, рассматриваться в качестве идеальных кандидатов для назначения терапии.

Но, учитывая возможные побочные эффекты доступных на сегодняшний день ЛП, использование вышеуказанной стратегии рекомендуется только в рамках клинических исследований.

Пэгинтерферон (Шеринг), интерферон альфа-2b и рибавирин одобрены FDA для применения у детей >3 лет с хроническим гепатитом С. По данным исследований, результаты монотерапии IFN у детей отличались более высоким уровнем устойчивого вирусологического ответа, чем у взрослых, а также лучшей комплайентностью и меньшим количеством побочных эффектов. В нескольких исследованиях уровень устойчивого вирусологического ответа достигал 49% даже у детей с HCV генотипа 1.

Факторами, ассоциировавшимися с более высокой вероятностью ответа, были: возраст <12 лет, генотипы 2 и 3, у пациентов с генотипом 1b — титр РНК <2 млн копий/мл крови и наличие вирусологического ответа (по результатам ПЦР на 4-й и 12-й неделе лечения). Значительное число пациентов прерывает лечение по причине возникновения побочных эффектов ЛП: гриппоподобного синдрома, анемии и нейтропении. Также необходимо дальнейшее изучение возможных долгосрочных последствий терапии, поскольку у получавших терапию детей отмечалось значительное отставание в весе, росте, ИМТ и телосложении. В большинстве случаев это отставание нивелировалось после прекращения терапии, но z-показатель роста все же оставался сниженным.

В качестве кандидатов на лечение могут рассматриваться дети, инфицированные 2-м и 3-м генотипами HCV, поскольку уровень ответа на терапию пэгинтерфероном и рибавирином у них достигает 80-90%. Что касается детей с 1b генотипом вируса, у них вопрос выбора схемы лечения остается сложным по причине быстро увеличивающегося количества доступных схем терапии.

Педиатрические руководства рекомендуют при лечении добиваться эрадикации HCV, предотвращения прогрессирования заболевания печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы, а также направлять все усилия на то, чтобы устранить стигму, связанную с HCV. В качестве возможных кандидатов для проведения терапии необходимо рассматривать пациентов, имеющих признаки выраженного фиброза или повреждения по данным биопсии печени. Одна из одобренных схем терапии включает в себя прием пэгинтерферона и рибавирина на протяжении 24-48 нед (терапию следует прекратить, если спустя 24 нед терапии вирус все еще определяется по результатам ПЦР). Кроме того, для детей в возрасте 12-17 лет FDA одобрено применение софосбувира, отдельно или в комбинации с ледипасвиром.

Комбинация показана при 1, 4, 5 и 6-м генотипах HCV, а сочетание софосбувира с рибавирином — при 2-м или 3-м. Обе схемы подходят только детям с мягким течением цирроза или без него.

- Новые методы лечения. В настоящее время для взрослых с любым генотипом HCV одобрены различные схемы терапии, не включающие IFN. Эти схемы характеризуются большей вероятностью эрадикации вируса, при этом все ЛП можно принимать перорально, и нет необходимости использовать IFN, прием которого сопряжен с большим количеством побочных эффектов. В связи с быстрым появлением новых ЛП и разработкой новых схем терапии, частый пересмотр и обновление актуальных ресурсов, напр. www.hcvguidelines.org, в перспективе будет играть большую роль в оптимизации лечения пациентов (табл. 12).

8. Профилактика. Вакцины против HCV на сегодняшний день не существует, но, исходя из результатов текущих исследований, в будущем она, вероятнее всего, появится. Доступные в настоящее время ЛП Ig не приносят большой пользы. Причина этого, вероятно, в том, что ЛП, производимые в США, не содержат АТл к HCV, поскольку доноры крови и плазмы проходят скрининг на анти-HCV и исключаются из пула доноров. На сегодняшний день известно, что нейтрализующие АТл широкого спектра способны обеспечить защиту от HCV, следовательно, они могут стать основой для разработки вакцины.

После выявления HCV-инфекции все пациенты должны ежегодно проходить скрининг, в который входит УЗИ печени, определение сывороточного АФП с целью исключения гепатоцеллюлярной карциномы и оценка на предмет наличия любых клинических признаков заболевания печени. Вакцинация пациента, инфицированного HCV, против HAV и HBV предотвратит суперинфекцию этими вирусами, что позволит ↓ риск развития тяжелой печеночной недостаточности.

9. Прогноз. Необходимо ежегодно отслеживать титры вируса для того, чтобы зафиксировать спонтанную ремиссию. У большинства пациентов развивается хронический гепатит. Прогрессирующее повреждение печени протекает быстрее и тяжелее у пациентов с дополнительными факторами риска, такими как употребление алкоголя, вариации генотипа вируса, ожирение и генетическая предрасположенность. Пациентов настоятельно рекомендуется направлять к детскому гепатологу, который сможет правильно воспользоваться современными режимами мониторинга и оптимально встроить их в возможную схему лечения пациента.

д) Гепатит D:

1. Этиология. HDV, самый маленький среди известных вирусов животных, считается дефектным, поскольку он не способен вызывать заболевание при отсутствии сопутствующей HBV-инфекции. Дело в том, что этот вирус, имеющий диаметр 36 нм, не способен самостоятельно производить оболочечные белки. Его внешняя оболочка формируется из излишков HBsAg, остающихся от HBV. Ядро 6-вируса представляет собой одноцепочечную кольцевую РНК, которая экспрессирует АГн HDV.

2. Эпидемиология. HDV может проникать в организм человека одновременно с HBV (коинфекция) или инфицировать человека, уже зараженного HBV (суперинфекция). Передача обычно происходит при в/семейном или половом контакте в регионах с высокой распространенностью вируса, к которым относятся прежде всего развивающиеся страны (см. табл. 1). В регионах с низкой распространенностью вируса, напр. в США, гораздо чаще наблюдается парентеральный путь передачи.

HDV-инфекция редко встречается у детей в США, но при развитии острой печеночной недостаточности эту возможность следует принять во внимание. Инкубационный период при суперинфекции HDV 2-8 нед, при коинфекции инкубационный период аналогичен таковому при HBV.

3. Патогенез. Патология печени при HDV-ассоциированном гепатите не имеет каких-либо характерных особенностей, за исключением того, что достаточно часто поражение печени бывает тяжелым. В отличие от HBV, повреждение при HDV развивается непосредственно за счет цитопатических механизмов. По-видимому, самые тяжелые случаи HBV-инфекции — результат коинфекции HBV и HDV.

4. Клинические проявления. Симптомы гепатита D напоминают симптомы, характерные и для др. гепатотропных вирусов, чаще всего, впрочем, несколько более тяжелые. Исход HDV-инфекции зависит от механизма инфицирования. При коинфекции часто развивается острый гепатит, протекающий гораздо тяжелее, чем при HBV, хронический гепатит при коинфекции встречается редко. При суперинфекции, напротив, острое течение заболевания наблюдается редко, хронический гепатит — часто. Риск острой печеночной недостаточности выше при суперинфекции. У любого ребенка с острой печеночной недостаточностью следует подозревать HDV-инфекцию.

5. Диагностика. HDV до сих пор не удалось выделить, поэтому его циркулирующий АГн на сегодняшний день не идентифицирован. Диагноз подтверждается путем обнаружения IgM к HDV, появляющихся через 2-4 нед при коинфекции, и через ~10 нед при суперинфекции. Тест на АТл к HDV доступен в продаже. ПЦР-тесты на вирусную РНК также доступны в качестве инструментов для исследования (см. табл. 2).

6. Лечение. Основное значение в лечении имеет поддерживающая терапия, назначаемая после выявления инфекции. На сегодняшний день не разработано методов лечения, нацеленных конкретно на HDV. Лечение главным образом основывается на контроле и лечении HBV-инфекции, без которой HDV не способен вызвать гепатит. Согласно данным небольших исследований, предпочтительным ЛП при лечении HDV является IFN. Впрочем, исследования, направленные на разработку оптимальной стратегии ведения больных с HDV, продолжаются и сегодня, поэтому лечение должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае.

7. Профилактика. Вакцины против гепатита D не существует. Но HDV не способен к репликации без коинфекции HBV, а значит, иммунизация против HBV защищает и от HDV-инфекции. Вакцины против гепатита В и HBIG применяются по тем же показаниям, что и при гепатите В.

е) Гепатит Е:

1. Этиология. HEV был клонирован с использованием молекулярных методов. Это не покрытый оболочкой РНК-содержащий вирус в форме сферы с шипами, по структуре схожий с калицивирусами.

2. Эпидемиология. Гепатит Е — это эпидемическая форма заболевания, ранее носившего название гепатита ни А, ни В. Передача осуществляется фекально-оральным путем (зачастую через воду) и ассоциируется с наличием в стуле частиц размером 27-34 нм (см. табл. 1). Наибольшая распространенность HEV-инфекции зарегистрирована на Индийском субконтиненте, на Ближнем Востоке, в Юго-Восточной Азии и Мексике, особенно в районах с плохими санитарными условиями. Но и в США, и в др. развитых странах распространенность HEV, по-видимому, увеличивается. HEV считается самой частой причиной развития острого гепатита и желтухи в мире. В среднем инкубационный период заболевания составляет ~40 дней (диапазон: 15-60 дней).

3. Патогенез. HEV, вероятнее всего, действует как цитопатический вирус. Морфологические данные аналогичны таковым для др. вирусов гепатита.

4. Клинические проявления. По своим клиническим характеристикам заболевание, ассоциированное с HEV-инфекцией, напоминает HAV-инфекцию, но оно зачастую протекает тяжелее. Как и в случае с HAV, заболевание практически никогда не бывает хроническим. Единственное исключение, известное на сегодняшний день, — хронический гепатит Е, развивающийся у пациентов с ослабленным иммунитетом (напр., после трансплантации).

Помимо того, что HEV-инфекция часто протекает тяжелее, чем HAV, HEV имеет тенденцию поражать пациентов старшего возраста, пик его распространения приходится на возраст от 15 до 34 лет. Также HEV занимает серьезное место в структуре патогенов беременных женщин, у которых он вызывает развитие острой печеночной недостаточности с высокой летальностью. HEV также может приводить к декомпенсации хронического заболевания печени.

5. Диагностика. Благодаря технологии рекомбинантных ДНК стала возможной разработка АТл к HEV, также на сегодняшний день имеется возможность определения IgM и IgG, что бывает необходимо в процессе ДД острой и перенесенной в прошлом инфекции (см. табл. 3). АТл класса IgM к АГн вируса появляются примерно спустя неделю от начала заболевания. Также при помощи ПЦР РНК вируса можно обнаружить в кале и сыворотке.

6. Профилактика. Рекомбинантная вакцина против гепатита Е очень эффективна для взрослых. Нет данных, свидетельствующих об эффективности Ig в плане предотвращения HEV-инфекции. Впрочем, Ig, полученный от пациентов из эндемичных районов, все же может оказаться эффективным.

ж) Подход при острых или хронических гепатитах. Выявление ухудшения состояния пациента с острым гепатитом и развития — главный вклад педиатра (рис. 6). Если у пациента диагностируется острая печеночная недостаточность, его следует немедленно направить в центр трансплантации, поскольку это может спасти пациенту жизнь.

При выявлении хронической инфекции пациента необходимо надлежащим образом дообследовать и направить к детскому гепатологу для того, чтобы включить его в подходящее терапевтическое исследование. Лечение хронического HBV и HCV у детей в идеале должно осуществляться в рамках педиатрических контролируемых исследований или, во всяком случае, с использованием данных таких исследований, поскольку показания, сроки, режимы терапии, и их возможные исходы все еще находятся в процессе изучения, а экстраполировать результаты исследований взрослых пациентов на детей недопустимо.

Всем пациентам с хроническим вирусным гепатитом следует по возможности избегать дальнейшего повреждения печени. Рекомендуется вакцинация против HAV. Пациентам следует избегать употребления алкоголя и ожирения, также они должны быть осторожны, принимая любые новые ЛП, в т.ч. отпускаемые без рецепта, и ЛП на основе лекарственных растений.

Возможность усыновления детей из др. стран и доступность путешествий на сегодняшний день продолжают активно менять эпидемиологию вирусов гепатита. В США случаи хронического HBV и HCV часто наблюдаются среди приемных детей из др. государств. Требуется бдительность для того, чтобы диагностировать заболевание на раннем этапе, провести надлежащее лечение и осуществить профилактические мероприятия с целью ограничения распространения вируса.

Хронический гепатит может оказаться стигматизирующим заболеванием как для детей, так и для их семей. Педиатр со своей стороны должен настоятельно предложить им адекватную поддержку, а также правильно проинформировать и обучить окружение пациента и его семьи. Все необходимые научные данные и сведения касательно групп поддержки для семей пациентов доступны на веб-сайтах Американского общества заболеваний печени и Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, также эту информацию можно получить через центры детской гастроэнтерологии.

- Также рекомендуем "Абсцесс печени у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.05.2024