1. Этиология
2. Эпидемиология
3. Передача инфекции
4. Патогенез
5. Клиника
6. Диагностические инструменты
7. Отбор проб микобактерий, восприимчивость и культура
8. Лечение
9. Профилактика
10. Список литературы и применяемых сокращений

Человечество страдает от туберкулеза >4000 лет. Это одно из самых серьезных инфекционных заболеваний во всем мире.

а) Этиология. В комплекс Mycobacterium tuberculosis входят 5 близкородственных микобактерий: М. tuberculosis, М. bovis, М. africanum, М. microti и М. canettii. М. tuberculosis — основной возбудитель туберкулеза у людей. Микобактерии туберкулеза — неспорообразующие, неподвижные, плеоморфные, слабо гр/п-палочки длиной 1-5 мкм, обычно тонкие и слегка изогнутые. Под микроскопом они м.б. видны в скоплениях. Это облигатные аэробы, которые растут в синтетических средах, содержащих глицерин в качестве источника углерода и соли аммония в качестве источника азота (питательные среды Левенштейна-Йенсена (Lowenstein-Jensen culture media)). Эти микобактерии лучше всего растут при температуре 37-41 °C (98,6-105,8 °F), вырабатывают ниацин и не имеют пигментации.

Богатая липидами клеточная стенка обеспечивает устойчивость к бактерицидному действию АТл и комплемента.

Отличительная черта всех микобактерий — кислотоустойчивость. Это способность образовывать стабильные миколатные комплексы с арилметановыми красителями (кристаллический фиолетовый, карболфуксин, аурамин и родамин). Они устойчивы к обесцвечиванию этанолом, соляной или др. кислотами.

Микобактерии растут медленно, время генерации составляет 12-24 ч. Рост культуры из клинических образцов на твердой синтетической среде занимает 3-6 нед, а для определения лекарственной чувствительности требуется еще 2-4 нед. Рост м.б. обнаружен в течение 1-3 нед в селективной жидкой среде с использованием радиоактивно меченных нутриентов (напр., радиометрической системы ВАСТЕС), а чувствительность к ЛС м.б. определена в течение дополнительных 3-5 дней. После обнаружения роста микобактерий вид присутствующих микобактерий м.б. определен в течение нескольких часов с использованием анализа жидкостной хроматографии высокого давления (определение отпечатков миколовой кислоты каждого вида) или ДНК-зондов.

Профилирование полиморфизма длины рестрикционных фрагментов микобактерий — полезный инструмент для изучения эпидемиологии родства штаммов туберкулеза при вспышках и в рутинной эпидемиологии туберкулеза в сообществе.

- Клинические этапы. Выделяют три основных клинических этапа развития туберкулеза: контактирование, инфицирование и болезнь. Контактирование означает, что ребенок имел значимый контакт (через воздух) со взрослым или подростком, больным заразной формой туберкулеза, но не имеет доказательств инфицирования. На этом этапе результат туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или тестов на высвобождение IFN-γ (IGRA; англ. interferon-y release assay) — «-», РОГК и физикальное обследование в норме, и у ребенка отсутствуют признаки или симптомы заболевания. Однако ребенок может быстро заболеть туберкулезом, поскольку ТКП или IGRA могли еще не успеть дать «+» результат.

Туберкулезная инфекция возникает, когда человек вдыхает капельные частицы, содержащие М. tuberculosis. Они выживают в/клеточно в легких и связанных с ними ЛУ Отличительная черта туберкулезной инфекции — «+» результат ТКП или IGRA. На этой стадии у ребенка нет никаких признаков или симптомов при обычном физикальном обследовании, РОГК нормальная или выявляет только гранулемы или кальцификаты в паренхиме легких. Заболевание возникает, когда признаки или симптомы или рентгенографические проявления, вызванные М. tuberculosis, становятся очевидными. Не все инфицированные люди имеют одинаковый риск развития болезни. У иммунокомпетентного взрослого с нелеченой туберкулезной инфекцией риск развития заболевания в течение жизни составляет примерно 5-10%. У инфицированного ребенка <1 года вероятность развития туберкулеза в течение 9 мес составляет 40%.

б) Эпидемиология. По оценкам ВОЗ, с 2015 г. туберкулез превзошел ВИЧ/СПИД как ведущую причину смерти от инфекционного заболевания во всем мире. Почти 1/3 населения Земли (2,5 млрд человек) инфицированы М. tuberculosis. Около 95% случаев туберкулеза происходит в развивающихся странах. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Азии, Африке и регионе Восточного Средиземноморья. В 2015 г. во всем мире зарегистрировано 10,4 млн случаев заболевания и 1,8 млн случаев смерти от туберкулеза (рис. 1). По данным Глобального доклада ВОЗ о туберкулезе за 2016 г., в 2015 г. зарегистрирован 1 млн случаев заболевания в детском возрасте, 170 000 случаев смерти от туберкулеза среди детей, не инфицированных ВИЧ, и 40 000 случаев смерти от туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных детей.

На глобальное бремя туберкулеза влияют несколько факторов, в т.ч.: пандемия ВИЧ; развитие туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и непропорционально низкий доступ населения в условиях ограниченных ресурсов во всем мире к диагностическим тестам и эффективному лечению.

В США заболеваемость туберкулезом неуклонно снижалась в первой половине XX в., задолго до появления противотуберкулезных препаратов. Это происходило в результате улучшения условий жизни и генетического отбора в пользу лиц, устойчивых к развитию болезни. Возрождение туберкулеза в конце 1980-х гг. было обусловлено эпидемией ВИЧ; передачей возбудителя в условиях скопления людей, включая медучреждения; случаями заболевания недавних иммигрантов и плохого общественного контроля над туберкулезом. С 1992 г. количество зарегистрированных случаев туберкулеза ежегодно уменьшалось до 2015 г., когда оно увеличилось на 1,6% по сравнению с 2014 г. до 9557 случаев (рис. 2). Несмотря на рост числа зарегистрированных случаев в 2015 г., заболеваемость туберкулезом в США остается стабильной на уровне 3:100 000 человек.

В 2015 г. 439 (4,6%) случаев произошли у детей <15 лет (заболеваемость 1,5:100 000 населения), 55% из которых были <5 лет. Расовые и этнические меньшинства и лица, родившиеся за границей, в т.ч. дети из этих групп, непропорционально сильно страдают от туберкулеза в США. В 2015 г. CDC сообщили, что 87% всех случаев туберкулеза были среди этнических меньшинств. Заболеваемость туберкулезом среди азиатских, неиспаноязычных чернокожих и испаноязычных детей была в 27, 13 и 12 раз выше, чем среди неиспаноязычных белых детей (рис. 3). Заболеваемость туберкулезом среди лиц, родившихся за границей, в США была в 13 раз выше, чем среди лиц, родившихся в США, и в 2015 г. на нее приходилось 66% всех случаев туберкулеза (рис. 4). В 2015 г. на детей, рожденных за границей, приходилось 22% от общего числа случаев детского туберкулеза.

Из детей, больных туберкулезом и родившихся в США, у 66% есть как минимум 1 родитель, родившийся за границей. Кроме того, 75% всех педиатрических пациентов имеют международные связи через члена семьи или предыдущую поездку, или проживание в стране, эндемичной по туберкулезу.

Большинство детей заражаются М. tuberculosis у себя дома от кого-то из близких. Вспышки детского туберкулеза также происходили в начальных и средних школах, детских садах и домах, церквях, школьных автобусах и спортивных командах. ВИЧ-инфицированные взрослые с туберкулезом могут передавать М. tuberculosis детям, а дети с ВИЧ-инфекцией подвергаются повышенному риску развития туберкулеза после заражения. Определенные группы подвержены высокому риску заражения микобактериями и развития туберкулеза (табл. 1).

Заболеваемость туберкулезом с МЛУ (МЛУ-ТБ) резко возросла во всем мире. МЛУ-ТБ определяется как устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью включает МЛУ-ТБ в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону и по крайней мере к одному из трех инъекционных препаратов (канамицин, капреомицин, амикацин). В 2015 г. доля МЛУ-ТБ составляла 3,9% от всех случаев, но в странах, ранее входивших в состав Советского Союза, зарегистрировано 32% случаев. В 2015 г. в США зарегистрировано 89 пациентов с МЛУ-ТБ, 70,8% из которых родились за границей (рис. 5). CDC сообщил, что среди детей с подтвержденным посевом туберкулезом в США в 2014 г 17,4% имели устойчивость как минимум к одному препарату первого ряда, а 0,9% имели МЛУ-ТБ.

в) Передача инфекции. Передача M. tuberculosis происходит при вдыхании переносимых по воздуху капелек мокроты — частиц диаметром 1-5 мкм, содержащих М. tuberculosis. Передача редко происходит при прямом контакте с инфицированными выделениями или зараженными предметами. Вероятность передачи повышается, если у пациента «+» мазок мокроты на кислотоупорные микобактерии, обширный инфильтрат или полость в верхней доле, обильное выделение жидкой мокроты и сильный длительный кашель. Факторы окружающей среды, такие как плохая циркуляция воздуха, увеличивают риск передачи. Большинство взрослых перестают выделять микроб через несколько дней или 2 нед после начала адекватной XT. Некоторые пациенты остаются заразными в течение многих недель. Маленькие дети редко заражают туберкулезом др. детей или взрослых.

Туберкулезные микобактерии редко встречаются в эндобронхиальном секрете у детей с туберкулезом легких, и кашель часто отсутствует или не обладает силой, необходимой для образования частиц мокроты нужного размера. Дети и подростки с деструктивным туберкулезом легких взрослого типа или туберкулезом бронхов могут выделять микобактерии.

Аэрогенная передача М. bovis и М. africanum также возможна. М. bovis может проникать через слизистую оболочку ЖКТ или поражать лимфатическую ткань ротоглотки при попадании в организм большого количества микроорганизмов. Заражение человека М. bovis в развитых странах встречается редко по причине пастеризации молока и эффективных программ борьбы с туберкулезом крупного рогатого скота. Приблизительно 46% подтвержденных посевом случаев туберкулеза у детей в регионе Сан-Диего, Калифорния, с 1994 г. были вызваны М. bovis. Дети могли заразиться во время посещения Мексики или др. страны или в результате потребления молочных продуктов из стран с неоптимальными ветеринарными программами борьбы с туберкулезом.

Животные — редкий источник М. tuberculosis, сообщалось об инфицировании взрослых, контактировавших со слонами и с крупным рогатым скотом.

г) Патогенез. Первичный туберкулезный комплекс (или комплекс Гона (Ghon complex)) включает локальную инфекцию во входных воротах и регионарных ЛУ, дренирующих эту область. Легкое — входные ворота в >98% случаев. Первоначально туберкулезные микобактерии размножаются в альвеолах и альвеолярных протоках. Большинство микобактерий погибает, но некоторые выживают в неактивированных макрофагах, которые переносят их по лимфатическим сосудам к регионарным ЛУ. Когда первичная инфекция находится в легком, обычно поражаются прикорневые ЛУ, хотя верхнедолевой фокус может дренироваться в паратрахеальные ЛУ.

Тканевая реакция в паренхиме легких и ЛУ усиливается в течение следующих 2-12 нед по мере увеличения количества микроорганизмов и развития гиперчувствительности тканей.

Паренхиматозная часть первичного туберкулезного комплекса часто полностью заживает путем фиброза или кальцификации после образования казеозного некроза и инкапсуляции (рис. 6). Иногда эта часть продолжает увеличиваться, что приводит к очаговому пневмониту и плевриту. Если казеоз интенсивный, центр поражения разжижается и попадает в связанный бронх, оставляя остаточную полость.

В очагах поражения в регионарных ЛУ развивается фиброз и инкапсуляция, но заживление менее полное, чем при поражении паренхимы легких. Жизнеспособные М. tuberculosis могут персистировать в этих очагах десятилетиями. В большинстве случаев начальной туберкулезной инфекции ЛУ остаются нормального размера. Однако прикорневые и паратрахеальные ЛУ, которые значительно увеличиваются в результате воспалительной реакции организма, могут влиять на регионарный бронх (рис. 7 и 8). Частичная закупорка бронха, вызванная внешней компрессией, может вызвать гипервентиляцию в дистальном сегменте легкого. Полная непроходимость приводит к ателектазу. Казеозно расплавленные узлы могут прилегать к стенке бронхов и опорожняться через нее, вызывая эндобронхиальный туберкулез или образование свищей. Казеоз вызывает полную закупорку бронхов. Возникающее в результате поражение представляет собой комбинацию пневмонита и ателектаза. Оно называется бронхолегочным или сегментарным поражением (рис. 9).

Во время развития первичного комплекса микобактерии туберкулеза переносятся в большинство тканей тела через кровеносные и лимфатические сосуды. Хотя обсеменение органов РЭС — обычное явление, размножение микобактерий более вероятно в органах с условиями, способствующими их росту, таких как верхушки легких, мозг, почки и кости. Диссеминированный туберкулез возникает, если количество циркулирующих микобактерий велико и клеточный иммунный ответ хозяина недостаточен. Чаще количество микобактерий невелико, что приводит к клинически неявным очагам обсеменения во многих органах. Эти удаленные очаги инкапсулируются, но они м.б. причиной внелегочного туберкулеза и реактивации туберкулеза легких.

Время между первичным инфицированием и клинически манифестным туберкулезом варьирует. Диссеминированный туберкулез и туберкулезный менингит — ранние проявления, часто возникающие в течение 2-6 мес после заражения. Выраженный туберкулез ЛУ или эндобронхиальный туберкулез возникают в течение 3-9 мес. Поражения костей и суставов развиваются через несколько лет, а поражения почек проявляются через десятилетия после заражения. Внелегочные проявления чаще встречаются у детей, чем у взрослых, и развиваются у 25-35% детей, больных туберкулезом, по сравнению с -10% иммунокомпетентных взрослых.

Легочный туберкулез, который возникает на сроках >1 года после первичной инфекции, вызван эндогенным повторным размножением микобактерий, сохраняющихся в частично инкапсулированных очагах. Этот реактива-ционный туберкулез редко встречается у детей, но часто встречается у подростков и молодых людей. Наиболее распространенная форма — инфильтрат или полость в верхушках верхних долей легких, где напряжение кислорода и кровоток наиболее высоки.

Риск диссеминации М. tuberculosis у ВИЧ-инфицированных очень высок. Реинфекция также может произойти у людей с запущенной стадией ВИЧ или СПИДа. У иммунокомпетентных людей реакция на первоначальное инфицирование М. tuberculosis обеспечивает защиту от повторного заражения при новом контакте. Однако, согласно сообщениям, экзогенная реинфекция происходит у взрослых и детей и без нарушения иммунитета в высокоэндемичных районах.

1. Иммунитет. Состояния, которые «-» влияют на клеточный иммунитет, предрасполагают к прогрессированию от туберкулезной инфекции до заболевания. Редкие специфические генетические дефекты, связанные с недостаточным клеточно-опосредованным иммунитетом в ответ на микобактерии, включают дефицит рецептора B1 IL-12, а также полную или частичную недостаточность цепи рецептора 1 IFN-γ. При туберкулезной инфекции возникает гуморальный АТл-ответ, который играет малоизвестную роль в защите хозяина. Вскоре после заражения туберкулезные палочки реплицируются в свободных альвеолярных пространствах и в инактивированных альвеолярных макрофагах. Сульфатиды в клеточной стенке микобактерий ингибируют слияние фагосом макрофагов и лизосом, позволяя микробам избежать разрушения в/клеточными ферментами. Клеточно-опосредованный иммунитет развивается через 2-12 нед после заражения вместе с гиперчувствительностью тканей (рис. 10).

Когда микобактерии проникают в макрофаги, лимфоциты, распознающие микобактериальные АГн, пролиферируют и секретируют лимфокины и др. медиаторы, которые привлекают в эту область лимфоциты и макрофаги. Некоторые лимфокины активируют макрофаги, заставляя их вырабатывать высокие концентрации литических ферментов, повышающих их микобактерицидную способность. Субпопуляции регуляторных хелперных и супрессорных лимфоцитов модулирует иммунный ответ. Развитие специфического клеточного иммунитета предотвращает прогрессирование первичной инфекции у большинства людей.

Развитие патологии при первичной туберкулезной инфекции зависит от баланса между микобактериальной АГн-нагрузкой, клеточным иммунитетом, усиливающим в/клеточное уничтожение, и гиперчувствительностью тканей, которая способствует внеклеточному уничтожению. Когда АГн-нагрузка невелика и степень чувствительности ткани высока, происходит образование гранулемы в результате кооперации лимфоцитов, макрофагов и фибробластов. Когда и АГн-нагрузка, и степень чувствительности высоки, образование гранулем менее выражено. Некроз тканей неполный, в результате образуются казеозные массы. Когда степень чувствительности тканей низкая, как это часто бывает у младенцев или лиц с ослабленным иммунитетом, реакция диффузная, и инфекция плохо сдерживается.

Это приводит к диссеминации и местной тканевой деструкции. ФНО и др. цитокины, выделяемые определенными лимфоцитами, способствуют разрушению клеток и повреждению тканей у восприимчивых людей.

д) Клинические проявления:

1. Первичный туберкулезный комплекс. Первичный туберкулезный комплекс включает паренхиматозный легочный очаг и поражение регионарных ЛУ. Почти 70% очагов легкого субплевральные, часто встречается локализованный плеврит. Первоначальное воспаление паренхимы не видно на РОГК, но локализованный неспецифический инфильтрат м.б. виден до развития гиперчувствительности тканей. Все сегменты легкого имеют одинаковый риск первичного поражения. В 25% случаев присутствуют >2 первичных очагов. Отличительный признак первичного туберкулеза легких — относительно большой размер регионарного лимфаденита по сравнению с относительно небольшим размером первичного легочного очага (см. рис. 7 и 8). По мере развития ГЗТ у некоторых детей, особенно младенцев, прикорневые ЛУ продолжают увеличиваться, сдавливая регионарный бронх и вызывая обструкцию.

Обычная последовательность — в/грудная лимфаденопатия, локальная гипервентиляция, а затем ателектаз. Возникающие рентгенологические изменения названы коллапс-консолидацией или сегментарным бронхолегочным поражением (см. рис. 9). В редких случаях казеозно измененные ЛУ, прилежащие к бронхиальной стенке, разрушают ее, вызывая эндобронхиальный туберкулез или образование свищей. Казеоз вызывает полную закупорку бронхов, что приводит к обширному инфильтрату и ателектазу. Увеличение бифуркационных ЛУ может вызвать сдавление пищевода и, в редких случаях, бронхоэзофагеальную фистулу.

Большинство случаев туберкулезной бронхиальной обструкции у детей полностью разрешается при соответствующем лечении. Иногда наблюдается остаточная кальцификация первичного очага или регионарных ЛУ. Появление кальцинации означает, что поражение существует не менее 6-12 мес. Заживление сегментарного поражения м.б. осложнено рубцеванием или сморщиванием с образованием цилиндрических бронхоэктазов, но это бывает редко.

У детей м.б. лобарная казеозная пневмония без резко выраженной в/грудной лимфаденопатии. Если первичная инфекция прогрессирует с деструкцией, расплавление легочной паренхимы может привести к образованию тонкостенной первичной туберкулезной полости. Буллезные туберкулезные поражения возникают в легких редко, при их разрыве образуется пневмоторакс. Прорыв паренхиматозного очага туберкулеза в кровеносный или лимфатический сосуд может привести к распространению микобактерий по милиарному типу с мелкими очагами, равномерно распределенными по легочным полям на РОГК (рис. 11).

Симптомы и физикальные данные при первичном туберкулезе легких у детей удивительно скудны с учетом частоты выраженных рентгенологических изменений. При активном выявлении туберкулеза у 50% младенцев и детей с рентгенологически умеренным или тяжелым туберкулезом легких нет симптомов. Младенцы чаще имеют выраженную клинику заболевания. Наиболее частые симптомы — непродуктивный кашель и легкая одышка. Реже возникают общие жалобы, такие как жар, ночная потливость, анорексия и снижение активности. У некоторых детей раннего возраста отмечается замедленная прибавка веса или задержка физического и психомоторного развития, которые исчезают только через несколько месяцев эффективного лечения.

Легочные признаки встречаются еще реже. У некоторых младенцев и детей младшего возраста с бронхиальной обструкцией наблюдается локальное свистящее дыхание или затрудненное дыхание, которое может сопровождаться тахипноэ или, в редких случаях, респираторной недостаточностью. Эти легочные симптомы и признаки иногда купируются АБ, что указывает на бактериальную суперинфекцию.

2. Прогрессирующий первичный легочный туберкулез. Редкое, но серьезное осложнение туберкулеза у ребенка возникает, когда первичный очаг неуклонно увеличивается и развивается крупный казеозный фокус. Расплавление его может вызвать образование первичной полости, содержащей множество туберкулезных микобактерий. Из прогрессирующего очага казеозные массы могут попасть в дренирующий бронх, что приведет к дальнейшему в/легочному распространению. При прогрессирующем локальном туберкулезе у детей часто встречаются выраженные признаки или симптомы. Часто наблюдаются высокая температура, сильный кашель с выделением мокроты, потеря веса и ночная потливость. Физикальные признаки включают ослабление дыхания, хрипы, притупление или эгофонию над полостью. При соответствующей терапии очень высока вероятность полного выздоровления.

3. Вторичный туберкулез. Легочный туберкулез у взрослых представляет собой эндогенную реактивацию в зоне первичного туберкулеза, ранее существовавшего в организме. Эта форма туберкулеза редко встречается в детстве, но может возникнуть в подростковом возрасте. У детей с излеченной туберкулезной инфекцией, полученной в возрасте <2 лет, редко развивается вторичный туберкулез легких. Он чаще встречается у тех, кто заразился первичной инфекцией в возрасте >7 лет. Наиболее частые места реактивации в легких — первичный легочный очаг, ЛУ или апикальные отсевы (очаги Симона (Simon foci)), образовавшиеся во время гематогенной фазы ранней инфекции. Эта форма туберкулеза остается локализованной в легких, потому что установившийся иммунный ответ предотвращает дальнейшее внелегочное распространение.

Наиболее частые рентгенологические находки — обширные инфильтраты и толстостенные полости в верхних долях легких.

Дети старшего возраста и подростки с вторичным туберкулезом чаще страдают лихорадкой, анорексией, недомоганием, потерей веса, ночным потоотделением, продуктивным кашлем, кровохарканьем и болью в груди, чем дети с первичным туберкулезом легких. Однако результаты физикального обследования обычно незначительны или отсутствуют, даже если есть полости или большие инфильтраты. Большинство признаков и симптомов уменьшаются в течение нескольких недель после начала эффективного лечения, хотя кашель может длиться несколько месяцев. Эта форма туберкулеза м.б. очень заразной при сильном выделении мокроты и кашле. При соответствующей терапии велика вероятность полного выздоровления.

4. Экссудативный плеврит. Туберкулезные экссудативные плевриты, которые м.б. ограниченными или распространенными, возникают в результате проникновения микобактерий в плевральную полость из субплеврального легочного очага или казеозного ЛУ Бессимптомный ограниченный плеврит настолько распространен при первичном туберкулезе, что считается частью первичного комплекса. Более распространенные и клинически выраженные плевриты возникают от нескольких месяцев до нескольких лет после первичного инфицирования. Туберкулезный плевральный выпот не часто встречается у детей <6 лет и редко — у детей <2 лет. Плевриты обычно односторонние, но м.б. двусторонними. Они редко связаны с сегментарным легочным поражением и не типичны при диссеминированном туберкулезе. Часто рентгенологические отклонения более обширны, чем можно было бы предположить на основании физических данных или симптомов (рис. 12).

Клиническое начало туберкулезного плеврита часто бывает внезапным, характеризуется различной выраженности лихорадкой, одышкой, болью в груди при глубоком вдохе и ослаблением дыхания. Повышенная ТТ и др. симптомы могут сохраняться в течение нескольких недель после начала противотуберкулезной XT. ТКП «+» только в 70-80% случаев. Прогноз благоприятный, но нормализация рентгенологической картины часто занимает месяцы. Сколиоз — редкое осложнение длительно сохраняющегося выпота.

Исследование плевральной жидкости и плевры важно для установления диагноза туберкулезного плеврита. Плевральная жидкость желтого цвета и лишь изредка окрашена кровью. Удельный вес составляет 1,012-1,025, уровень белка — 2-4 г/дл, а концентрация глюкозы м.б. низкой, хотя обычно она находится в диапазоне от низкого до нормального (20-40 мг/дл). На один микролитр приходится от нескольких сотен до нескольких тысяч лейкоцитов, с изначальным преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов, за которым следует высокий процент лимфоцитов. Мазки плевральной жидкости на кислотоустойчивые микобактерии редко бывают «+». Посев жидкости «+» в <30% случаев. Измерение уровня аденозиндезаминазы может улучшить диагностику туберкулеза плевры. Биопсия плевры с большей вероятностью даст «+» результат окрашивания на кислотоустойчивые микобактерии или посева, и выявит образование туберкулезных бугорков.

5. Туберкулез перикарда. Наиболее частая форма туберкулеза сердца — перикардит. Встречается редко, в 0,5-4% случаев туберкулеза у детей. Перикардит возникает в результате прямого попадания или с током лимфы из бифуркационных ЛУ Имеющиеся симптомы неспецифичны, включая субфебрильную температуру, недомогание и потерю веса. Боль в груди у детей не характерна. Может присутствовать шум трения перикарда или приглушенные тоны сердца с парадоксальным пульсом. Перикардиальная жидкость обычно серозно-фибринозная или геморрагическая. Мазок жидкости на кислотоустойчивые микобактерии редко бывает «+», а посевы результативны в 30-70% случаев. Уровни аденозиндезаминазы при туберкулезном перикардите повышены. Посев при биопсии перикарда м.б. более информативным, а наличие гранулем часто указывает на туберкулез. При развитии констриктивного перикардита может потребоваться частичная или полная перикардэктомия.

6. Лимфогематогенный (диссеминированный) туберкулез. Во всех случаях туберкулезной инфекции микобактерии распространяются в отдаленные участки, включая печень, селезенку, кожу и верхушки легких. Лимфогематогенное распространение протекает бессимптомно. Реже пациенты страдают затяжным гематогенным туберкулезом, вызванным периодическим высвобождением туберкулезных микобактерий, когда казеозный очаг разрушается через стенку кровеносного сосуда в легком. Клиническая картина после лимфогематогенного распространения зависит от количества микроорганизмов, высвобождаемых из первичного очага в отдаленные участки, и от адекватности иммунного ответа хозяина. Несмотря на то что клиническая картина м.б. острой, чаще процесс приобретает постепенный затяжной характер с резким повышением ТТ, сопровождающим попадание организмов в кровоток. Часто встречается множественное поражение органов, приводящее к гепатомегалии, спленомегалии, лимфадениту в поверхностных или глубоких узлах и появлению на коже папулонекротических туберкулидов. Также могут поражаться кости и суставы или почки.

Менингит возникает только на поздних стадиях болезни. На ранних стадиях поражение легких не тяжелое, но при длительной инфекции оно становится диффузным.

Наиболее клинически значимая форма диссеминированного туберкулеза — милиарный туберкулез. Он возникает, когда большое количество туберкулезных микобактерий попадает в кровоток, вызывая поражение >2 органов. Милиарный туберкулез осложняет первичную инфекцию в течение 2-6 мес после первичного инфицирования. Хотя эта форма заболевания чаще всего встречается у грудных детей и детей младшего возраста, она также наблюдается у подростков и пожилых людей в результате распада ранее зажившего первичного поражения легких. Клинические проявления милиарного туберкулеза разнообразны и зависят от количества распространяющихся микроорганизмов организмов и места их проникновения. Поражения чаще распространенные и множественные в легких, селезенке, печени и костном мозге, чем в др. тканях. Поскольку эта форма туберкулеза чаще всего встречается у младенцев и пациентов с недостаточным питанием или иммунодефицитом, иммунная недостаточность хозяина играет решающую роль в патогенезе.

В редких случаях начало милиарного туберкулеза носит молниеносный характер, и через несколько дней пациент может серьезно заболеть. Чаще начало постепенное, с ранними общими симптомами, включая анорексию, потерю веса и субфебрильную ТТ. В это время изменения физикальных данных обычно отсутствуют. Генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия развиваются в течение нескольких недель в 50% случаев. Затем температура может стать выше и устойчивее, хотя РОГК обычно нормальная, а респираторные симптомы незначительны или отсутствуют. Еще через несколько недель легкие могут заполниться бугорками, и возникнет одышка, кашель и хрипы. Очажки при милиарном туберкулезе диаметром <2-3 мм, когда они становятся впервые видны на РОГК (см. рис. 11). Мелкие очаги сливаются, образуя более крупные поражения, а иногда и обширные инфильтраты. По мере прогрессирования легочного заболевания синдром альвеолярной воздушной блокады может приводить к выраженному РДС, гипоксии и пневмотораксу или пневмомедиастинуму.

У 20-40% пациентов с запущенным заболеванием обнаруживают признаки или симптомы менингита или перитонита. Хроническая или повторяющаяся головная боль у пациента с милиарным туберкулезом указывает на наличие менингита. Появление боли в животе или болезненности при пальпации — признак туберкулезного перитонита. Кожные поражения включают папулонекротические туберкулиды, узелки или пурпуру. Бугорки сосудистой оболочки глаз встречаются у 13-87% пациентов и считаются высокоспецифичными для диагностики милиарного туберкулеза. ТКП неинформативна у 40% пациентов с диссеминированным туберкулезом.

Диагностика диссеминированного туберкулеза м.б. трудной, и от врача требуется высокая степень настороженности. Часто у пациента возникает лихорадка неясного генеза. На ранних стадиях посевы мокроты или промывных вод желудка имеют низкую чувствительность. Биопсия печени или костного мозга с соответствующими бактериологическими и гистологическими исследованиями чаще дает быстрый диагноз. Ключевой момент в диагностике — недавний контакт со взрослым, больным заразной формой туберкулеза в анамнезе.

Инволюция милиарного туберкулеза происходит медленно даже при правильной терапии. ТТ снижается в течение 2-3 нед после начала XT, но изменения на РОГК могут не исчезнуть в течение многих месяцев. Иногда ГКС ускоряют обратное развитие симптоматики, особенно при нарушении бронхиальной проходимости, перитоните или менингите. Прогноз благоприятный при ранней диагностике и адекватной XT.

7. Туберкулез верхних дыхательных путей. Туберкулез ВДП редко встречается в развитых странах, но все еще наблюдается в развивающихся странах. У детей с туберкулезом гортани наблюдается крупообразный кашель, боль в горле, охриплость голоса и дисфагия. У большинства детей с туберкулезом гортани наблюдается обширное поражение верхних долей легких, но у редких пациентов встречается первичный туберкулез гортани при нормальной РОГК. Туберкулез среднего уха возникает в результате аспирации инфицированных выделений из легких в среднее ухо или гематогенного распространения у детей старшего возраста. Наиболее частые признаки и симптомы — безболезненная односторонняя оторея, шум в ушах, снижение слуха, паралич лицевого нерва и перфорация барабанной перепонки. Увеличение ЛУ в околоушных или передних шейных группах может сопровождать эту инфекцию. Диагностика затруднена, потому что микроскопия и посев выделений из уха часто бывают «-», а гистология пораженной ткани показывает неспецифическое острое и хроническое воспаление без образования гранулем.

8. Туберкулез периферических лимфатических узлов. Туберкулез поверхностных ЛУ, часто называемый скрофулой (золотухой), считается наиболее частой формой внелегочного туберкулеза у детей (рис. 13, 14 и 15). Исторически сложилось так, что золотуха обычно вызывалась употреблением непастеризованного коровьего молока, содержащего М. bovis. Большинство случаев возникает в течение 6-9 мес после первоначального заражения М. tuberculosis, хотя некоторые случаи проявляются спустя годы. Миндалины, передние шейные, подчелюстные и надключичные ЛУ вовлекаются вторично при распространении первичного аффекта из верхних отделов легких или из БП. Инфицирование ЛУ в паховой, локтевой или подмышечной областях возникает в результате регионарного лимфаденита, связанного с туберкулезом кожи или костной системы. На ранних стадиях заболевания ЛУ они увеличиваются постепенно. ЛУ не сливаются, безболезненные и плотные, но не твердые. Узлы часто кажутся спаянными с подлежащей или вышележащей тканями.

Заболевание чаще всего одностороннее, но может возникнуть двустороннее поражение из-за перекрестного дренажа лимфатическими сосудами груди и нижней части шеи. По мере развития инфекции происходит поражение нескольких узлов, в результате чего образуется конгломерат ЛУ. Системные признаки и симптомы, кроме субфебрильной ТТ, обычно отсутствуют. Кожный туберкулиновый тест обычно реагирует, но РОГК в 70% случаев в норме. Начало болезни иногда бывает более острым, с быстрым увеличением, болезненностью и флуктуацией ЛУ и высокой ТТ. Первоначальное проявление редко представляет собой флуктуирующую массу с вовлечением ПЖК и изменением цвета кожи.

Туберкулез ЛУ может исчезнуть, если его не лечить, но чаще он прогрессирует до казеоза и некроза. Капсула узла разрушается, в результате чего инфекция распространяется на соседние узлы. Разрыв узла приводит к дренированию синусового тракта, что может потребовать хирургического удаления. Туберкулезный лимфаденит обычно можно диагностировать с помощью тонкоигольной аспирации узла. Он хорошо поддается противотуберкулезной терапии, хотя ЛУ не возвращаются к нормальному размеру в течение месяцев или даже лет. Хирургическое удаление обычно не требуется и должно сочетаться с противотуберкулезными препаратами, потому что туберкулез ЛУ — часть системной инфекции.

Окончательный диагноз туберкулезного лимфаденита требует гистологического или бактериологического подтверждения. Это лучше всего выполнить с помощью тонкоигольной аспирации для посева, микроскопии и гистологии. Если тонкоигольная аспирация не помогает установить диагноз, показана эксцизионная биопсия пораженного ЛУ Культуральный посев ткани ЛУ выявляет микобактерии только в 50% случаев. С туберкулезным лимфаденитом можно спутать многие др. заболевания, включая инфекцию, вызванную нетуберкулезными микобактериями, болезнь кошачьих царапин (Bartonella henselae), туляремию, бруцеллез, токсоплазмоз, гнойную инфекцию или неинфекционные причины, включая опухоль, кисту жаберной щели и кистозную гигрому. Самая распространенная проблема — отличить инфекцию, вызванную М. tuberculosis, от лимфаденита, вызванного нетуберкулезными микобактериями, в географических областях, где распространены нетуберкулезные микобактерии. Оба состояния характеризуются нормальной РОГК и «+» ТКП.

Важный ключ к диагностике туберкулезного лимфаденита — эпидемиологическая связь с инфекционным туберкулезом у взрослого человека. В регионах, где распространены оба заболевания, может потребоваться посев пораженной ткани для установления точной причины заболевания.

9. Туберкулез центральной нервной системы. Туберкулез ЦНС — наиболее серьезное осложнение у детей. Он приводит к летальному исходу при отсутствии своевременного и надлежащего лечения. Туберкулезный менингит возникает в результате образования казеозных очагов в коре ГМ или мозговых оболочках, которые развиваются во время лимфогематогенного распространения первичной инфекции. Это начальное поражение увеличивается в размере, и небольшое количество туберкулезных микобактерий проникает в субарахноидальное пространство. Образовавшийся желатинозный экссудат инфильтрирует кортикоменингеальные кровеносные сосуды, вызывая их воспаление, непроходимость и последующий инфаркт коры ГМ. Ствол ГМ часто становится местом наибольшего поражения, что объясняет ассоциированную с ним дисфункцию ЧМН III, VI и VII. Экссудат также мешает нормальному току СМЖ в желудочковую систему и из нее на уровне базилярных цистерн, что приводит к сообщающейся гидроцефалии.

Сочетание васкулита, инфаркта, отека мозга и гидроцефалии приводит к серьезным повреждениям, которые могут возникать постепенно или быстро. Глубокие нарушения в метаболизме электролитов, вызванные солевым истощением или синдромом несоответствующей секреции АДГ, также вносят вклад в патофизиологию туберкулезного менингита.

Туберкулезный менингит осложняет 0,3% нелеченных случаев туберкулеза у детей. Чаще всего встречается у детей от 6 мес до 4 лет. Иногда туберкулезный менингит возникает через много лет после заражения, когда при разрыве одного или нескольких субэпендимных бугорков туберкулезные палочки выделяются в субарахноидальное пространство. Клиническое прогрессирование туберкулезного менингита м.б. быстрым или постепенным. Быстрое прогрессирование чаще встречается у грудных детей и детей младшего возраста. Симптомы могут появиться всего за несколько дней до начала острой гидроцефалии, судорог и отека мозга. Чаще признаки и симптомы прогрессируют медленно в течение нескольких недель и делятся на три этапа.

Первая стадия длится 1-2 нед и характеризуется неспецифическими симптомами — лихорадкой, головной болью, раздражительностью, сонливостью и недомоганием. Очаговые неврологические признаки отсутствуют, но у младенцев может наблюдаться остановка или потеря темпов развития. Вторая стадия начинается более резко. Наиболее частые признаки — вялость, ригидность затылочных мышц, судороги, «+» симптомы Кернига и Брудзинского, гипертонус, рвота, паралич ЧМН и др. очаговые неврологические симптомы. Ускорение клинического заболевания коррелирует с развитием гидроцефалии, повышением ВЧД и васкулитом. У некоторых детей нет признаков раздражения мозговых оболочек, но м.б. признаки энцефалита — дезориентация, двигательные нарушения или нарушение речи. Третья стадия характеризуется комой, геми- или параплегией, гипертонией, децеребрационной позой, ухудшением жизненно важных функций и смертью.

Прогноз туберкулезного менингита наиболее тесно коррелирует с клинической стадией заболевания на момент начала лечения. Большинство пациентов на первой стадии имеют отличный результат, а большинство выживших пациентов на третьей стадии имеют стойкие нарушения, включая слепоту, глухоту, параплегию, несахарный диабет или умственную отсталость. Прогноз для маленьких детей хуже, чем для детей старшего возраста. Важно рассмотреть возможность назначения противотуберкулезного лечения любому ребенку, у которого развивается базилярный менингит и гидроцефалия, паралич ЧМН или инсульт без др. очевидной этиологии. Часто ключом к правильному диагнозу становится выявление взрослого, больного туберкулезом и контактирующего с ребенком. Из-за короткого инкубационного периода туберкулезного менингита во многих случаях заболевание у взрослых бывает еще не диагностировано.

Диагностика туберкулезного менингита м.б. затруднена на раннем этапе его развития, что требует от клинициста большой настороженности. ТКП не реагирует в 50% случаев, и у 20-50% детей РОГК нормальная. Самый важный лабораторный тест для диагностики туберкулезного менингита — исследование и посев СМЖ. Количество лейкоцитов в СМЖ колеблется в пределах 10-500 кл/мкл. Первоначально могут присутствовать полиморфноядерные лейкоциты, но в большинстве случаев преобладают лимфоциты. Глюкоза в СМЖ обычно <40 мг/дл, но редко <20 мг/дл. Уровень белка повышен и м.б. чрезвычайно высоким (400-5000 мг/дл) из-за гидроцефалии и блокады ликворных путей. Хотя СМЖ в поясничном отделе сильно отличается от нормы, СМЖ желудочков может иметь нормальный хим. состав и количество клеток. Эта жидкость поступает из участка, проксимального к воспалению и обструкции.

На ранней стадии СМЖ может напоминать ликвор при вирусном асептическом менингите, но в течение нескольких недель прогрессирует до более тяжелого профиля СМЖ. Успех микроскопического исследования СМЖ с окраской на кислотоустойчивые микобактерии и культурального метода напрямую зависят от объема образца. Микроскопия или посев небольших количеств СМЖ вряд ли выявят М. tuberculosis. Когда можно получить 5-10 мл СМЖ в поясничном отделе, окрашивание осадка СМЖ на кислотоустойчивые микобактерии бывает «+» в 30% случаев, а посев — «+» в 50-70% случаев. Тестирование СМЖ с помощью ПЦР и определение уровня аминазиндезаминазы может улучшить диагностику. Посев др. биологических жидкостей помогает подтвердить диагноз.

Рентгенологические исследования информативны в диагностике туберкулезного менингита. КТ или МРТ ГМ пациентов с туберкулезным менингитом м.б. нормальными на ранних стадиях заболевания. По мере прогрессирования заболевания наиболее частыми находками считаются базилярная импрессия и окклюзионная гидроцефалия с признаками отека мозга или ранней очаговой ишемии (рис. 16). У некоторых маленьких детей с туберкулезным менингитом есть одна или несколько клинически бессимптомных туберкулом, чаще всего возникающих в коре ГМ или таламических областях.

Др. проявление туберкулеза ЦНС — туберкулома, опухолевидное образование, возникающее в результате слияния казеозных очагов. Туберкулома клинически проявляется как опухоль ГМ. Туберкуломы составляют до 30% новообразований ГМ в некоторых регионах мира, но редко встречаются в Северной Америке. У взрослых туберкуломы чаще всего супратенториальные, но у детей они часто инфратенториальные, располагаются в основании мозга рядом с мозжечком (рис. 17). Поражения чаще всего единичны, но м.б. множественными. Наиболее частые симптомы — головная боль, лихорадка, очаговые неврологические симптомы и судороги. ТКП обычно «+», но РОГК нормальная. Иногда требуется хирургическое удаление, чтобы отличить туберкулому от др. образований ГМ. Однако в хирургическом удалении нет необходимости, потому что большинство туберкулом проходят при медикаментозном лечении.

ГКС назначают в первые несколько недель лечения или в ближайшем послеоперационном периоде для уменьшения отека мозга. На КТ или МРТ ГМ туберкуломы выглядят как изолированное поражение со значительным окружающим отеком. Введение контрастного в-ва часто информативно и может выявить кольцевидное поражение. С момента появления КТ обнаружено парадоксальное развитие туберкулом у пациентов с туберкулезным менингитом, получающих максимально эффективную XT. Причина и природа этих туберкулом плохо изучены, но они не свидетельствуют о неудаче противомикробного лечения. Этот феномен следует учитывать при ухудшении состояния ребенка с туберкулезным менингитом или развитии очаговых неврологических симптомов во время лечения. ГКС могут облегчить иногда возникающие серьезные клинические признаки и симптомы. Эти поражения могут сохраняться месяцами или годами.

10. Кожные заболевания. Кожный туберкулез редко встречается в США, но распространен во всем мире и составляет 1-2% всех случаев туберкулеза.

11. Туберкулез костей и суставов. Инфекция костей и суставов, осложняющая туберкулез, чаще всего поражает позвоночник. Классическое проявление туберкулезного спондилита — прогрессирование болезни Потта (Pott disease), при которой разрушение тел позвонков приводит к деформации в виде горба и кифозу (рис. 18). Костный туберкулез — позднее осложнение туберкулеза. Он стал редким явлением после появления противотуберкулезной терапии, но чаще встречается у детей, чем у взрослых. Туберкулезные поражения костей могут напоминать гнойные и грибковые инфекции или опухоли костей. Возможно мультифокальное поражение костей. Для подтверждения диагноза необходима биопсия кости. Хирургическое вмешательство не требуется для лечения, и при адекватном лечении прогноз отличный. Стерильный полиартрит крупных суставов также м.б. отмечен у пациентов с активным туберкулезом др. локализации.

12. Туберкулез брюшной полости и желудочно-кишечного тракта. Туберкулез полости рта или глотки встречается редко. Наиболее частое поражение — безболезненная язва на слизистой оболочке, небе или миндалинах с увеличением регионарных ЛУ. Туберкулез околоушной железы регистрируется редко в эндемичных странах. Туберкулез пищевода у детей также встречается редко, но м.б. связан с трахеопищеводным свищом у младенцев. Эти формы туберкулеза вызваны обширным заболеванием легких и заглатыванием инфицированных выделений из ДП. Они могут возникать и при отсутствии туберкулеза легких путем распространения из медиастинальных или мезентериальных ЛУ.

Туберкулезный перитонит чаще встречается у молодых мужчин, редко наблюдается у подростков и детей. Распространенный перитонит может возникнуть в результате субклинической или милиарной гематогенной диссеминации. Локализованный перитонит вызван прямым распространением микобактерий из мезентериального ЛУ, кишечного очага или процесса в МПС. В редких случаях ЛУ сальник и брюшина становятся доступными пальпации, и их можно прощупать как рыхлые, неровные, безболезненные образования. Типичные проявления — боль или болезненность в животе, асцит, анорексия и субфебрильная ТТ. Реакция на ТКП обычно «+». Диагноз м.б. подтвержден парацентезом с соответствующими окрашиванием и посевом. Эту процедуру необходимо выполнять осторожно, чтобы избежать попадания в кишечник, прилегающий к сальнику.

Туберкулезный энтерит возникает в результате гематогенного распространения или заглатывания туберкулезных микобактерий, выделяемых из собственных легких пациента. Тощая кишка и подвздошная кишка около пейеровых бляшек и аппендикса — наиболее частые участки поражения. Обычно обнаруживаются неглубокие язвы, вызывающие боль, диарею или запор, потерю веса и субфебрильную температуру. Мезентериальный аденит обычно осложняет инфекцию. Увеличенные ЛУ могут вызвать непроходимость кишечника или эрозию сальника, приводя к развитию общего перитонита. Клинические проявления туберкулезного энтерита неспецифичны, имитируют др. инфекции и состояния, вызывающие диарею. Заболевание следует заподозрить у любого ребенка с хроническими жалобами со стороны ЖКТ и «+» ТКП или «+» результатом IGRA. Для подтверждения диагноза необходимы биопсия, окраска на кислотоустойчивые микобактерии и бактериологический посев материала.

13. Туберкулез мочеполовой системы. Туберкулез почек у детей встречается редко, поскольку инкубационный период составляет несколько лет и более. Микобактерии туберкулеза достигают почек во время лимфогематогенного распространения. Микроорганизмы часто можно выделить из мочи при милиарном туберкулезе и у некоторых пациентов с туберкулезом легких при отсутствии поражения почечной паренхимы. При истинном туберкулезе почек небольшие казеозные очаги развиваются в паренхиме почек, и из них М. tuberculosis попадают в канальцы. Массивное поражение вблизи кортикального слоя почек ведет к тому, что микобактерии через свищ проникают в почечную лоханку. Затем инфекция распространяется локально на мочеточники, простату или придаток яичка. Туберкулез почек на ранних стадиях часто протекает бессимптомно и характеризуется только стерильной пиурией и микроскопической гематурией. По мере прогрессирования заболевания развиваются дизурия, боль в боку или животе, макрогематурия.

Суперинфекция др. бактериями — обычное явление, она может задержать распознавание основного туберкулезного процесса. Осложнить заболевание могут гидронефроз или стриктуры мочеточника. Посевы мочи на М. tuberculosis «+» в 80-90% случаев, а микроскопия с окрашиванием на кислотоупорные микобактерии больших объемов осадка мочи «+» в 50-70% случаев. ТКП «-» у 20% пациентов. Пиелограмма или КТ часто выявляют массивные поражения, расширение проксимальных отделов мочеточников, множественные небольшие дефекты заполнения и гидронефроз, если имеется стриктура мочеточника. Заболевание чаще всего одностороннее.

Туберкулез половых путей редко встречается у мальчиков и девочек в препубертатном возрасте. Это состояние возникает в результате лимфогематогенного распространения, хотя оно м.б. вызвано прямым распространением из ЖКТ или костей. У девочек-подростков туберкулез половых путей может развиться при первичном инфицировании. Чаще поражаются маточные трубы (90-100% случаев), за ними следуют эндометрий (50%), яичники (25%) и шейка матки (5%). Наиболее частые симптомы — боль внизу живота, дисменорея или аменорея. Системные проявления отсутствуют, РОГК в большинстве случаев нормальная. Реакция на ТКП обычно «+». Генитальный туберкулез у мальчиков-подростков развивается в виде эпидидимита или орхита. Заболевание проявляется в виде безболезненного одностороннего узелкового отека мошонки. Поражение головки полового члена встречается редко.

Генитальные аномалии и «+» результат ТКП у мальчика или девочки подросткового возраста указывают на туберкулез половых путей.

14. Туберкулез беременных и новорожденных. Легочный и особенно внелегочный туберкулез, отличный от лимфаденита, у беременных ассоциирован с повышенным риском недоношенности, задержкой роста плода, низкой МТР и перинатальной смертностью. Врожденный туберкулез встречается редко, поскольку наиболее частый результат туберкулеза женских половых путей — бесплодие. Первичная инфекция у матери непосредственно перед или во время беременности с большей вероятностью вызовет врожденную инфекцию, чем реактивация предыдущей инфекции. В/утробная передача микобактерий туберкулеза происходит из пораженной плаценты через пупочную вену. Затем туберкулезные палочки инфицируют печень плода, в которой может возникнуть первичный очаг с поражением ЛУ ворот печени. Микроорганизмы проходят через печень в основной кровоток плода и инфицируют многие органы. Микобактерии в легких остаются бездействующими до рождения, когда оксигенация и легочная циркуляция значительно увеличиваются. Врожденный туберкулез также м.б. вызван аспирацией или проглатыванием инфицированных околоплодных вод.

Наиболее распространенный путь заражения новорожденных — послеродовая передача воздушно-капельным путем от взрослого, страдающего заразной формой туберкулеза легких.

15. Перинатальное заболевание. Симптомы врожденного туберкулеза могут присутствовать при рождении, но обычно начинаются на 2-3 нед жизни. Наиболее частые признаки и симптомы — РДС, лихорадка, увеличение печени или селезенки, плохой аппетит, сонливость или раздражительность, лимфаденопатия, вздутие живота, замедление развития, выделения из ушей и поражения кожи. Клинические проявления меняются в зависимости от места и размера казеозных поражений. У многих младенцев отмечаются изменения на РОГК, чаще всего с милиарной диссеминацией. У некоторых младенцев без легочных симптомов на ранней стадии заболевания позже развиваются глубокие рентгенологические и клинические отклонения. Часто встречаются лимфаденопатия корней и средостения, легочные инфильтраты. Генерализованная лимфаденопатия и менингит наблюдаются у 30-50% пациентов.

Клиническая картина туберкулеза у новорожденных аналогична картине, вызванной бактериальным сепсисом и др. врожденными инфекциями — сифилисом, токсоплазмозом и ЦМВ-инфекцией. Диагноз следует заподозрить у младенца с признаками и симптомами бактериальной или врожденной инфекции, у которого отмечается слабый ответ на АБ и поддерживающую терапию, и у которого не выявлены др. инфекции. Важный ключ к быстрой диагностике врожденного туберкулеза — наличие туберкулеза у матери или семейный туберкулезный анамнез. Часто заболевание матери обнаруживают только после подозрения на туберкулез новорожденного. Первоначально ТКП ребенка «-», но может стать «+» через 1-3 мес. Обнаружение кислотоустойчивых микобактерий в раннем утреннем желудочном аспирате новорожденного указывает на туберкулез. М.б. полезным прямое окрашивание на кислотоустойчивые микобактерии выделений из среднего уха, костного мозга, аспирата трахеи или биопсии ткани (особенно печени). СМЖ следует исследовать, посеять и отправить на ПЦР.

Смертность от врожденного туберкулеза остается очень высокой из-за поздней диагностики. Многие дети полностью выздоравливают, если диагноз поставлен вовремя и начата адекватная XT.

16. Заболевание у ВИЧ-инфицированных детей. Большинство случаев туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей регистрируют в развивающихся странах. Однако уровень заболеваемости туберкулезом среди нелеченных ВИЧ-инфицированных детей в США в 30 раз выше, чем среди детей, не инфицированных ВИЧ. Установление диагноза туберкулеза у ВИЧ-инфицированного ребенка м.б. трудным, поскольку реакция на ТКП может отсутствовать (как и IGRA), подтверждение методом посева затруднено, а клинические признаки туберкулеза аналогичны др. ВИЧ-ассоциированным инфекциям. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных детей часто протекает тяжелее, прогрессирует и может иметь внелегочные локализации. Рентгенологические данные аналогичны таковым у детей с нормальной иммунной системой, но чаще встречаются долевые поражения и полости распада в легочной ткани. Наиболее частые жалобы — неспецифические респираторные симптомы, жар и потеря веса. Заболеваемость лекарственно-устойчивым туберкулезом выше у ВИЧ-инфицированных взрослых, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных детей. Рецидивы и обострения туберкулеза чаще возникают у ВИЧ-инфицированных детей.

Прогноз благоприятный, если туберкулез диагностирован своевременно, и пациент принимает соответствующие противотуберкулезные препараты.

Смертность ВИЧ-инфицированных детей от туберкулеза высока, особенно при уменьшении числа лимфоцитов CD4. У взрослых иммунный ответ хозяина на туберкулезную инфекцию усиливает репликацию ВИЧ и ускоряет подавление иммунитета, вызванное ВИЧ. Повышенный уровень смертности объясняется прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, а не туберкулезом. ВИЧ-инфицированные дети с потенциальным контактом и/или недавно тубинфицированные должны быть незамедлительно обследованы и пролечены от туберкулеза. И наоборот, все дети с туберкулезом должны пройти тестирование на ВИЧ-инфекцию.

Дети с ВИЧ-инфекцией, получающие высокоактивную APT, подвергаются высокому риску развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Воспалительный синдром восстановления иммунитета следует подозревать у пациентов, у которых наблюдается ухудшение симптомов туберкулеза во время противотуберкулезной терапии (парадоксальный воспалительный синдром восстановления иммунитета) или у которых появляются новые симптомы туберкулеза и рентгенологические данные после начала APT (разоблачающий воспалительный синдром восстановления иммунитета). На развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета указывают временная ассоциация (в течение 3 мес после начала APT), необычные клинические проявления, неожиданное клиническое течение, исключение альтернативных причин, свидетельства предшествующего восстановления иммунной системы (повышение количества лимфоцитов CD4) и снижение вирусной нагрузки ВИЧ.

Наиболее частые клинические проявления воспалительного синдрома восстановления иммунитета у детей — лихорадка, кашель, новые поражения кожи, увеличение в/грудных и шейных ЛУ, а также появление или увеличение туберкулом в ГМ с сопутствующим менингитом или без него. Лечение воспалительного синдрома восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных детей должен проводить врач, обладающий специальными знаниями в области лечения туберкулеза.

е) Диагностические инструменты:

1. Туберкулиновая кожная проба. Развитие ГЗТ у большинства людей, инфицированных микроорганизмами М. tuberculosis complex, делает ТКП полезным диагностическим инструментом. ТКП Манту (Mantoux) представляет собой в/кожную инъекцию 0,1 мл очищенного белкового деривата, стабилизированного твином 80. Т-клетки, сенсибилизированные предшествующей инфекцией, привлекаются в кожу. Там они выделяют лим-фокины, которые вызывают уплотнение за счет местного расширения сосудов, отека, отложения фибрина и привлечения др. воспалительных клеток в область введения. Размер уплотнения, возникшего в ответ на тест, измеряет обученный сотрудник через 48-72 ч после введения. У некоторых пациентов уплотнение появляется через 72 ч после постановки; это тоже «+» результат. Непосредственные реакции гиперчувствительности к туберкулину или др. компонентам препарата кратковременны (<24 ч) и не считаются «+» результатом. Чувствительность к туберкулину развивается от 3 нед до 3 мес (чаще всего через 4-8 нед) после заражения.

Факторы, связанные с хозяином, в т.ч. ранний возраст, недоедание, иммуносупрессия из-за болезней или ЛС, вирусные инфекции (корь, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп), вакцинация живыми вирусными вакцинами и тяжелый туберкулез, могут подавлять реакцию на кожные пробы у ребенка, инфицированного М. tuberculosis. ГКС-терапия может уменьшить реакцию на туберкулин, но эффект варьируется. ТКП, проведенная во время начала терапии ГКС, обычно надежна. Примерно 10% иммунокомпетентных детей с туберкулезом (до 50% детей с менингитом или диссеминированным туберкулезом) изначально не реагируют на очищенный туберкулин. Большинство из них становятся туберкулин-«+» после нескольких месяцев противотуберкулезной терапии. Л/п-реакции на туберкулин м.б. вызваны перекрестной сенсибилизацией к АГн нетуберкулезных микобактерий, которые обычно более распространены в окружающей среде по мере приближения к экватору. Эти перекрестные реакции преходящи от нескольких месяцев до лет и вызывают уплотнение <10-12 мм, но могут возникать и большие размеры уплотнения.

Предыдущая вакцинация БЦЖ также может вызвать реакцию на ТКП, особенно если человек получил >2 прививок БЦЖ. У 50% младенцев, получивших вакцину БЦЖ, никогда не развивается «+» ТКП, а у детей с первоначально «+» результатами кожной пробы реактивность обычно снижается через 2-3 года.

У детей старшего возраста и взрослых, которым вводят вакцину БЦЖ, более вероятно развитие туберкулиновой чувствительности. Но большинство из них теряет чувствительность к туберкулину через 5-10 лет после вакцинации. Некоторые люди сохраняют чувствительность к туберкулину после вакцинации БЦЖ в течение многих лет. При наличии «+» кожной пробы обычно возникает уплотнение <10 мм, хотя у некоторых людей возникают более выраженные реакции.

Значимый размер уплотнения, указывающий на «+» результат ТКП Манту, зависит от эпидемиологических факторов и факторов риска. У детей без факторов риска туберкулеза кожные пробы обычно считаются л/п. ААР и CDC не поощряют массовое тестирование всех детей и рекомендуют целенаправленное туберкулиновое тестирование детей из группы риска, выявленных с помощью периодических скрининговых анкет (табл. 2). Возможный контакт со взрослым, страдающим бациллярным туберкулезом легких или относящимся к группе высокого риска, считается наиболее важным фактором риска для детей. Пределы размера реакции для определения «+» результата ТКП варьируют в зависимости от риска инфицирования человека (табл. 3).

Для людей с высоким риском прогрессирования туберкулеза наиболее важна чувствительность ТКП, а специфичность более важна для людей с низким риском прогрессирования.

{5С} В РФ проба Манту с 2 туберкулезными ЕД применяется для отбора лиц на ревакцинацию БЦЖ и выявления периода первичного инфицирования у детей в возрасте до 7 лет включительно, с 8 до 14 лет включительно проводится проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении с целью скрининга туберкулеза*.

P.S. * КР РФ «Туберкулез у детей», 2022 г.

{1А} В РФ интерпретация пробы Манту происходит следующим образом**:

• «-» (полное отсутствие инфильтрата-папулы и гиперемии; уколочная реакция 0-1 мм);

• сомнительная (инфильтрат-папула 2-4 мм или только гиперемия любого размера без инфильтрата);

• «+» (инфильтрат-папула диаметром >5 мм).

«+» реакции на пробу Манту в свою очередь рекомендовано подразделять:
• на слабо-«+» (папула 5-9 мм);
• средней интенсивности и умеренные (папула 10-14 мм);
• выраженные (папула 15-16 мм);
• гиперергические (у детей и подростков папула >17 мм; или папула любого размера при наличии везикуло-некротической реакции, лимфангоита, отсевов).

P.S. ** КР РФ «Латентный туберкулез у детей», 2016 г.

2. Анализ высвобождения интерферона-гамма. Два анализа крови — T-SPOT.TB (Oxford Immunotec; Marlborough, МА) и QuantiFERON-TB (QFT, Qiagen; Germantown, MD) — обнаруживают выработку IFN-y Т-клетками пациента в ответ на специфические АГн М. tuberculosis (ESAT-6, CFP-10 и ТВ7.7). Тест QFT измеряет концентрацию IFN-y в цельной крови, а тест T-SPOT. ТВ измеряет количество лимфоцитов / моноцитов, продуцирующих IFN-y. Тестируемые АГн не присутствуют в комплексе М. bovis-БЦЖ и Mycobacterium avium, основной группе микобактерий окружающей среды. Именно поэтому можно ожидать более высокой специфичности по сравнению с ТКП и меньшего количества л/п-результатов. Оба теста IGRA имеют внутренний «+» и «-» контроль. Внутренний «+» контроль позволяет выявить анергический тестовый ответ, который встречается у маленьких детей с ослабленным иммунитетом.

Неопределенный (QFT) или недействительный (T-SPOT.TB) ответы возникают, когда тестовый образец «-», но «+» контроль имеет недостаточную активность, или если «-» контроль имеет высокую фоновую активность. Неопределенные / недействительные результаты также м.б. вызваны техническими факторами (напр., недостаточным встряхиванием пробирок QFT, задержкой времени обработки). Большинство исследований сообщают о неопределенных или недействительных показателях у детей в 0-10% случаев, что зависит от возраста и иммунного статуса ребенка. У детей <2 лет неопределенные показатели могут достигать 8,1% по сравнению с 2,7% у детей старшего возраста, хотя в более поздних исследованиях обычно сообщается о гораздо более низких показателях.

Неопределенный или недействительный результат IGRA не считается ни «-», ни «+» и не может использоваться для принятия решений о лечении.

Как и в случае с ТКП, IGRA не может различить туберкулезную инфекцию и туберкулез. Два очевидных преимущества IGRA — необходимость только одной встречи с пациентом (по сравнению с двумя при ТКП) и отсутствие перекрестной реакции с вакцинацией БЦЖ и большинством др. микобактерий, что увеличивает специфичность теста на туберкулезную инфекцию. Исследования, сравнивающие показатели IGRA и ТКП у детей, показали сопоставимую чувствительность двух тестов (85% у детей с подтвержденным посевом) и превосходящую специфичность IGRA (95 против 49%) у детей с низким риском туберкулезной инфекции, иммунизированных БЦЖ.

ТКП и IGRA неэффективны у детей грудного и раннего возраста, страдающих от недоедания, с тяжелым иммунодефицитом или диссеминированным туберкулезом. Исследования оценивали применение IGRA у маленьких детей и подтвердили их использование у детей в возрасте 2-5 лет. Среди иммунокомпетентных детей в возрасте 0-5 лет с подтвержденным посевом туберкулезом 60% детей <2 лет имели «+» результат QFT по сравнению со 100% детей в возрасте 2-5 лет, что сопоставимо с результатами теста ТКП.

Дополнительные исследования среди здоровых, контактных по туберкулезу детей <5 лет показали, что соответствие IGRA и ТКП достигает 89%. Результаты теста IGRA были подтверждены как адекватные у детей в возрасте 2-5 лет. Именно поэтому большинство экспертов поддерживают использование IGRA для оценки туберкулезной инфекции у детей раннего возраста с низким риском инфицирования, особенно у тех, кто получил вакцину БЦЖ. IGRA также предпочтительны для детей, которые вряд ли вернутся для ТКП. Следует рассмотреть возможность использования ТКП и IGRA у детей, у которых первоначальное тестирование ТКП или IGRA было «-», и у которых есть подозрение на туберкулез или риск перехода от инфекции к заболеванию, а также у детей с неопределенным начальным и повторным тестированием IGRA; лиц >2 лет с «+» результатом ТКП, получивших вакцину БЦЖ; детей, чьи семьи не желают лечить инфекцию только на основании результатов ТКП; и тех, у кого есть подозрение на нетуберкулезное микобактериальное заболевание (табл. 4).

Большинство исследований не выявили стойких, значимых различий между двумя коммерчески доступными IGRA, и CDC не рекомендует отдавать предпочтение одному методу. Из-за нехватки средств ВОЗ не поддерживает использование IGRA в странах с низким и средним уровнем доходов, даже в странах с высокой распространенностью туберкулеза.

ж) Отбор проб микобактерий, восприимчивость и культура. Наиболее специфичное подтверждение туберкулеза легких — выделение М. tuberculosis из клинического образца. Образцы мокроты для посева следует собирать у подростков и детей старшего возраста, способных откашливать. Индукция мокроты с помощью струйного небулайзера, ингаляции изотонического раствора натрия хлорида и перкуссии ГК с последующим назофарингеальным отсасыванием эффективна у детей в возрасте от 1 года. Индукция мокроты позволяет получить образцы для культивирования и окрашивания на кислотоустойчивые микобактерии.

Традиционный материал для посева у детей раннего возраста — промывные воды желудка, полученные ранним утром до того, как ребенок поднимается, и перистальтика освобождает желудок от скопившихся респираторных выделений, которые были проглочены за ночь. Даже в оптимальных условиях три последовательных утренних аспирата желудка дают микроорганизмы в <50% случаев. Посев при бронхоскопии еще менее результативен, но эта процедура может выявить наличие эндобронхиального поражения или свища. Диагноз туберкулеза у ребенка никогда не исключают «-» посевы. Наличие «+» ТКП или IGRA, изменений на РОГК, соответствующих туберкулезу, а также недавнего контакта с взрослым, больным заразной формой туберкулеза, наводят на мысль о вероятном клиническом диагнозе туберкулеза.

Если определен вероятный взрослый источник заражения, результаты теста на лекарственную чувствительность изолята из взрослого источника можно использовать для определения наилучшего терапевтического режима для ребенка. Исключение — районы с очень высокой заболеваемостью, где очевидный источник не м.б. установлен. Посевы следует всегда получать от ребенка, если исходный случай неизвестен, имеется несколько возможных исходных случаев, или если исходный случай имеет возможный или подтвержденный лекарственно-устойчивый туберкулез.

Внелегочный туберкулез лучше всего подтверждает «+» посев. Однако для многих форм туберкулеза посев культур составляет всего 25-50%, и вероятный диагноз ставят на основе сочетания клинических признаков и симптомов, анализа биологических жидкостей, когда это возможно, рентгенографических или гистопатологических признаков туберкулеза и исключения др. возможных диагнозов.

1. Тесты на амплификацию нуклеиновых кислот. Основной ТАНК, изучаемый у детей с туберкулезом, — ПЦР, в которой используются определенные последовательности ДНК в качестве маркеров для микроорганизмов. При клиническом диагнозе туберкулеза легких у детей чувствительность ПЦР варьировала от 25 до 83%, а специфичность — от 80 до 100%. Негативный результат ПЦР никогда не отменяет диагноз туберкулеза, и диагноз не подтверждается «+» результатом ПЦР.

Gene Xpert MTB/RIF (Xpert; Cepheid, Саннивейл, Калифорния) — анализ ПЦР в реальном времени на М. tuberculosis, который одновременно выявляет устойчивость к рифампицину, которая часто используется в качестве маркера для определения МЛУ-ТБ. В этом анализе используется автономная система картриджей, которая дает результаты нативных образцов за 2 ч, и менее зависит от оператора, чем традиционные методы ПЦР-детекции. Xpert имеет ЧС 72-77 / 99% у взрослых с «-» мазком мокроты на кислотоустойчивые бациллы и 98-99 / 99-100% у взрослых с «+» мазком мокроты на кислотоустойчивые бациллы. Педиатрические исследования показывают, что по сравнению с посевом Xpert имеет ЧС 62 / 98% для индуцированной или отхаркиваемой мокроты и 66 / 98% для желудочного аспирата.

По сравнению с микроскопией мазков мокроты Xpert повысил чувствительность выявления случаев детского туберкулеза на 36-44%. Чувствительность и специфичность Xpert для определения устойчивости к рифампицину в образцах мокроты взрослых с туберкулезом составляли 86 и 98% соответственно. Хотя картриджи для системы Xpert дороги, она дает преимущества в быстром обнаружении МЛУ-ТБ и особенно полезна в условиях отсутствия лабораторной инфраструктуры. В условиях ограниченных ресурсов Xpert может заменить микроскопию мазка. Однако он никогда не должен заменять посевы микобактерий и исследования лекарственной чувствительности.

з) Лечение. Основные принципы лечения туберкулеза у детей и подростков такие же, как и у взрослых. Некоторые препараты используют для относительно быстрого излечения и предотвращения появления вторичной лекарственной устойчивости во время терапии (табл. 5 и 6). Выбор режима зависит от тяжести заболевания, макроорганизма и вероятности лекарственной устойчивости (см. табл. 1). В соответствии с рекомендациями ВОЗ и ААР, стандартная терапия в/ грудного туберкулеза (поражение легких и/или в/грудная лимфаденопатия) у детей представляет собой 6-месячный курс изониазида и рифампицина с добавлением пиразинамида и этамбутола в первые 2 мес лечения.

Несколько клинических испытаний показали, что этот режим дает процент успеха, приближающийся к 100%, с частотой клинически значимых побочных реакций <2%. Девятимесячные схемы лечения только изониазидом и рифампицином также эффективны при лекарственно-чувствительном туберкулезе. Однако необходимая продолжительность лечения, потребность хорошего соблюдения пациентом режима лечения и относительное отсутствие защиты от возможной первичной лекарственной устойчивости привели к предпочтению схем лечения дополнительными препаратами на короткий период. Большинство экспертов рекомендуют наблюдать за приемом ЛС, т.е. медработник должен следить за тем, как лекарства вводятся пациентам.

При использовании терапии под непосредственным наблюдением периодическое (2-3 р/нед) введение ЛС после начального периода, равного 2 нед ежедневной терапии, так же эффективно при лекарственно-чувствительном туберкулезе у детей, как и ежедневная терапия в течение всего курса.

В РФ для лечения туберкулеза у детей назначают др. дозировки основных ЛП (табл. 5-RF)*.

В РФ для лечения туберкулеза у детей назначают др. дозировки более редко применяемых ЛП (табл. 6-RF)*.

P.S. * КР РФ «Туберкулез у детей», 2022 г.

Внелегочный туберкулез вызван небольшими количествами микобактерий. Лечение большинства форм внелегочного туберкулеза у детей, включая шейную лимфаденопатию, такое же, как и при туберкулезе легких. Исключение составляют туберкулез костей и суставов, диссеминированный туберкулез и туберкулез ЦНС. При этих патологиях нет достаточного объема данных, чтобы рекомендовать терапию в течение 6 мес. Эти состояния лечат в течение 9-12 мес. Хирургическое лечение при туберкулезе костей и суставов и вентрикулоперитонеальное шунтирование при заболеваниях ЦНС м.б. необходимыми дополнениями к медикаментозной терапии.

Оптимального лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей не установлено. ВИЧ-серопозитивные взрослые с туберкулезом могут успешно лечиться стандартными схемами, включающими изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Общая продолжительность терапии должна составлять 6-9 мес или 6 мес после того, как посев мокроты станет стерильным, какой бы ни была продолжительность. Данные для детей ограничены относительно небольшими сериями случаев. Большинство экспертов считают, что ВИЧ-инфицированные дети с лекарственно-чувствительным туберкулезом должны получать стандартную схему из 4 препаратов в течение первых 2 мес с последующим приемом изониазида и рифампицина в течение 9 мес. Однако все лечение должно быть ежедневным, а не прерывистым. Дети с ВИЧ-инфекцией чаще имеют побочные реакции на противотуберкулезные препараты, и во время терапии необходимо внимательно следить за ними.

Совместное введение рифампицина и некоторых антиретровирусных препаратов приводит к субтерапевтическим уровням ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в крови и токсическим уровням рифампицина. Одновременный прием этих препаратов не рекомендуется. Лечение ВИЧ-инфицированных детей часто эмпирически основано на эпидемиологической и рентгенологической информации, поскольку рентгенологические проявления др. легочных осложнений ВИЧ у детей, таких как лимфоидный интерстициальный пневмонит и бактериальная пневмония, м.б. аналогичны таковым при туберкулезе. Если нельзя исключить туберкулез, следует рассмотреть вопрос о терапии.

1. Лекарственно-устойчивый туберкулез. Заболеваемость лекарственно-устойчивым туберкулезом растет во многих регионах мира, включая Северную Америку. Существует два основных типа лекарственной устойчивости. Первичная резистентность возникает, когда человек заражен М. tuberculosis, который уже устойчив к определенному лекарственному средству. Вторичная резистентность возникает, когда лекарственно-устойчивые организмы становятся доминирующей популяцией во время лечения. Основные причины вторичной лекарственной устойчивости — плохая приверженность пациента к ЛП или неадекватные схемы лечения, назначенные врачом. Отказ от приема одного лекарства с большей вероятностью приведет к вторичной резистентности, чем отказ от приема всех лекарств.

Вторичная резистентность редко встречается у детей из-за небольшого размера микобактериальной популяции. Большая часть лекарственной устойчивости у детей первична. Спектры лекарственной устойчивости среди детей отражают те, которые встречаются среди взрослых в той же популяции. Основные предикторы лекарственно-устойчивого туберкулеза среди взрослых — анамнез предшествующего противотуберкулезного лечения, коинфекция ВИЧ и контакт с др. взрослым с заразным лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза успешно только тогда, когда назначено не менее двух бактерицидных препаратов, к которым чувствителен штамм М. tuberculosis. При наличии у ребенка возможной лекарственной устойчивости к туберкулезу первоначально следует вводить не менее 4-5 препаратов до тех пор, пока не будет определен спектр восприимчивости и не будет разработана более специфическая схема лечения. Конкретный план лечения должен быть индивидуализирован для каждого пациента в соответствии с результатами тестирования восприимчивости изолятов возбудителя детского или взрослого исходного случая. Длительность лечения 9 мес рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом обычно адекватна для изониазид-устойчивого туберкулеза у ребенка. Когда присутствует резистентность к изониазиду и рифампицину, длительность лечения должна быть увеличена до 12-24 мес, и не следует использовать интермиттирующий режим.

В 2016 г. ВОЗ одобрила 9-12-месячный короткий режим лечения для взрослых и детей с МЛУ-ТБ, которые ранее не лечились препаратами второй линии, и у которых маловероятна резистентность к фторхинолонам второй линии или инъекционным препаратам. Эти рекомендации основаны на результатах наблюдения взрослых и экстраполированы для использования у детей на основе биологического подобия.

В качестве вариантов лечения второй линии МЛУ-ТБ у детей все шире используют новые противотуберкулезные препараты (бедаквилин и деламанид) и перепрофилированные препараты (линезолид и клофазимин). Деламанид одобрен для применения у детей >6 лет и >20 кг, у которых 4-лекарственная схема плюс пиразинамид не м.б. использована из-за лекарственной устойчивости, у тех, кто испытывает значительную лекарственную непереносимость, или у тех, кто подвержен высокому риску неудачи лечения. Существует меньше доказательств в пользу использования бедаквилина у детей. Он считается приемлемым у детей >12 лет и >33 кг с теми же показаниями, при которых используют деламанид. Базовые показатели ЭКГ и мониторинг интервала Q-T рекомендуется для пациентов, получающих бедаквилин и деламанид. И линезолид, и клофазимин включены в качестве основных препаратов второй линии в схемы лечения детей с МЛУ-ТБ. Оба препарата требуют тщательного мониторинга на предмет побочных эффектов и токсичности.

Прогноз туберкулеза с монорезистентностью к препаратам или МЛУ-ТБ у детей хороший, если лекарственная устойчивость выявляется на ранних стадиях лечения, если соответствующие препараты назначаются как терапия под непосредственным наблюдением, если побочные реакции на препараты незначительны и если ребенок и семья находятся в благоприятной среде. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей всегда должно проводиться врачом-клиницистом, обладающим специальными знаниями в области лечения туберкулеза.

2. Кортикостероиды. ГКС полезны при лечении некоторых детей, больных туберкулезом. Они наиболее эффективны, когда воспалительная реакция пациента вносит значительный вклад в повреждение тканей или нарушение функции органа. ГКС снижают смертность и отдаленные неврологические последствия у некоторых пациентов с туберкулезным менингитом за счет уменьшения васкулита, воспаления и ВЧД. Снижение ВЧД ограничивает повреждение тканей и способствует циркуляции противотуберкулезных препаратов через ГМ и мозговые оболочки. Короткие курсы ГКС также м.б. эффективны у детей с туберкулезом бронхов, который вызывает РДС, локализованную эмфизему или сегментарные поражения легких. Несколько РКИ показали, что ГКС могут облегчить симптомы и сдавление, связанные с острым туберкулезным перикардиальным выпотом.

ГКС могут вызвать резкое улучшение симптоматики у некоторых пациентов с туберкулезным плевральным выпотом и смещением средостения. Однако на долгосрочное течение болезни это не влияет. У некоторых детей с тяжелым милиарным туберкулезом наблюдается резкое улучшение на фоне терапии ГКС, если воспалительная реакция настолько серьезна, что присутствует альвеолокапиллярная блокада. Нет убедительных доказательств в пользу конкретного кортикостероидного препарата. Наиболее распространенный режим — преднизолон внутрь по 1-2 мг/кг в сутки в 1-2 разделенных дозах 4-6 нед с последующим снижением.

3. Поддерживающая терапия. За детьми, получающими лечение, следует внимательно следить, чтобы способствовать соблюдению режима терапии, отслеживать токсические реакции на лекарства и обеспечивать адекватное лечение туберкулеза. Важно правильное питание. Пациентов следует осматривать с интервалом в месяц и давать лекарства, которых хватит до следующего визита. Важны упреждающие рекомендации в отношении приема лекарств детьми. Врач должен предвидеть трудности, которые могут возникнуть в семье при даче маленькому ребенку нескольких новых лекарств в неудобных лекарственных формах. Врач должен сообщать обо всех случаях подозрения на туберкулез у ребенка в местный отдел 30, чтобы быть уверенным, что ребенок и семья получат надлежащую помощь и обследование.

Несоблюдение режима лечения — основная проблема противотуберкулезной терапии. Пациент и семья должны знать, что от них ожидают, посредством устных и письменных инструкций на их родном языке. Примерно 30-50% пациентов, принимающих длительное лечение, в значительной степени не придерживаются схемы самостоятельного приема лекарств. Клиницисты обычно не могут заранее определить, какие пациенты не будут придерживаться этого режима. Желательно, чтобы терапия под непосредственным наблюдением была учреждена местным отделом здравоохранения (ЗО).

4. Инфекция Mycobacterium tuberculosis. При формулировке рекомендаций по лечению необходимо учитывать следующие аспекты естественного течения и лечения туберкулезной инфекции, часто называемой латентной туберкулезной инфекцией, у детей: (1) младенцы и дети <5 лет с туберкулезной инфекцией были инфицированы недавно; (2) высок риск развития болезни; (3) у нелеченных младенцев с туберкулезной инфекцией вероятность развития туберкулеза составляет до 40%; (4) риск прогрессирования постепенно снижается в детстве, вплоть до подросткового возраста, когда риск увеличивается; (5) младенцы и маленькие дети более подвержены опасным для жизни формам туберкулеза, включая менингит и диссеминированный туберкулез; и (6) дети с туберкулезной инфекцией больше подвержены риску развития болезни, чем взрослые. Из-за этих факторов и отличного профиля безопасности изониазида, рифампицина и рифапентина у детей существует тенденция ошибаться в сторону чрезмерного лечения у младенцев, маленьких детей и подростков.

Основные схемы лечения туберкулезной инфекции, используемые у детей, включают 6-9 мес приема изониазида (ежедневно или 2 р/нед при терапии под непосредственным наблюдением), 3 мес ежедневного приема рифампицина и изониазида, 4-6 мес ежедневного приема рифампицина, изониазида и рифапентина 1 р/нед (всего 12 доз). Терапия изониазидом при туберкулезной инфекции оказалась более эффективной для детей, чем для взрослых. Несколько крупных клинических испытаний продемонстрировали снижение риска на 70-90%. Риск гепатита, связанного с изониазидом, минимален у младенцев, детей и подростков, которые переносят препарат лучше, чем взрослые.

Анализ данных нескольких исследований показывает, что эффективность значительно снижалась, если изониазид принимали <9 мес. Но международный стандарт лечения изониазидом составляет 6 мес из-за недостатка ресурсов. Изониазид 2 р/нед широко используется для лечения туберкулезной инфекции у детей, особенно школьников и лиц, находящихся в тесном контакте с больными. Следует оценить необходимость терапии под непосредственным наблюдением, если маловероятно, что ребенок и семья будут придерживаться ежедневного самостоятельного приема, или если ребенок находится в группе повышенного риска быстрого развития болезни (новорожденные и младенцы, недавние контакты, дети с ослабленным иммунитетом). Для здоровых детей, принимающих изониазид, но не принимающих др. потенциально гепатотоксические препараты, рутинный биохимический мониторинг и добавление пиридоксина не требуются. В Европе использовался трехмесячный ежедневный режим приема рифампицина и изониазида.

Программные данные свидетельствуют об эффективности этого режима, но этот режим не рекомендуется в США. В настоящее время для лечения туберкулезной инфекции у младенцев, детей и подростков часто используется только рифампицин 4-6 мес. Этот режим показан, когда предпочтительна более короткая, самостоятельная схема лечения, когда пациент не переносит изониазид, или когда ребенок контактировал с источником, выделяющим микроб, устойчивый к изониазиду, но чувствительный к рифампицину. Рифапентин — рифампицин с очень длительным периодом полувыведения, что позволяет применять его еженедельно в сочетании с изониазидом. Исследования показали, что 12 доз изониазида и рифапентина 1 р/нед так же эффективны для лечения туберкулезной инфекции и так же безопасны, как 9 мес ежедневного приема изониазида у детей с 2 лет. Этот режим становится предпочтительным для лечения туберкулезной инфекции у детей соответствующего возраста, которые контактировали с предполагаемым чувствительным туберкулезом.

Учитывая риск выбора изолятов, устойчивых к лекарствам, из-за пропуска периодических доз рифамицинов, этот режим лечения в настоящее время рекомендуется только с терапией под непосредственным наблюдением местных отделов 30. Исследования показали, что более короткие схемы лечения туберкулезной инфекции у детей столь же эффективны, как 9-месячный курс изониазида. Они также сопровождались более высокими показателями завершения лечения.

Для детей с МЛУ-ТБ схема лечения будет зависеть от профиля лекарственной чувствительности микобактерий контрактного пациента. Следует проконсультироваться с фтизиатром.

Опубликовано несколько контролируемых исследований, посвященных эффективности различных вариантов лечения туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей. Рекомендуется 9-месячный курс ежедневного приема изониазида. Большинство экспертов рекомендуют проводить рутинный мониторинг концентраций печеночных ферментов в сыворотке и назначать пиридоксин при лечении изониазидом ВИЧ-инфицированных детей. Оптимальная продолжительность терапии рифампицином у ВИЧ-инфицированных детей с туберкулезной инфекцией неизвестна, но многие эксперты рекомендуют курс не менее 6 мес.

Изониазид следует назначать детям <5 лет с «-» результатом ТКП или IGRA, но которые недавно контактировали со взрослым с потенциально заразным туберкулезом. Эту практику часто называют профилактикой по контакту. К тому времени, когда появляется ГЗТ (2-3 мес), у нелеченного ребенка уже может развиться тяжелый туберкулез. Для этих детей туберкулиновая проба или тесты IGRA повторяют через 8-10 нед после прекращения контакта с источником туберкулеза. Прерванный контакт определяется как физическое разделение или адекватное начальное лечение пациента-источника. Если результат второго теста «+», ребенок должен пройти курс лечения туберкулезной инфекции (9 мес изониазида или один из более коротких вариантов лечения). Если начат новый курс лечения туберкулезной инфекции (4 мес рифампицина или 12 еженедельных доз изониазида и рифапентина), датой начала лечения считается первый день новой схемы. Если результат второго теста «-», лечение туберкулезной инфекции можно прекратить.

и) Профилактика. Наивысшим приоритетом любой программы борьбы с туберкулезом должно быть выявление его случаев и лечение, которое прерывает передачу инфекции между близкими людьми. Всех детей и взрослых с симптомами, указывающими на туберкулез, и тех, кто находится в тесном контакте со взрослыми с подозрением на активный туберкулез легких, нужно проверить на туберкулезную инфекцию (с помощью ТКП или IGRA) и обследовать как можно скорее. В среднем 30-50% лиц, контактировавших с заразными больными в домашних условиях, инфицированы, а у 1% контактов уже имеется явное заболевание. Эта схема опирается на эффективные и адекватные ответные меры и ресурсы общественного ЗО. Детям, особенно младенцам, следует уделять первоочередное внимание при обследовании контактов, поскольку у них высок риск инфицирования и более высокая вероятность быстрого развития тяжелых форм туберкулеза.

Массовое тестирование больших групп детей на туберкулезную инфекцию — неэффективный процесс. Когда тестируются большие группы детей с низким риском туберкулеза, большинство реакций ТКП на самом деле л/п из-за биологической изменчивости или перекрестной сенсибилизации с нетуберкулезными микобактериями. Однако следует поощрять тестирование групп высокого риска среди взрослых и детей, поскольку у большинства из этих людей с «+» результатами ТКП или IGRA есть туберкулезная инфекция. Тестирование должно проводиться только при наличии эффективных механизмов, обеспечивающих адекватную оценку и лечение лиц с «+» результатом теста.

В РФ проводится ежегодное массовое тестирование детей на туберкулезную инфекцию в соответствии с действующим законодательством*.

P.S. * Приказ МЗ РФ № 124 «Об утверждении порядка и сроков проведения профилактических медицинских осмотров граждан в целях выявления туберкулеза», 2017.

1. Вакцинация бациллой Кальметта-Герена (Calmette-Guerin Vaccination). Единственная доступная вакцина против туберкулеза — БЦЖ. Исходный вакцинный микроорганизм представлял собой штамм М. bovis, аттенуированный путем пересевов каждые 3 нед в течение 13 лет. Этот штамм был распространен в десятках лабораторий, которые продолжали субкультивировать микроорганизм на разных средах в различных условиях. Результатом стало производство многих вакцин БЦЖ, которые сильно различаются по морфологии, характеристикам роста, сенсибилизирующей активности и вирулентности в организме животных.

Способ введения и режим дозирования вакцины БЦЖ — важные факторы эффективности. Предпочтительный способ введения — в/кожная инъекция шприцем и иглой, поскольку это единственный метод, позволяющий точно измерить индивидуальную дозу. Вакцины БЦЖ безопасны для иммунокомпетентных хозяев. Местные язвы и регионарный гнойный аденит встречаются у 0,1-1% вакцинированных. Местные поражения не считаются следствием дефектов иммунной системы хозяина и не влияют на уровень защиты, обеспечиваемый вакциной. Большинство реакций легкие и обычно проходят спонтанно, но иногда требуется ХТ. Хирургическое удаление узла с гнойными выделениями требуется редко, и по возможности его следует избегать. Остит — редкое осложнение вакцинации БЦЖ, которое вызвано определенными штаммами вакцины, которые больше широко не используются.

Системные жалобы, такие как жар, судороги, потеря аппетита и раздражительность, после вакцинации БЦЖ чрезвычайно редки. У пациентов с сильно ослабленным иммунитетом после вакцинации может развиться диссеминированная БЦЖ-инфекция. У детей с ВИЧ-инфекцией частота местных побочных реакций на вакцину БЦЖ сопоставима с частотой у иммунокомпетентных детей. Частота распространения диссеминированной инфекции у этих детей через несколько месяцев или лет после вакцинации в настоящее время неизвестна.

Рекомендуемые графики вакцинации сильно различаются в зависимости от страны. Официальная рекомендация ВОЗ — однократная доза, вводимая в младенческом возрасте для групп населения с высоким риском туберкулеза. Младенцам с известной или предполагаемой ВИЧ-инфекцией не следует делать вакцинацию БЦЖ. В некоторых странах ревакцинация универсальна, хотя клинические испытания не подтверждают эту практику. В др. случаях она основана либо на ТКП, либо на отсутствии типичного рубца. Оптимальный возраст для введения и режим дозирования неизвестны, поскольку не проводились адекватные сравнительные испытания.

В РФ вакцинацию проводят новорожденным в условиях родильного дома на 3-7-й день жизни, ревакцинацию однократно в 6-7 лет*.

P.S. * КР РФ «Федеральные клинические рекомендации по вакцино-профилактике туберкулеза у детей», 2016 г.

Хотя сообщалось о десятках испытаний БЦЖ в различных популяциях людей, наиболее полезные данные получены из нескольких контролируемых испытаний. Результаты этих исследований разошлись. Некоторые продемонстрировали существенную защиту от вакцины БЦЖ, а др. не показали никакой эффективности. Метаанализ опубликованных исследований вакцинации БЦЖ показал, что БЦЖ эффективна на 50% в профилактике туберкулеза легких у взрослых и детей. Защитный эффект при диссеминированном и менингеальном туберкулезе несколько выше: БЦЖ предотвращает 50-80% случаев. Предложено множество объяснений различного ответа на вакцины БЦЖ, включая методологические и статистические вариации в рамках испытаний, взаимодействие с нетуберкулезными микобактериями, которое усиливает или снижает защиту, обеспечиваемую БЦЖ, различную степень активности различных вакцин БЦЖ и генетические факторы ответа на БЦЖ в исследуемых популяциях.

Вакцинация БЦЖ, проводимая в младенчестве, мало влияет на конечную заболеваемость туберкулезом среди взрослых. Это свидетельствует о снижении защиты со временем. Вакцинация БЦЖ в одних случаях срабатывала хорошо, в др. — плохо. Вакцинация БЦЖ мало повлияла на окончательный контроль над туберкулезом во всем мире, поскольку было введено >5 млрд доз, но туберкулез остается распространенным в большинстве регионов.

Вакцинация БЦЖ не оказывает существенного влияния на цепочку передачи, поскольку случаи заразного туберкулеза легких у взрослых, которые можно предотвратить с помощью вакцинации БЦЖ, составляют небольшую часть источников инфекции в популяции. Лучшее применение вакцинации БЦЖ — предотвращение опасных для жизни форм туберкулеза у младенцев и детей раннего возраста.

Вакцинация БЦЖ никогда не применялась в рамках стратегии борьбы с туберкулезом в США. Широкое использование вакцины сделало бы последующие ТКП менее информативными. Однако вакцинация БЦЖ может способствовать борьбе с туберкулезом в отдельных группах населения. БЦЖ рекомендуется для туберкулин-"-", ВИЧ-«-» младенцев и детей, которые подвержены высокому риску тесного и длительного контакта с нелеченными или неэффективно леченными взрослыми с заразным туберкулезом легких, и которых нельзя удалить от источника инфекции или поместить на длительную превентивную терапию. БЦЖ также рекомендуется тем, кто постоянно контактирует с больными туберкулезом, которые выделяют микобактерии, устойчивые к изониазиду и рифампицину. У любого ребенка, получающего вакцинацию БЦЖ, до вакцинации должен быть документально подтвержден «-» результат ТКП. После вакцинации ребенка следует изолировать от возможных источников инфекции до тех пор, пока не будет подтверждено, что у ребенка был ответ на вакцину. Об этом свидетельствует туберкулиновая чувствительность, которая обычно развивается в течение 1-3 мес.

Активные исследования по разработке новых противотуберкулезных вакцин привели к созданию и предварительному тестированию нескольких вакцин-кандидатов на основе аттенуированных штаммов микобактерий, субъединичных белков (Н4:IC31) или ДНК. Геном М. tuberculosis был секвенирован, что позволило исследователям продолжить изучение и лучше понять патогенез и иммунные реакции человека на туберкулез.

2. Профилактика перинатального туберкулеза. Самый эффективный способ предотвратить заражение и заболевание туберкулезом у новорожденного или грудного ребенка — надлежащее тестирование и лечение матери и др. членов семьи. Беременным женщинам из группы высокого риска следует пройти тестирование с помощью ТКП или IGRA. Тем, у кого результат теста «+», следует сделать РОГК с соответствующей защитой живота. Если у матери нормальная РОГК и она клинически здорова, после родов не требуется изолировать ребенка от матери. Ребенок не нуждается в специальном обследовании или лечении, если у него нет симптомов. Др. члены семьи должны пройти тестирование на ТКП и дальнейшее обследование.

Если у матери во время родов есть подозрение на туберкулез, новорожденного следует изолировать от матери до получения РОГК. Если РОГК матери не соответствует норме, изоляцию следует проводить до тех пор, пока мать не будет тщательно обследована, включая исследование мокроты. Если РОГК матери не соответствует норме, но анамнез, физикальный осмотр, исследование мокроты и оценка рентгенограммы не показывают признаков активного туберкулеза в настоящее время, разумно предположить, что у младенца низкий риск инфицирования. Мать должна получить соответствующее лечение и тщательный последующий уход.

Если РОГК матери или мазок мокроты на кислотоустойчивые микроорганизм показывает признаки текущего туберкулеза, необходимы дополнительные меры для защиты младенца. Терапия изониазидом для новорожденных оказалась настолько эффективной, что изоляция матери и ребенка больше не считается обязательной. Разобщение должно происходить только в том случае, если мать настолько больна, что требуется госпитализация, или ожидается, что она не будет придерживаться лечения, или есть подозрение на лекарственно-устойчивый туберкулез. Лечение новорожденного изониазидом следует продолжать до тех пор, пока у матери не будет «-» результат посева мокроты в течение >3 мес. В это время ребенку следует провести ТКП Манту. Если тест «+», прием изониазида продолжается в течение 9-12 мес. Если тест «-», изониазид можно отменить. Когда мать и ребенок получают адекватную терапию, кормление грудью безопасно: ЛС, хотя и содержатся в молоке, присутствуют в низких концентрациях.

При подозрении на устойчивость к изониазиду или при сомнении в приверженности матери лечению следует оценить необходимость дальнейшего разобщения ребенка с матерью. Продолжительность разобщения должна соответствовать периоду, за который у матери прекратится бактериовыделение. Следует проконсультироваться с фтизиатром, если младенец может контактировать с матерью или др. взрослым с туберкулезом, вызванным устойчивым к изониазиду штаммом М. tuberculosis.

Хотя изониазид не считается тератогенным, лечение беременных женщин с бессимптомной туберкулезной инфекцией часто откладывают до послеродового периода. Однако беременные женщины с симптомами заболевания или женщины с рентгенологически подтвержденным туберкулезом должны пройти соответствующее обследование. Поскольку туберкулез легких вреден для матери и плода и представляет большую опасность для ребенка после родов, туберкулез у беременных женщин всегда следует лечить. Наиболее распространенный режим лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза — применение изониазида, рифампицина и этамбутола. Следует избегать применения аминогликозидов и этионамида из-за их тератогенного действия. Безопасность пиразинамида при беременности не установлена.

- Вернуться в оглавление раздела "Педиатрия"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.04.2024