Инфекция Clostridium difficile (CDI; англ. Clostridium difficile infection), также известная как псевдомембранозный колит или диарея, связанная с С. difficile, развивается при колонизации ЖКТ С. difficile, приводящей к диарейному заболеванию. Это частая причина диареи, связанной с приемом АБ, и самая распространенная причина инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в США, составляет 12% этих инфекций. Наблюдается рост числа случаев CDI в стационарных и амбулаторных условиях; выявлены новые факторы риска, что способствует развитию новых вариантов терапии.
а) Этиология. Clostridium difficile (переименована из Clostridioides difficile) — гр/п- спорообразующая анаэробная палочка, устойчивая к действию этилового спирта. Ей заражаются из окружающей среды или фекально-оральным путем. Микроорганизмы, вызывающие симптоматическое кишечное заболевание, продуцируют один или оба из следующих компонентов: токсин А и токсин В. Эти токсины влияют на в/клеточные сигнальные пути, что приводит к воспалению и гибели кл. Цитотоксический бинарный токсин, токсин АВ, не присутствует в большинстве штаммов, но был обнаружен в эпидемических штаммах.
б) Эпидемиология. Заболеваемость CDI, которую когда-то считали нечастой инфекцией хронических больных и госпитализированных пациентов, растет у детей, а условия заражения меняются. Заболеваемость среди детей увеличилась на 48%, с 2,5 до 3,7 случаев на 1000 госпитализаций в период с 2001 по 2006 г. Популяционное когортное исследование за аналогичный период показало, что 75% случаев были приобретены в коммуне, а 16% не имели предшествующей госпитализации или приема АБ или контактов.
Аналогичные национальные данные CDC за 2011 г. зафиксировали 3 случая внебольничной CDI у детей на каждый случай, приобретенный в результате оказания МП. В дополнение к общему увеличению всех штаммов, появился гипервирулентный штамм, обозначенный как NAP1/BI/027 (также называемый BI), который, по оценкам, вызывает 10-20% детских инфекций. Этот штамм продуцирует бинарный токсин и демонстрирует 16- и 23-кратное увеличение выработки токсинов А и В соответственно. Конкретная роль этого гипервирулентного штамма в меняющейся эпидемиологии CDI до конца не изучена.
Бессимптомное носительство наблюдается у потенциально патогенных штаммов и часто встречается у новорожденных и детей <1 года. Частота носителя 50% может встречаться у детей <1 года, но к 3 годам частота снижается. Носители могут заразить др. восприимчивых людей.
Факторы риска CDI включают использование АБ широкого спектра действия, госпитализацию (особенно если предыдущий обитатель палаты был инфицирован), хирургическое вмешательство, ВЗК, XT, энтеральное зондовое питание, ИПП или использование антагонистов Н2-рецепторов, а также хронические заболевания.
в) Патогенез. Заболевание вызывается инфекцией ЖКТ штаммом, продуцирующим токсины. Любой процесс, который нарушает нормальную флору, нарушает кислотный барьер защиты, изменяет нормальный иммунный ответ ЖКТ (напр., ВЗК) или ингибирует перистальтику кишечника, может привести к инфекции. Нормальная кишечная флора, по-видимому, защищает, обеспечивая устойчивость к колонизации. Воздействуя на в/клеточные сигнальные пути и организацию цитоскелета, токсины вызывают воспалительную реакцию и гибель кл., что приводит к диарее и образованию псевдомембран.
Было показано, что АТл против токсина А обеспечивают защиту от симптоматического заболевания, а у пациентов с рецидивирующим заболеванием происходит сбой в продукции АТл.
г) Клинические проявления. Заражение штаммами С. difficile, продуцирующими токсины, приводит к целому ряду заболеваний, начиная от легкой, самоограничивающейся диареи и заканчивая взрывной водянистой диареей со скрытой кровью или слизью, псевдомембранозным колитом и даже смертью. Псевдомембранозный колит — диарея с кровью, сопровождающаяся лихорадкой, болью/спазмами в животе, тошнотой и рвотой. Редко может произойти поражение тонкого кишечника, токсический мегаколон, бактериемия, образование абсцесса, перфорация кишечника и даже смерть.
Симптомы CDI обычно начинаются менее чем через 1 нед после колонизации и могут развиваться в течение недель после воздействия АБ. Как правило, они более тяжелы в определенных группах населения, включая пациентов, получающих XT, пациентов с хроническим заболеванием ЖКТ (напр, ВЗК) и некоторых пациентов с муковисцидозом. Реактивный артрит, связанный с CDI, является случайным осложнением, возникающим примерно у 1,4% детей с CDI. Реактивный артрит может начаться в среднем через 10,5 сут после появления первых симптомов со стороны ЖКТ, часто сопровождаясь лихорадкой или сыпью. Поражение суставов может быть мигрирующим или полиартикулярным и напоминать септический артрит.
д) Диагностика. Обследование на CDI следует проводить у детей с диареей, определяемой как отхождение, по крайней, мере 3 жидких стулов в течение 24 ч или кровавой диареей (рис. ниже). CDI диагностируется путем обнаружения токсина С. difficile в стуле пациента с симптомами. Большинство пациентов имеют в анамнезе недавнее употребление АБ, но отсутствие воздействия АБ не должно отговаривать проницательного клинициста от рассмотрения этого диагноза и назначения соответствующего теста. И наоборот, высокие показатели носительства без болезней среди младенцев должны побуждать к тщательному рассмотрению при обследовании и лечении детей <3 лет.
Рекомендации по лабораторным исследованиям на инфекцию Clostridium difficile (CDI), основанные на заранее согласованных институциональных критериях представления кала пациента. EIA — иммуноферментный анализ; GDH — глутаматдегидрогеназа.
Анализ цитотоксичности клеточной культуры был заменен стандартным тестом для обнаружения токсинов с помощью ИФА, тестом в тот же день на токсин А и/или токсин В с достаточной специфичностью (94-100%), но менее чем идеальной чувствительностью (88-93%). Многие лаборатории используют тесты амплификации нуклеиновых кислот (NAAT; англ. Nucleic Acid Amplification Technology) для дополнения или замены ИФА с целью повышения чувствительности. Чувствительность анализа ПЦР в реальном времени для токсина A/В была выше по сравнению с ИФА для токсина А/В (95 против 35% соответственно), а специфичность была равной (100%).
Однако некоторые ставят под сомнение клиническую значимость тестов с низким числом копий. Напр., положительные результаты ПЦР С. difficile возникают с одинаковой частотой у пациентов с ВЗК с обострением и без него.
Положительный результат высокочувствительного ПЦР-анализа, который обнаруживает низкое количество копий гена токсина в С. difficile, может отражать колонизацию в подгруппе пациентов с ВЗК, затрудняя принятие клинических решений при ведении обострений заболевания. Чтобы решить эту проблему, NAAT-положительные тесты м.б. «подтверждены» анализами на токсины.
Кроме того, исключение из тестирования определенных популяций с высоким уровнем носителей (напр., детей в возрасте <1 года) повысит прогностическую ценность положительного результата лабораторных исследований. Посев на изоляцию организмов — чувствительный тест, но трудоемкий и занимает несколько дней. Сама по себе культура неспецифична, потому что она не делает различий между продуцирующими и не продуцирующими токсин штаммами.
Псевдомембранозные узелки и характерные бляшки можно увидеть при колоноскопии или сигмоидоскопии.
е) Лечение. Первоначальное лечение CDI включает прекращение любой нежизнеспособной АБТ и введение жидкости и электролитного заместителя.
В легких случаях это лечение может быть излечивающим. Стойкие симптомы или заболевание средней и тяжелой степени требуют противомикробной терапии, направленной против С. difficile.
Пероральный метронидазол остается терапией первой линии для лечения CDI легкой и средней степени тяжести у детей (табл. 1). При более тяжелой инфекции пероральный ванкомицин одобрен FDA для лечения CDI. Ванкомицин обладает идеальными фармакологическими свойствами для лечения этого кишечного патогена, поскольку он не всасывается в кишечнике. Ванкомицин рекомендуется в качестве ЛС первой линии при тяжелом заболевании, которое проявляется гипотонией, периферическим лейкоцитозом или тяжелым псевдомембранозным колитом.
Опасения по поводу стоимости и появления устойчивых к ванкомицину энтерококков ограничивают его использование в качестве терапии первой линии при легких и умеренных заболеваниях.
Фидаксомицин, ЛП второй линии, еще не одобренный для использования в педиатрии, представляет собой макролидный АБ узкого спектра действия с не меньшей эффективностью, чем ванкомицин, но с превосходной профилактикой рецидивов. Стоимость курса фидаксрмицина может быть вдвое дороже ванкомицина и в 125 раз дороже, чем метронидазол. Отчеты продемонстрировали высокую эффективность лечения донорской (незатронутой) фекальной терапии (трансплантации).
Лечение взрослых происходит иначе (табл. 2). Поскольку лечение CDI продолжает развиваться, протоколы для взрослых м.б. актуальны для детей старшего возраста и подростков.
ж) Прогноз. Частота ответа на начальное лечение CDI составляет >95%; однако с конца 1990-х гг. как частота неудач лечения, так и частота рецидивов увеличились. Кроме того, риск последующего повторного появления увеличивается с каждым повторением.
Частота первоначальных рецидивов составляет 5-20%, диагностируется клинически и обычно возникает в течение 4 нед лечения. Некоторые рецидивы возникают в результате неполного уничтожения исходного штамма, а другие — в результате повторного заражения другим штаммом. Лечение первоначального рецидива включает повторное лечение первоначальным курсом АБ.
Рецидивы CDI м.б. вызваны неоптимальным иммунным ответом, неспособностью уничтожить спорулированные организмы или невозможностью доставки АБ к месту инфекции в случае кишечной непроходимости или токсического мегаколона. Последующее лечение ванкомицином в импульсном или постепенном режиме снижает частоту рецидивов. В дополнение к этому подходу в качестве дополнительной терапии использовались др. АБ (рифаксимин или нитазоксанид), токсин-связывающие полимеры (Tolevamer) и пробиотики (Saccharomyces boulardii или Lactobacillus GG).
Хотя S. boulardii недостаточно изучен у детей, он значительно снижает частоту рецидивов при использовании в качестве дополнения к терапии ванкомицином у взрослых. Поскольку отсутствие адекватного иммунного ответа на антитоксины связано с более высокой частотой рецидивов CDI, для лечения рецидивирующего заболевания использовался в/в-иммуноглобулин. В случае кишечной непроходимости или токсического мегаколона можно использовать клизму с ванкомицином, чтобы поместить АБ непосредственно в очаг инфекции, хотя чаще всего в этом случае сначала предпринимают попытки в/в-терапии.
Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) использовалась для устранения нарушения нормальной микрофлоры кишечника, которая, как считается, делает возможной колонизацию С. difficile (см. табл. 2). ТФМ включает в себя внедрение фекалий здорового донора в ЖКТ пациента с помощью назоэнтерального зонда, клизмы, капсул или колоноскопии. Опубликованные результаты ТФМ у детей с рецидивирующей CDI ограничены описаниями случаев и небольшими сериями случаев. Имеется мало данных, которые могли бы помочь клиницистам в отношении показаний, пути, эффективности и безопасности ТФМ у детей, но исследования продолжаются.
Первоначальные отчеты показывают, что у пациентов с рецидивирующей CDI общий показатель успеха составляет 90%. Современные подходы к ТФМ не однозначны и включают полное восстановление микробиома кишечника.
Было показано, что микробиота кишечника влияет на восприимчивость к генетическим и экологическим условиям. Трансплантация фекального материала здорового донора пациентам с CDI может восстановить нормальный состав микробиоты кишечника, но теоретически связана с добавлением новой чувствительности на основе микробиома, полученной из микробиома донора. Важно понимать, что постинфекционная диарея может быть вызвана другими причинами, такими как постинфекционный синдром раздраженного кишечника, микроскопический колит и ВЗК.
У бессимптомных пациентов не рекомендуется проводить тест на излечение, а положительный тест на рецидив не м.б. полезен, по крайней мере, через 4 нед после первоначального теста.
з) Профилактика. В настоящее время стратегии профилактики CDI включают распознавание общих мест заражения (больницы, детские учреждения, учреждения расширенного ухода); эффективную очистку окружающей среды (т.е. использование хлорированных чистящих растворов); надлежащую практику назначения АБ и ИПП; когортацию инфицированных пациентов; контактные меры предосторожности и правильное мытье рук водой с мылом. Некоторые данные показывают, что пробиотики могут снизить частоту диареи, связанной с С. difficile.
Наконец, с ростом заражений, заболеваемости, смертности и расходов на здравоохранение из-за CDI иммунизация для предотвращения самой болезни может стать эффективной парадигмой. Хотя сильный иммунный ответ против токсинов А и В может предотвратить развитие CDI, он не предотвращает колонизацию хозяина бактериями. Именно поэтому поверхностные белки, участвующие в адгезии, были изучены как потенциальные кандидаты в вакцины для животных. Вакцины, нацеленные на нетоксиновые АГн, вероятно, потребуются для предотвращения колонизации, уменьшения образования спор и прерывания передачи болезней, особенно в группах высокого риска.
