Лечение микобактериальных инфекций и болезней может оказаться сложной задачей. Пациентам требуется терапия с применением нескольких агентов. Патогенные микроорганизмы обычно проявляют сложную структуру лекарственной устойчивости, и пациенты часто имеют сопутствующие состояния, которые влияют на выбор и мониторинг ЛП. Некоторые ЛП недостаточно изучены для детей, и текущие рекомендации экстраполированы на основе опыта взрослых.
Монотерапия Mycobacterium tuberculosis и нетуберкулезных микобактерий не рекомендуется из-за высокой вероятности развития устойчивости к противомикробным ЛП. Тестирование чувствительности микобактериальных изолятов часто может помочь в принятии терапевтического решения.
а) Средства, используемые против микобактерий туберкулеза:
1. Часто используемые препараты:
- Изониазид. Изониазид (INH) представляет собой гидразидную форму изоникотиновой кислоты и обладает бактерицидным действием в отношении быстрорастущих М. tuberculosis. Основной мишенью INH является ген INHA, который кодирует еноил АСР (белок-носитель ацила) редуктазу, необходимую для последней стадии пути биосинтеза миколиновой кислоты в клеточной стенке. Устойчивость к INH возникает после мутаций в гене INHA или в др. генах, кодирующих ферменты, активирующие INH, таких как katG.
INH показан для лечения М. tuberculosis, М. kansasii и М. bovis. Педиатрическая доза составляет 10-15 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 300 мг/сут. Дозировка для взрослых составляет 5 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 300 мг/сут. Альтернативная педиатрическая доза составляет 20-30 мг/кг внутрь в разовой дозе, но не более 900 мг 2 р/нед в условиях терапии под постоянным контролем и наблюдением (DOT; англ. Directly Observed Therapy), при которой пациенты принимают каждую дозу противотуберкулезного ЛП, чтобы максимизировать вероятность завершения терапии. Продолжительность лечения зависит от заболевания (табл. 1).
INH необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды, потому что пища снижает абсорбцию. Он доступен в жидких, таблетированных, в/в- (не одобрено FDA) и в/м-формах.
Основные побочные эффекты включают гепатотоксичность у 1% детей и у ~3% взрослых (увеличивается с возрастом) и дозозависимую периферическую нейропатию. Пиридоксин может предотвратить периферическую невропатию и показан младенцам, находящимся на грудном вскармливании, и их матерям; детям и подросткам, соблюдающим диету с дефицитом молока или мяса; беременным подросткам и детям с симптомами ВИЧ-инфекции. Незначительные побочные эффекты включают сыпь, обострение акне, боль в эпигастрии с периодической тошнотой и рвотой, снижение уровня витамина D и головокружение. Жидкий состав INH содержит сорбит, который часто вызывает диарею и расстройство ЖКТ.
Применение INH сопровождается значительными лекарственными взаимодействиями (табл. 2). Метаболизм INH происходит путем ацетилирования. Скорость ацетилирования оказывает минимальное влияние на эффективность, но медленные ацетилированные ЛП имеют повышенный риск гепатотоксичности, особенно при использовании в сочетании с рифампицином. Регулярное тестирование функции печени или ежемесячный мониторинг показаны только лицам с основным заболеванием печени или принимающим сопутствующие гепатотоксические ЛП, включая другие антимикобактериальные ЛП, «Ацетаминофен» или алкоголь. Рекомендуется ежемесячное посещение МО при приеме только INH для контроля приверженности, побочных эффектов и обострения инфекции.
- Рифамицины. Рифамицины (рифампин, рифабутин, рифапентин) представляют собой класс макролидных АБ, полученных из Streptomyces mediterranei. Рифампицин — синтетическое производное рифамицина В, а рифабутин является производным рифамицина S. Рифапентин является производным циклопентила. Рифамицины ингибируют ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий, что приводит к снижению синтеза РНК. Эти агенты обычно являются бактерицидными в лечебных дозах, но они м.б. бактериостатическими при более низких дозах. Устойчивость возникает из-за мутации в гене ДНК-зависимой РНК-полимеразы (rpoB), которая часто индуцируется предыдущей неполной терапией. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между рифампицином и рифабутином.
Рифампицин активен против М. tuberculosis, М. leprae, М. kansasii и М. avium complex. Рифампицин является неотъемлемым ЛС в стандартном комбинированном лечении активной болезни М. tuberculosis и может использоваться в качестве альтернативы INH при лечении латентной туберкулезной инфекции у детей, которые не переносят INH. Рифабутин имеет аналогичный спектр с повышенной активностью в отношении комплекса М. avium. Рифапентин проходит клинические испытания в педиатрии и, по-видимому, имеет активность, аналогичную активности рифампицина.
Детская дозировка рифампицина составляет 10-15 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 600 мг/сут. Дозировка рифампицина для взрослых составляет 5-10 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 600 мг/сут. Обычно используемые ЛП рифампицина включают капсулы по 150 и 300 мг и суспензию, обычно с концентрацией 10 мг/мл.
Срок годности суспензии рифампина короткий (~4 нед), поэтому ее не следует смешивать с другими анти-микобактериальными ЛС. Также доступна в/в-форма рифампицина для начального лечения пациентов, которые не могут принимать пероральные ЛП. Для пациентов с печеночной недостаточностью необходима корректировка дозировки. Другие рифамицины (рифабутин и рифапентин) плохо изучены у детей и не рекомендуются для использования в педиатрии.
Рифампицин м.б. связан с побочными эффектами, такими как временное повышение уровня ферментов печени; расстройство ЖКТ с судорогами, тошнотой, рвотой и анорексией; головная боль; головокружение, а также иммунологически опосредованная лихорадка и симптомы гриппа. Кроме того, могут возникать тромбоцитопения и гемолитические анемии. Рифабутин обладает аналогичным спектром токсичности, за исключением повышенной частоты появления сыпи (4%) и нейтропении (2%). Рифапентин имеет меньше побочных эффектов, но связан с гиперурикемией и цитопенией, особенно лимфопенией и нейтропенией. Все рифамицины могут окрашивать мочу и др. выделения (слезы, слюну, стул, мокроту) в оранжевый цвет, что может окрашивать контактные линзы.
Пациенты и их семьи должны быть предупреждены об этом распространенном, но в остальном безобидном побочном эффекте.
Рифамицины индуцируют изоферментную систему цитохрома Р450 печени и связаны с повышенным метаболизмом и снижением уровня некоторых ЛС при одновременном применении. Эти ЛП включают дигоксин, ГКС, такие как преднизон и дексаметазон, дапсон, флуконазол, фенитоин, пероральные контрацептивы, варфарин и многие антиретровирусные ЛП, особенно ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Рифабутин в меньшей степени влияет на снижение уровня ингибиторов протеазы.
Использование пиразинамида в сочетании с рифампицином для краткосрочной терапии латентного туберкулеза было связано с серьезным нарушением функции печени и смертью. Эта комбинация никогда не была хорошо изучена и не рекомендована для детей, и ее не следует использовать.
Обычный лабораторный мониторинг рифамицинов не показан, если у пациента нет симптомов. Пациентам с признаками токсичности показан ОАК и функциональные пробы почек и печени.
- Пиразинамид. Пиразинамид (PZA) представляет собой синтетический пиразидный аналог никотинамида, который обладает бактерицидным действием против в/клеточных организмов М. tuberculosis в кислой среде, напр. внутри макрофагов или воспалительных очагов. Фермент, специфичный для бактерий (пиразинамидаза), превращает PZA в пиразиновую кислоту, что приводит к низкому уровню pH, который не переносится М. tuberculosis. Устойчивость плохо изучена, но может возникать из-за изменений бактериальной пиразинамидазы.
PZA показан для начальной фазы лечения активного туберкулеза в сочетании с др. антимикобактериальными ЛС. Педиатрическая доза составляет 15-30 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 2000 мг/сут. Дозирование 2 р/нед при DOT составляет 50 мг/кг в сутки внутрь однократно, но не более 4000 мг/сут. Он доступен в таблетках по 500 мг и м.б. приготовлен в виде суспензии 100 мг/мл.
Побочные эффекты включают расстройство ЖКТ (напр., тошноту, рвоту, плохой аппетит) у ~4% детей, дозозависимую гепатотоксичность и повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке, который может спровоцировать подагру у восприимчивых взрослых. У 10% педиатрических пациентов наблюдается повышенный уровень мочевой кислоты, но без связанных клинических последствий. Незначительные реакции включают артралгии, утомляемость и, реже, лихорадку.
Использование PZA в сочетании с рифампицином для краткосрочного лечения латентного туберкулеза связано с серьезным нарушением функции печени и смертью, поэтому этой комбинации следует избегать. Регулярный лабораторный мониторинг PZA не требуется, но желательны ежемесячные посещения для подтверждения важности терапии.
- Этамбутол. Этамбутол представляет собой синтетическую форму дигидрохлорида (этилендиимино)-ди-1-бутанола, которая ингибирует синтез РНК, необходимый для формирования клеточной стенки. В стандартных дозировках этамбутол обладает бактериостатическим действием, но при дозировке >25 мг/кг он обладает бактерицидной активностью. Механизм устойчивости к этамбутолу неизвестен, но устойчивость быстро развивается, когда этамбутол используется в качестве единственного агента против М. tuberculosis.
Этамбутол показан для лечения инфекций, вызванных М. tuberculosis, М. kansasii, М. bovis и М. avium complex. Этамбутол следует использовать только как часть комбинированной схемы лечения М. tuberculosis. Суточная доза составляет 15-20 мг/кг внутрь 1 р/сут, но не более 2500 мг/сут. Дозировка 2 р/нед составляет 50 мг/кг внутрь однократно, но не более 2500 мг/сут. Коррекция дозы необходима при почечной недостаточности. Этамбутол выпускается в таблетках по 100 и 400 мг.
Основным побочным эффектом этамбутола является неврит зрительного нерва, и поэтому этамбутол обычно следует назначать достаточно взрослым детям, чтобы можно было надежно контролировать остроту зрения и цветоощущение. Визуальные изменения обычно являются обратимыми и зависят от дозы. Др. нежелательные явления включают головную боль, головокружение, спутанность сознания, гиперурикемию, расстройство ЖКТ, периферическую невропатию, гепатотоксичность и цитопению, особенно нейтропению и тромбоцитопению.
Регулярный лабораторный мониторинг включает в себя базовое и периодическое тестирование остроты зрения и цветоразличения, ОАК, уровни мочевой кислоты в сыворотке и функциональные тесты почек и печени.
2. Реже используемые агенты:
- Аминогликозиды. Аминогликозиды, применяемые при микобактериальных инфекциях, включают стрептомицин, амикацин, канамицин и капреомицин. Стрептомицин выделен из Streptomyces griseus и был первым ЛП, используемым для лечения М. tuberculosis. Капреомицин, циклический полипептид из Streptomyces capreolus, и амикацин, полусинтетическое производное канамицина, являются более новыми ЛП, которые рекомендуются при отсутствии стрептомицина. Аминогликозиды действуют, необратимо связываясь с 30S субъединицей рибосом и ингибируя последующий синтез белка. Стрептомицин проявляет бактерицидную активность в зависимости от концентрации, а капреомицин обладает бактериостатическим действием.
Устойчивость возникает в результате мутации в сайте связывания 30S рибосомы, снижения транспорта в кл. или инактивации бактериальными ферментами. Была продемонстрирована перекрестная резистентность между аминогликозидами.
Аминогликозиды показаны для лечения М. tuberculosis и М. avium complex. Все они считаются ЛП второго ряда при лечении М. tuberculosis и должны использоваться только тогда, когда известно о наличии у штамма устойчивости. Аминогликозиды плохо всасываются при пероральном введении и вводятся в/м. Педиатрические дозы стрептомицина составляют 20 мг/кг в сутки при ежедневном приеме и 20-40 мг/кг в сутки при приеме 2 р/нед; дозирование в/м 1 р/сут. Дозы капреомицина, амикацина и канамицина составляют 15-30 мг/кг в сутки внутримышечно однократно, но не более 1 г/сут. При почечной недостаточности необходима корректировка дозы.
Аминогликозиды оказывают неблагоприятное воздействие на проксимальные почечные канальцы, улитку и вестибулярный аппарат уха. Нефротоксичность и ототоксичность являются причиной большинства значительных нежелательных явлений. Редко у пациентов появляется лихорадка или сыпь при введении аминогликозидов. Следует избегать одновременного применения других нефротоксических или ототоксических агентов, поскольку побочные эффекты могут быть дополнительными. Редкий, но серьезный синергетический, дозозависимый эффект аминогликозидов с недеполяризующими средствами нервно-мышечной блокады может привести к угнетению дыхания или параличу.
Слух и функцию почек следует контролировать на исходном уровне и периодически. Ранние признаки ототоксичности включают шум в ушах, головокружение и потерю слуха. Ототоксичность необратима, но раннее поражение почек может быть обратимым. Как и в случае с другими аминогликозидами, пиковые и минимальные уровни ЛС полезны для дозирования и контроля ранней токсичности.
- Циклосерин. Циклосерин, полученный из Streptomyces orchidaceus или Streptomyces garyphalus, представляет собой синтетический аналог аминокислоты D-аланина, который препятствует синтезу бактериальной клеточной стенки путем конкурентного ингибирования компонентов D-аланина, которые должны быть включены в клеточную стенку. Он бактериостатический, и механизм устойчивости неизвестен.
Циклосерин используется для лечения М. tuberculosis и М. bovis. Доза составляет 10-20 мг/кг в сутки внутрь, разделенные на 2 приема, но не более 1 г/сут. Выпускается в капсулах по 250 мг.
Основным побочным эффектом является нейротоксичность со значительным психологическим нарушением, включая судороги, острый психоз, головную боль, спутанность сознания, депрессию и изменения личности. Нейротоксические эффекты усиливаются при одновременном приеме этионамида и INH. Циклосерин также был связан с мегалобластной анемией. Доза должна быть скорректирована для пациентов с почечной недостаточностью и использоваться с осторожностью у пациентов с основным психическим заболеванием.
Рутинный лабораторный мониторинг включает функцию почек и печени, ОАК и уровни циклосерина. Психиатрические симптомы реже встречаются при уровне в крови <30 мкг/мл.
- Этионамид. Этионамид структурно связан с INH и представляет собой этиловое производное тиоизоникотинамида, ингибирующее синтез пептидов с помощью неясного механизма, который, как полагают, включает нарушение никотинамидадениндинуклеотида и НАД-фосфатдегидрогеназы. Этионамид обладает бактериостатическим действием на большинстве терапевтических уровней. Резистентность развивается быстро, если этионамид используется в качестве монотерапии, хотя механизм неизвестен.
Этионамид используется в качестве альтернативы стрептомицину или этамбутолу при лечении М. tuberculosis и обладает некоторой активностью против М. kansasii и М. avium complex. Метаболит сульфоксид этионамида, обладает бактерицидным действием в отношении М. leprae. Было показано, что этионамид хорошо проникает в ЦНС и использовался в качестве четвертого ЛП в сочетании с рифампицином, INH и PZA. Педиатрическая доза составляет 15-20 мг/кг в сутки внутрь в 2 приема, но не более 1 г/сут. Он доступен в виде таблеток по 250 мг.
Часто наблюдается расстройство ЖКТ, а к др. побочным эффектам относятся неврологические расстройства (беспокойство, головокружение, периферическая невропатия, судороги, острый психоз), повышение уровня печеночных ферментов, гипотиреоз, гипогликемия и реакция гиперчувствительности с сыпью и лихорадкой. Этионамид следует применять с осторожностью пациентам с основным психическим заболеванием или заболеванием ЩЖ. Психиатрические побочные эффекты могут усиливаться при одновременном применении циклосерина.
В дополнение к тщательной оценке настроения рутинный мониторинг включает тесты функции ЩЖ и печени. У пациентов с СД, принимающих этионамид, следует контролировать уровень глюкозы в крови.
- Фторхинолоны. Фторхинолоны представляют собой фторированные производные АБ класса хинолонов. Ципрофлоксацин — фторхинолон I поколения, а левофлоксацин — более активный L-изомер офлоксацина. Моксифлоксацин и гатиф-локсацин — агенты, которые все чаще используются при микобактериальных заболеваниях у детей. Фторхинолоны не показаны детям <18 лет, но исследования их использования у детей продолжают указывать на то, что они могут применяться в особых обстоятельствах. Фторхинолоны обладают бактерицидным действием и проявляют свое действие путем ингибирования ДНК-гиразы. Изменения в ДНК-гиразе приводят к релаксации суперспиральной ДНК и разрывам в двухцепочечной ДНК. Механизм устойчивости четко не определен, но, вероятно, включает мутации в ДНК-гиразе.
Левофлоксацин является важным ЛП второго ряда при лечении М. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Ципрофлоксацин обладает активностью против комплекса Mycobacterium fortuitum и против М. tuberculosis. Детская дозировка ципрофлоксацина составляет 20-30 мг/кг в сутки внутрь или в/в, но не более 1,5 мг/сут внутрь или 800 мг/сут в/в. Доза ципрофлоксацина для взрослых составляет 500-750 мг внутрь в 2 приема или 200-400 мг в/в Q12H. Ципрофлоксацин выпускается в таблетках по 100, 250, 500 и 750 мг и м.б. приготовлен в виде 5% (50 мг/мл) или 10% (100 мг/мл) суспензий.
Доза левофлоксацина для детей составляет 5-10 мг/кг в сутки 1 р/сут внутрь или в/в, но не более 1000 мг/сут, а для взрослых — 500-1000 мг/сут внутрь или в/в, но не более 1000 мг/сут. Левофлоксацин выпускается в таблетках по 250, 500 и 750 мг, и можно сразу приготовить суспензию 50 мг/мл. Суспензия имеет срок хранения всего 8 нед.
Наиболее частым побочным эффектом фторхинолонов является расстройство ЖКТ с тошнотой, рвотой, болью в животе и диареей, включая псевдомембранозный колит. Др., менее распространенные побочные эффекты включают угнетение костного мозга, эффекты ЦНС (напр., снижение порога судорожных припадков, спутанность сознания, тремор, головокружение, головная боль), повышение трансаминаз печени, светочувствительность и артропатии. Возможность артропатий (напр., разрывов сухожилий, артралгии, тендинита) является основной причиной того, что фторхинолоны не рекомендуются для использования в педиатрии.
Механизм травмы, по-видимому, связан с разрушением внеклеточного матрикса хряща и истощением коллагена, что вызывает особую озабоченность, связанную с развитием костей и суставов у детей.
Фторхинолоны индуцируют изоферменты CYP, которые могут повышать концентрацию теофиллина и варфа-рина, вводимых дважды. НПВС могут усиливать действие фторхинолонов на ЦНС, и их следует избегать при приеме фторхинолонов. Дозы ципрофлоксацина и левофлоксацина следует корректировать у пациентов со значительным нарушением функции почек.
При приеме фторхинолонов пациенты должны находиться под наблюдением на предмет нарушения функции печени и почек, артропатий и гематологических нарушений.
- Линезолид. Линезолид — синтетическое производное оксазолидинона. Этот ЛП в настоящее время не одобрен для использования против микобактериальной инфекции у детей и взрослых пациентов, но обладает активностью против некоторых видов микобактерий. Исследования эффективности лечения микобактериальных инфекций продолжаются. Линезолид ингибирует трансляцию, связываясь с 23S рибосомным компонентом 50S-субъединицы рибосомы, предотвращая связывание с 705-субъединицей. Считается, что устойчивость возникает из-за точечной мутации в сайте связывания, но она плохо изучена, поскольку было зарегистрировано лишь несколько случаев устойчивости.
Утвержденные показания к применению линезолида относятся к др. бактериальным инфекциям, кроме микобактерий, но исследования показывают активность in vitro против быстрорастущих микобактерий (М. fortuitum complex, М. chelonae, М. abscessus), М. tuberculosis и М. avium complex. Доза для детей 0-11 лет составляет 10 мг/кг в сутки внутрь или в/в, разделенные на прием Q8-12H. Для лиц >12 лет доза составляет 600 мг внутрь или в/в Q12H. Линезолид выпускается в таблетках по 400 и 600 мг и в виде суспензии 20 мг/мл.
Побочные эффекты линезолида включают расстройство ЖКТ (напр., тошноту, рвоту, диарею), нарушения ЦНС (напр., головокружение, головную боль, бессонницу, периферическую невропатию), лактоацидоз, лихорадку, миелосупрессию и псевдомембранозный колит. Линезолид является слабым ингибитором МАО А, поэтому пациентам рекомендуется избегать продуктов с высоким содержанием тирамина. Линезолид следует с осторожностью применять пациентам с ранее существовавшей миелосупрессией.
В дополнение к мониторингу нарушений ЖКТ и ЦНС рутинный лабораторный мониторинг включает ОАК не реже чем 1 р/нед.
- Парааминосалициловая кислота (ПАСК). Парааминосалициловая кислота (ПАСК) — структурный аналог парааминобензойной кислоты. Он обладает бактериостатическим действием и действует, конкурентно подавляя синтез фолиевой кислоты, подобно действию сульфаниламидов. Механизмы сопротивления плохо изучены.
ПАСК действует против М. tuberculosis. Доза составляет 150 мг/кг в сутки внутрь в 2 или 3 приема. ПАСК выпускается в пакетах по 4 г, гранулы следует смешать с жидкостью и проглотить целиком.
Общие побочные эффекты включают расстройство ЖКТ, а менее распространенные явления включают гипокалиемию, гематурию, альбуминурию, кристаллурию и повышение уровня печеночных трансаминаз. ПАСК может снижать абсорбцию рифампицина, а совместное применение с этионамидом усиливает побочные эффекты ПАСК.
В дополнение к мониторингу потери веса рутинный лабораторный мониторинг включает функциональные тесты печени и почек.
- Бедаквилин («Бедаквилина фумарат»). Этот пероральный диарилхинолин рекомендован для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. «Бедаквилина фумарат» следует применять в составе комбинированной терапии под прямым наблюдением. Хотя бедаквилин одобрен для пациентов в возрасте >18 лет, его можно назначать детям в индивидуальном порядке.
Серьезные побочные эффекты включают гепатотоксичность и удлинение интервала Q-T.
- Деламанид. Деламанид — производное дигидронитроимидазооксазола, недавно одобренное для использования при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Он действует путем ингибирования синтеза соединений клеточной стенки микобактерий, таких как метоксимиколевая кислота и кетомиколиевая кислота. Ограниченные исследования доступны в педиатрической популяции, и деламанид следует использовать только при консультации со специалистом по туберкулезу.
Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головокружение, беспокойство, дрожь и удлинение интервала Q-T.
б) Препараты, используемые против mycobacterium leprae:
1. Дапсон. Дапсон — сульфоновый АБ с характеристиками, аналогичными сульфаниламидам. Подобно др. сульфаниламидам, дапсон действует как конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, который необходим для бактериального синтеза фолиевой кислоты. Дапсон обладает бактериостатическим действием против М. leprae. Устойчивость не совсем понятна, но считается, что она возникает после изменений в сайте связывания парааминобензойной кислоты.
Дапсон используется для лечения М. leprae в сочетании с др. противолепрозными средствами (рифампицином, клофазимином, этионамидом). Педиатрическая доза составляет 1-2 мг/кг в сутки внутрь 1 р/сут, но не более 100 мг/сут в течение 3-10 лет. Дозировка для взрослых составляет 100 мг/сут внутрь 1 р/сут. Дапсон выпускается в таблетках с насечками по 25 и 100 мг и в виде пероральной суспензии 2 мг/мл. При почечной недостаточности дозу следует корректировать.
Дапсон имеет множество побочных эффектов, включая гемолитическую анемию, связанную с дозой, особенно у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, панкреатитом, почечными осложнениями (острым тубулярным некрозом, ОПН, альбуминурией), повышенное содержание ферментов печени, психоз, шум в ушах, периферическую нейропатию, светочувствительность и синдром гиперчувствительности с лихорадкой, сыпью, поражением печени и недомоганием. Лечение может вызвать лепровую реакцию, которая представляет собой нетоксичное парадоксальное обострение лепроматозной лепры в начале лечения.
Эта реакция гиперчувствительности не является показанием для прекращения терапии. Дапсон следует с осторожностью применять пациентам с дефицитом Г-6-ФД или принимающим др. антагонисты фолиевой кислоты. Уровни дапсона могут снижаться при одновременном применении рифампицина и повышаться при одновременном применении клотримазола.
Рутинный лабораторный мониторинг включает ОАК еженедельно в течение первого месяца терапии, еженедельно через 6 мес терапии, а затем каждые 6 мес после этого. Др. периодический контроль включает функцию почек с уровнем креатина, ОАМ и функциональные тесты печени.
2. Клофазимин. Клофазимин — синтетическое производное фендиметразина тартрата, которое действует путем связывания с ДНК микобактерий на участках гуанина. Обладает медленным бактерицидным действием в отношении М. leprae. Механизмы устойчивости недостаточно изучены. Не было показано перекрестной резистентности между клофазимином и дапсоном или рифампицином.
Клофазимин показан в составе комбинированной терапии для лечения М. leprae. Похоже, что м.б. некоторая активность против др. микобактерий, таких как М. avium complex, хотя неэффективность лечения является обычным явлением. Безопасность и эффективность клофазимина у детей мало изучены. Педиатрическая доза составляет 1 мг/кг внутрь 1 р/сут, но не более 100 мг/сут, в комбинации с дапсоном и рифампицином, в течение 2 лет, а затем дополнительно в качестве единственного агента в течение >1 года. Доза для взрослых составляет 100 мг/сут внутрь. Клофазимин следует принимать во время еды для увеличения абсорбции.
Наиболее частым побочным эффектом является обусловленное дозой обратимое изменение цвета кожи и конъюнктивы от розового до коричневого. Др. побочные эффекты включают сухую, зудящую кожную сыпь, головную боль, головокружение, боль в животе, диарею, рвоту, периферическую невропатию и повышение уровня печеночных трансаминаз.
Регулярный лабораторный мониторинг включает периодические функциональные пробы печени.
в) Препараты, используемые против нетуберкулезных микобактерий:
1. Цефокситин. Цефокситин, производное цефамицина, представляет собой цефалоспорин II поколения, который, как и др. цефалоспорины, подавляет синтез клеточной стенки, связываясь с пенициллин-связывающими белками, создавая нестабильную стенку бактериальной кл. Резистентность развивается из-за изменений в пенициллин-связывающих белках. Цефокситин часто используется в комбинированной терапии микобактериальных заболеваний (табл. 3). Педиатрическая доза зависит от тяжести заболевания и составляет 80-160 мг/кг в сутки, разделенных на прием Q4-8H, но не более 12 г/сут.
Доза для взрослых составляет 1-2 г/сут, но не более 12 г/сут. Цефокситин доступен в формах для в/в- и в/м-введения. Увеличенные интервалы дозирования необходимы при почечной недостаточности.
Побочные эффекты в первую очередь гематологические (эозинофилия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия), расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея с возможным псевдомембранозным колитом) и связанные с ЦНС (головокружение, вертиго). Возможные побочные эффекты могут возникать при использовании цефокситина с аминогликозидами.
Обычный лабораторный мониторинг при длительном применении включает ОАК и функциональные тесты печени и почек.
2. Доксициклин. Доксициклин относится к группе АБ тетрациклинового ряда и имеет ограниченное использование в педиатрии. Как и др. тетрациклины, доксициклин снижает синтез белка за счет связывания с 30S рибосомой и передачи РНК. Он также может вызывать изменения цитоплазматической мембраны чувствительных бактерий.
Доксициклин используется для лечения М. fortuitum (см. табл. 3). Хотя его можно использовать для лечения Mycobacterium marinum, лечение взрослых неэффективно. Педиатрическая доза зависит от возраста и МТ.
Для детей >8 лет с МТ <45 кг доза составляет 4,4 мг/кг в сутки, разделенные на 2 приема. Доза для детей старшего возраста и взрослых составляет 100 мг 2 р/сут. Доксициклин выпускается в виде капсул или таблеток по 50 и 100 мг, а также в виде суспензий по 25 мг/5 мл и 50 мг/5 мл.
Использование доксициклина у детей ограничивается обесцвечиванием постоянных зубов, которое ухудшается при длительном применении. Др. побочные эффекты включают светочувствительность, дисфункцию печени и почек, а также эзофагит, которые можно минимизировать, добавляя большие объемы жидкости. Доксициклин может снизить эффективность оральных контрацептивов. Рифампицин, карбамазепин и фенитоин могут снижать концентрацию доксициклина. Обычный лабораторный мониторинг при длительном применении включает функциональные пробы почек и печени, а также ОАК.
3. Макролиды. Кларитромицин и азитромицин относятся к семейству АБ макролидов. Кларитромицин — метоксипроизводное эритромицина. Макролиды действуют путем связывания 50S-субъединицы рибосом, впоследствии подавляя синтез белка. Механизмы устойчивости микобактерий до конца не изучены, но могут включать изменения сайта связывания. Кларитромицин, по-видимому, обладает синергетической антимикобактериальной активностью в сочетании с рифамицином, этамбутолом или клофазимином.
Кларитромицин широко используется для профилактики и лечения комплексного заболевания М. avium, а также обладает активностью против Mycobacterium abscessus, М. fortuitum и М. marinum. Азитромицин имеет значительно отличающуюся фармакокинетику по сравнению с другими макролидными агентами, не изучался и не показан при микобактериальных инфекциях. Детская доза кларитромицина для первичной профилактики инфекций М. avium complex составляет 7,5 мг/кг внутрь 2 р/сут, но не более 500 мг/сут. Эта доза используется при рецидивирующем комплексном заболевании М. avium в сочетании с этамбутолом и рифампицином.
Доза для взрослых составляет 500 мг внутрь 2 р/сут для использования в качестве единственного средства для первичной профилактики или как часть комбинированной терапии с этамбутолом и рифампицином. Коррекция дозы необходима при почечной недостаточности, но не при печеночной недостаточности. Кларитромицин выпускается в таблетках по 250 и 500 мг и суспензиях по 125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл.
Основным побочным эффектом кларитромицина является расстройство ЖКТ, включая рвоту (6%), диарею (6%) и боль в животе (3%). Др. побочные эффекты включают нарушение вкуса, головную боль и удлинение интервала Q-T при использовании с ингаляционными анестетиками, клотримазолом, антиаритмическими ЛС или азолами. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью.
Регулярный лабораторный мониторинг при длительном применении кларитромицина включает периодические тесты на ферментные функции печени. Диарея — ранний признак псевдомембранозного колита.
4. Триметоприм-сульфаметоксазол. Триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) составляется в фиксированном соотношении 1 часть ТМР к 5 частям SMX. SMX — сульфонамид, который ингибирует дапсон. ТМРблокирует выработку тетрагидрофолиевой кислоты и последующий биосинтез нуклеиновых кислот и белка путем обратимого связывания с дигидрофолатредуктазой. Комбинация этих двух агентов синергетична и часто бактерицидна.
TMP-SMX часто используется в комбинированной терапии микобактериальных заболеваний (см. табл. 3). Педиатрическая доза внутрь или в/в для серьезных инфекций составляет 15-20 мг/кг в сутки, разделенных на прием Q6-8H, а для легких инфекций — ТМР 6-12 мг/кг в сутки, разделенных на прием Q12H. Доза для взрослых составляет 160 мг ТМР и 800 мг SMX Q12H. При почечной недостаточности может потребоваться уменьшение дозировки. TMP-SMX выпускается в таблетках одинарной дозы (80/400 мг TMP/SMX) и таблетках двойной дозы (160/800 мг TMP/SMX) и в виде суспензии 40 мг ТМР и 200 мг SMX на 5 мл.
Наиболее частым побочным эффектом TMP-SMX является миелосупрессия. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с дефицитом Г-6-ФД. К др. побочным эффектам относятся почечные аномалии, сыпь, асептический менингит, расстройства ЖКТ (напр., панкреатит, диарея) и удлинение интервала Q-T при одновременном применении с ингаляционными анестетиками, азолами или макролидами.
Регулярный лабораторный мониторинг включает ежемесячный ОАК и периодический анализ электролитов и креатинина для контроля функции почек.
