P.S. Мероприятия, изложенные в данной статье на сайте, в Российской Федерации регулируются требованиями Постановления Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»», приказом МЗ РФ от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (с изменениями на 03.02.2021).
а) Этиология. Столбняк — острое спастическое паралитическое заболевание, вызываемое нейротоксином, продуцируемым Clostridium tetani. Т.о., данную патологию можно рассматривать в большей степени как процесс, опосредованный токсинами, чем как острый классический инфекционный процесс, поскольку симптомы, вызванные присутствием реплицирующихся микроорганизмов или воспалительной реакцией хозяина, немногочисленны или вообще отсутствуют. В отличие от др. патогенных видов клостридий, С. tetani не является инвазивным в ткани микроорганизмом и вызывает заболевание посредством токсина, тетаноспазмина, который чаще называют столбнячным токсином.
Тетаноспазмин — второе из известных по ядовитости вещество, по активности уступающее только ботулиническому токсину. Смертельная доза столбнячного токсина для человека составляет 10-5 мг/кг.
Clostridium tetani — подвижный грамположительный спорообразующий облигатный анаэроб. Естественная среда обитания организма во всем мире — почва, пыль и ЖКТ различных животных. С. tetani образует споры, имеющие классический морфологический вид, микроскопически напоминающий голень или теннисную ракетку. Образование спор является критическим аспектом устойчивости организма в окружающей среде. Споры м.б. толерантны к кипячению, но не автоклавированию, тогда как вегетативные кл. уничтожаются АБ, нагреванием и стандартными дезинфицирующими средствами.
б) Эпидемиология. Столбняк встречается во всем мире и является эндемическим заболеванием во многих развивающихся странах, хотя заболеваемость им значительно варьирует. Усилия в области общественного здравоохранения (ОЗ) в последние годы оказали впечатляющее влияние на смертность от столбняка, хотя многие проблемы остаются. Примерно 57 000 смертей были вызваны столбняком во всем мире в 2015 г. Из них ~20 000 наблюдались у новорожденных и 37 000 — у детей старшего возраста и взрослых. Наибольшая смертность от столбняка новорожденных (неонатальный, или пуповинный столбняк) приходится на Южную Азию и Африку к югу от Сахары (рис. ниже).
Глобальный статус элиминации столбняка у матерей и новорожденных (MNT; англ. Maternal and neonatal tetanus). (ВОЗ: Ликвидация столбняка у матерей и новорожденных (MNT).
Смертность у взрослых в значительной степени обусловлена столбняком у матерей, который возникает в результате послеродовой, постабортной или послеоперационной раневой инфекции С. tetani. Зарегистрированные случаи столбняка в США снизились на >95% с 1947 г., а смертность от столбняка за тот же период снизилась на >99%. С 2009 по 2015 г. в США было зарегистрировано в общей сложности 197 случаев заболевания и 16 случаев летальных исходов от столбняка. Большинство детских случаев столбняка в США зарегистрировано у неиммунизированных детей, родители которых возражали против вакцинации.
Большинство неонатальных случаев столбняка связаны с травматическим повреждением, часто проникающим ранением, нанесенным контаминированным предметом, таким как гвоздь, осколок стекла или нестерильная инъекция. Столбняк также может возникать при употреблении наркотиков. Заболевание было связано с использованием зараженного шовного материала и после в/м-инъекции ЛП, в первую очередь хинина от устойчивой к хлорохину тропической малярии.
Заболевание также может возникать в связи с укусами животных, абсцессами (включая одонтогенные абсцессы), пирсингом ушей и др. участков тела, хроническими изъязвлениями кожи, ожогами, комплексными переломами, обморожением, гангреной, операцией на кишечнике, ритуальной скарификацией, укусами инфицированных насекомых и женским обрезанием. В редких случаях МП требуется без предшествующей травмы.
в) Патогенез. Столбняк обычно возникает после того, как споры (занесенные травматическим повреждением) прорастают, размножаются и вырабатывают столбнячный токсин. Плазмида несет ген токсина. Токсин вырабатывается только вегетативными кл., а не спорами. Он высвобождается после вегетативной фазы репликации, причем репликация происходит в анаэробных условиях, поэтому низкий окислительно-восстановительный потенциал в месте повреждения обеспечивает идеальную среду для перехода от спор к вегетативной стадии роста.
После гибели и лизиса бактериальных кл. вырабатывается тетаноспазмин. Токсин не имеет известной функции для клостридий в почвенной среде, где они обычно обитают. Столбнячный токсин представляет собой простой белок массой 150 кДа, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, соединенных одной дисульфидной связью. Столбнячный токсин связывается в нервно-мышечном соединении и проникает в двигательный нерв посредством эндоцитоза, после чего он подвергается ретроградному аксональному транспорту, которому способствуют динеины, в цитоплазму а-мотонейрона.
В седалищном нерве скорость переноса составляет 3,4 мм/ч. Токсин покидает мотонейрон в спинном мозге и затем попадает в соседние тормозные интернейроны, где он предотвращает высвобождение нейротрансмиттеров глицина и ГАМК. Т.о., столбнячный токсин блокирует нормальное торможение мышц-антагонистов, от которых зависит произвольное скоординированное движение; как следствие, пораженные мышцы подвергаются максимальному сокращению и не могут расслабиться. Этот аспект патогенеза привел к появлению термина «тризм», который классически применяется к клиническим проявлениям столбняка у пострадавшего. ВНС также становится нестабильной при столбняке.
Феноменальная активность столбнячного токсина является ферментативной. Легкая цепь (A-цепь) столбнячного токсина (50 кДа) представляет собой цинксодержащую эндопротеазу, субстратом которой является синаптобревин — структурный белок стыковочного комплекса, который позволяет синаптической везикуле сливаться с конечной мембраной нейрона. Расщепление синаптобревина является конечной мишенью столбнячного токсина, и даже в низких дозах нейротоксин будет ингибировать экзоцитоз нейротрансмиттеров в тормозных интернейронах. Блокировка ГАМК и глицина вызывает физиологические эффекты столбнячного токсина. Тяжелая цепь (В-цепь) токсина (100 кДа) содержит его связывающий и интернализационный домены.
Он связывается с дизиалоганглиозидами (GD2 и GDlb) на мембране нейронов. Домен транслокации способствует перемещению белка через эту мембрану в нейрон.
Поскольку С. tetani не является инвазивным организмом, его токсин-продуцирующие вегетативные кл. остаются там, где были введены в рану, что может инициировать местные воспалительные изменения и развитие смешанной бактериальной флоры.
г) Клинические проявления. Столбняк чаще всего бывает генерализованным, но м.б. и локализованным. Инкубационный период обычно составляет 2-14 дней, но может длиться до нескольких месяцев после травмы. При генерализованном столбняке в 1/2 случаев симптомом выявляется тризм (спазм жевательных мышц или сжатие челюстей). Первыми симптомами являются головная боль, беспокойство и раздражительность, которые часто сопровождаются скованностью, затруднением жевания, дисфагией и спазмом мышц шеи. Так называемая сардоническая улыбка при столбняке (risus sardonicus) возникает из-за труднокупируемых спазмов лицевых и щечных мышц.
Когда паралич распространяется на мышцы живота, поясницы, ТБС и бедра, пациент может принять изогнутую позу чрезмерного растяжения тела, или опистотонуса, с отогнутыми назад головой и пятками и наклоненным корпусом вперед. В тяжелых случаях только задние части головы и пяток пациента касаются опорной поверхности. Опистотонус — положение равновесия, которое возникает в результате неослабевающего полного сокращения мышц-антагонистов, каждая из которых проявляет типичную ригидность столбняка. Спазм гортани и дыхательных мышц может привести к обструкции ДП и асфиксии.
Поскольку столбнячный токсин не влияет на чувствительные нервы или функцию коры ГМ, пациент, к сожалению, остается в сознании, испытывает сильную боль и опасается следующего тетанического приступа. Припадки характеризуются внезапными сильными тоническими сокращениями мышц, сжиманием кулаков, сгибанием и приведением рук и гиперэкстензией ног. Без лечения продолжительность этих приступов может составлять от нескольких секунд до нескольких минут с промежуточными периодами покоя. По мере прогрессирования болезни спазмы становятся стойкими и изнуряющими. Малейшее нарушение зрения, звука или прикосновения может вызвать тетанический спазм.
Дизурия и задержка мочи возникают в результате спазма сфинктера мочевого пузыря; может произойти принудительная дефекация. Лихорадка, иногда достигающая 40 °C (104 °F), является обычным явлением и вызывается значительной метаболической энергией, потребляемой спастическими мышцами. Заметные вегетативные эффекты включают тахикардию, аритмию, лабильную АГ, потоотделение и кожную вазоконстрикцию. Тетанический паралич обычно становится более тяжелым в 1-ю нед после начала, стабилизируется во 2-й нед и постепенно купируется в течение следующих 1-4 нед.
1. Столбняк новорожденных, детская форма генерализованного столбняка, обычно проявляется в течение 3-12 дней после рождения. Он манифестирует прогрессирующим затруднением кормления (сосания и глотания) и связанными с этим голодом и плачем. Характерны паралич или снижение подвижности, скованность и ригидность на ощупь, а также спазмы с/без опистотонуса. Культя пуповины, которая обычно является воротами для проникновения микроорганизмов, может содержать остатки грязи, навоза, лизированной крови или сыворотки или может выглядеть относительно неизмененной.
2. Локализованный столбняк вызывает болезненные спазмы мышц, прилегающих к месту раны, и может предшествовать генерализованному столбняку. Головной столбняк Бруннера или бульбарный столбняк — редкая форма локализованного столбняка, поражающего бульбарную мускулатуру, которая возникает при ранах или инородных телах области головы, ноздрей или лица, а также м.б. связана с хроническим средним отитом. Он характеризуется втянутыми веками, косоглазием, тризмом, сардоническим видом и спастическим параличом языка и мускулатуры глотки.
д) Диагностика. Картина столбняка — одна из самых драматичных в медицине, и диагноз м.б. установлен клинически. Типичная ситуация — неиммунизированный пациент (и/или мать), который был травмирован или родился в течение предшествующих 2 нед, с картиной тризма, дисфагией, общей ригидностью и спазмом мышц, а также нормальным сознанием и чувствительностью.
Результаты рутинных лабораторных исследований обычно нормальные. Лейкоцитоз м.б. результатом вторичной бактериальной инфекции раны или м.б. вызван стрессом из-за стойких тетанических спазмов. Анализ СМЖ в норме, хотя интенсивные сокращения мышц могут ↑ ВЧД. М.б. повышены сывороточные мышечные ферменты (КФК, альдолаза). Ни ЭЭГ, ни ЭМГ не показывают характерного рисунка, хотя ЭМГ может показывать непрерывную разрядку моторных субъединиц и их укорочение или отсутствие интервала молчания, обычно наблюдаемого после потенциала действия.
Определение уровня антитоксина часто недоступно, хотя его уровень в сыворотке >0,01 МЕ/мл обычно считается защитным и уменьшает вероятность диагноза столбняка. С. tetani не всегда виден при окраске по Граму, из материала раны путем посева выделяется только в 30% случаев. Тест шпателем — простой диагностический прикроватный тест, который заключается в прикосновении к ротоглотке шпателем. Обычно это действие вызывает рвотный рефлекс, поскольку пациент пытается вытолкнуть шпатель (отрицательный результат). При наличии столбняка у пациентов возникает рефлекторный спазм жевательных мышц, и они кусают шпатель (положительный результат). Считается, что этот прикроватный диагностический прием имеет высокие чувствительность и специфичность.
е) Дифференциальный диагноз. Ярко выраженный и генерализованный столбняк обычно м.б. безошибочно диагностирован. Однако тризм м.б. результатом парафарингеальных, заглоточных или зубных абсцессов или, в редких случаях, острого энцефалита с поражением ствола ГМ. Бешенство или столбняк м.б. следствием укуса животного, а первое может проявляться в виде тризма с припадками. Бешенство можно отличить от столбняка по гидрофобии, выраженной дисфагии, преимущественно клоническим припадкам и плеоцитозу. Хотя отравление стрихнином может привести к тоническим мышечным спазмам и генерализованной судорожной активности, оно редко вызывает тризм, и, в отличие от столбняка, между спазмами обычно происходит общее расслабление мускулатуры.
Гипокальциемия может вызывать тетанию, которая характеризуется спазмами гортани и запястья, но тризм отсутствует. Иногда эпилептические припадки, отмена наркотиков или др. лекарственные реакции могут имитировать столбняк.
ж) Лечение. Лечение столбняка требует эрадикации С. tetani, коррекции условий среды в ране, способствующих его анаэробной репликации, нейтрализации доступного столбнячного токсина, контроля судорог и дыхания, паллиативного лечения, оказания тщательной поддерживающей терапии и предотвращения рецидивов. Хирургическое иссечение раны и обработка часто необходимы для удаления инородного тела или омертвевшей ткани, которые создают анаэробные условия роста, необходимые для вегетативной репликации. Операцию следует проводить сразу после введения иммуноглобулина человека противостолбнячного (TIG; англ. Tetanus immunoglobulin) и АБ. Удаление пупочной культи у новорожденного со столбняком не рекомендуется.
Столбнячный токсин не м.б. нейтрализован TIG после того, как он начал свое аксональное восхождение к спинному мозгу. Однако TIG следует вводить как можно скорее, чтобы нейтрализовать токсин, который диффундирует из раны в кровоток, прежде чем он сможет связаться с отдаленными группами мышц. Оптимальная доза TIG не определена. Некоторые эксперты рекомендуют однократную в/м-инъекцию 500 ЕД для нейтрализации системного столбнячного токсина, но также рекомендуются общие дозы до 3000-6000 ЕД. Инфильтрация части дозы TIG в рану рекомендована Комитетом красной книги ААР, хотя эффективность этого подхода не доказана.
Если TIG недоступен, может потребоваться в/в-введение человеческого иммуноглобулина. Он содержит 4-90 ЕД/мл TIG; оптимальная дозировка для лечения столбняка неизвестна, и его использование в данной ситуации не одобрено. В тех частях мира, где это доступно, др. альтернативой м.б. антитоксин против столбняка лошадиного происхождения (ТАТ). Этот ЛП больше не доступен в США.
Рекомендуется доза 1500-3000 ЕД, которую следует вводить после соответствующего тестирования на чувствительность и десенсибилизации, поскольку до 15% пациентов, получающих обычную дозу ТАТ, будут подвержены риску сывороточной болезни. Человеческие иммуноглобулины более предпочтительны из-за их длительного периода полувыведения (30 дней) и фактического отсутствия побочных эффектов аллергической и сывороточной болезни. Результаты исследований, изучающих потенциальную пользу интратекального введения TIG, противоречивы. ЛП TIG, доступный для использования в США, не лицензирован и не рекомендован для интратекального или в/в-применения.
Пероральный (или в/в) метронидазол (30 мг/кг в сутки, вводимый дробно Q6H; максСД 4 г) снижает количество вегетативных форм С. tetani и в настоящее время считается АБ выбора. Альтернативным лечением является парентеральный пенициллин G (100 000 ЕД/кг в сутки, вводимый дробно Q4-6H, максСД 12 млн ЕД). Рекомендованная продолжительность АБТ — 7-10 дней.
Поддерживающая терапия и фармакологические вмешательства, нацеленные на контроль спазмов при столбняке, имеют решающее значение в его лечении. Для достижения этой цели все пациенты с генерализованным столбняком должны получать миорелаксанты. Диазепам обеспечивает как расслабление, так и контроль над судорогами. Вводится 0,1-0,2 мг/кг Q3-6H в/в до достижения эффекта (контроль тетанических спазмов), после чего эффективная доза сохраняется в течение 2-6 нед до постепенной отмены.
Кроме того, используются магния сульфат, др. бензодиазепины (мидазолам), хлорпромазин, дантролен и баклофен. Интратекальный баклофен вызывает настолько полное расслабление мышц, что часто наступает апноэ; как и большинство др. перечисленных агентов, баклофен следует использовать только в условиях ОРИТ. Удовлетворительная выживаемость при генерализованном столбняке была описана при использовании нервно-мышечных блокаторов, таких как векуроний и панкуроний, которые вызывают общий вялый паралич, затем купируемый с помощью ИВЛ. Вегетативная нестабильность корректируется стандартными блокаторами α-/β-адренорецепторов (или обоих); морфин также оказался эффективным.
з) Поддерживающая терапия. Необходима тщательная поддерживающая терапия в тихой, темной и уединенной обстановке. Поскольку тетанические спазмы м.б. вызваны незначительными раздражителями, пациента необходимо успокоить и защитить от всех ненужных звуков, взглядов и прикосновений, а все терапевтические и др. манипуляции должны быть тщательно спланированы и скоординированы. Эндотрахеальная интубация может не потребоваться, но ее следует проводить, чтобы предотвратить аспирацию секрета до развития ларингоспазма. Для неинтубированных пациентов должен быть под рукой набор для немедленной трахеостомии.
Эндотрахеальная интубация и аспирация легко вызывают рефлекторные тетанические припадки и спазмы, поэтому ранняя трахеостомия должна быть применена в тяжелых случаях, не купируемых фармакологически индуцированным вялым параличом. Терапевтический ботулотоксин используется для преодоления тризма.
Кардиореспираторный мониторинг, частая аспирация и поддержание значительных потребностей пациента в жидкости, электролитах и калориях имеют фундаментальное значение. Необходимо внимательно следить за состоянием полости рта, кожи, мочевого пузыря и кишечника, чтобы избежать язв, инфекций и запоров. Профилактическое п/к-введение гепарина может оказаться полезным, но оно должно быть сбалансировано с учетом риска кровотечения. Эноксапарин м.б. альтернативой для пациентов, которым необходима профилактика ТГВ.
и) Осложнения. Приступы спазмов и тяжелый стойкий ригидный паралич при столбняке предрасполагают пациента ко многим осложнениям. Аспирация секрета при сопутствующей пневмонии — важное осложнение, которое следует учитывать, и оно может присутствовать при первоначальной диагностике. Поддержание проходимости ДП часто требует эндотрахеальной интубации и механической вентиляции с сопутствующими опасностями, включая пневмоторакс и эмфизему средостения. Приступы могут привести к рваным ранам рта или языка, в/м-гематомам или рабдомиолизу с миоглобинурией и ОПН, или к переломам длинных костей, позвоночника.
ТГВ, ТЭЛА, ЯБ желудка с/без кровотечения, паралитическая кишечная непроходимость и пролежни также являются частыми осложнениями. Чрезмерное применение миорелаксантов, которые являются неотъемлемой частью лечения, может вызвать ятрогенное апноэ. Сердечные аритмии, включая асистолию, нестабильное АД и лабильная регуляцию ТТ отражают нарушение контроля ВНС, которое может усугубляться невниманием к поддержанию ОЦК.
к) Прогноз. Реконвалесценция при столбняке происходит за счет регенерации синапсов спинного мозга, что приводит к восстановлению расслабления мышц. Интересно, что эпизод столбняка не приводит к выработке нейтрализующих токсин АТл, по-видимому, потому что бесконечно малых количеств токсина, необходимых для того, чтобы вызвать заболевание, недостаточно, чтобы вызвать иммунный ответ. Следовательно, активная иммунизация столбнячным анатоксином во время выздоровления и/или при выписке с учетом завершения первичной серии вакцинации является обязательной.
Наиболее важным фактором, влияющим на результат, является качество поддерживающей терапии. Смертность наиболее высока у детей и пожилых пациентов. Благоприятный прогноз связан с длительным инкубационным периодом, отсутствием лихорадки и локализованным заболеванием. Неблагоприятный прогноз связан с возникновением тризма менее чем через 7 дней после травмы и генерализованных тетанических спазмов менее чем через 3 дня после появления тризма. Последствия гипоксического повреждения ГМ, особенно у младенцев, включают ДЦП, снижение умственных способностей и поведенческие проблемы. Большинство смертельных случаев происходит в течение первой недели болезни.
Зарегистрированные показатели летальности от генерализованного столбняка составляют 5-35%, а от столбняка новорожденных — от <10% при лечении в ОРИТ до >75% без него. Бульбарный столбняк имеет особенно плохой прогноз из-за затрудненного дыхания и кормления.
л) Профилактика. Столбняк — заболевание, которое м.б. легко предотвращено. Титр сывороточных АТл >0,01 ЕД/мл считается защитным. Активную иммунизацию следует начинать в раннем младенчестве с комбинированной вакцины дифтерийного, столбнячного анатоксинов и бесклеточного коклюша (АКДС) в возрасте 2, 4, 6 и 15-18 мес; с бустерами в 4-6 лет (АКДС) и 11-12 лет (Tdap); и каждые 10 лет после этого в течение всей взрослой жизни вакцинами от столбняка со сниженным количеством дифтерийного анатоксина (Td).
Иммунизация женщин столбнячным анатоксином предотвращает столбняк новорожденных, и беременные женщины должны получать 1 дозу уменьшенных дифтерийных и коклюшных токсоидов (Tdap) во время каждой беременности, предпочтительно на 27-36 нед гестации. Рекомендуемые графики иммунизации регулярно обновляются на сайте CDC.
Реакция Артюса (гиперчувствительность III типа) — локализованный васкулит, связанный с депозитами иммунных комплексов и активацией комплемента, редко возникает после вакцинации против столбняка. Массовые кампании иммунизации в развивающихся странах иногда вызывали массовую истерическую реакцию.
м) Лечение ран. Меры профилактики столбняка после травмы состоят из индукции активного иммунитета к столбнячному токсину и пассивного предоставления антитоксических АТл (табл. 1). Профилактика столбняка является неотъемлемой частью любого лечения ран, но конкретные меры зависят от характера травмы и статуса иммунизации пациента. Она должна быть включена в планирование оказание МП при последствиях бомбардировок, стихийных бедствий и др. возможных событиях с массовыми жертвами среди гражданского населения.
Столбнячный анатоксин всегда следует назначать после укуса собаки или др. животного, хотя С. tetani нечасто встречается в полости рта у собак. Незначительные раны требуют TIG человека, за исключением тех, которые есть у полностью иммунизированного пациента (т.е. >3 доз адсорбированного столбнячного анатоксина). При любых др. обстоятельствах (напр., пациентам с неизвестным или неполным анамнезом иммунизации; раздавливании, колотых или огнестрельных ранах; ранах, загрязненных слюной, почвой или фекалиями; отрывных травмах; сложных переломах; или обморожениях) следует вводить TIG 250 ЕД в/м, независимо от возраста и МТ пациента.
Если TIG недоступен, следует оценить необходимость применения в/в человеческого иммуноглобулина.
Если ни один из этих ЛП недоступен, 3000-5000 ЕД ТАТ конского происхождения (в регионах мира, где он доступен) можно вводить в/м после тестирования на гиперчувствительность. При применении этого ЛП может возникнуть сывороточная болезнь.
Рана должна быть подвергнута немедленной тщательной хирургической санации для удаления инородных тел и любых некротизированных тканей, в которых могут развиться анаэробные условия. Анатоксин столбнячный следует назначать для стимуляции активного иммунитета, и его можно применять одновременно с TIG (или ТАТ), если вводить в отдельных шприцах в удаленных друг от друга местах. Бустерная вакцина против столбнячного токсина (предпочтительно Tdap) вводится всем лицам с любыми ранами, если статус иммунизации против столбняка неизвестен или неполный.
Ревакцинация назначается раненым, завершившим серию первичной иммунизации, если (1) рана чистая и незначительная, но прошло >10 лет с момента последней ревакцинации, или (2) рана более серьезная и прошло >5 лет с тех пор, как был последний бустер (см. табл. 1). Лица, у которых возникла реакция Артюса после введения дозы вакцины, содержащей анатоксин столбнячный, не должны получать Td чаще, чем каждые 10 лет, даже для профилактики столбняка в рамках лечения ран. В случае несвоевременного ухода за раной следует сразу начать активную иммунизацию.
