Венозные ТЭО становятся все более распространенной серьезной проблемой у детей и подростков с хроническими заболеваниями, а также у пациентов без установленных факторов риска (табл. 1). ТЭО сопутствуют течению многих хронических заболеваний и нередко приводят к летальным исходам, что м.б. впервые обнаружено только при патологоанатомическом исследовании. Поэтому рекомендуется сохранять высокий уровень настороженности и идентифицировать лица из группы риска по развитию ТЭО.
а) Этиология. У детей и подростков можно выявить ряд факторов риска: иммобилизация, ЗНО, беременность, инфекции, постоянные ЦБК и некоторые наследственные и приобретенные тромбофилические состояния. У детей значительно больший процент ТЭЛА вызван факторами риска по сравнению со взрослыми пациентами.
Дети с ТГВ и ТЭЛА гораздо чаще имеют одно или несколько идентифицируемых состояний или факторов, повышающих риск ТЭО. В отличие от взрослых, идиопатический тромбоз в педиатрической популяции встречается редко. При анализе ТЭО в детских МО США за 2001-2007 гг. было обнаружено, что у большинства (63%) детей было одно или несколько хронических сопутствующих заболеваний.
В большом канадском регистре показано, что 96% детей с ТЭО имели один фактор риска, а 90% — ≥2 факторов риска развития ТЭО. В то же время лишь 60% взрослых пациентов с ТЭЛА имели идентифицируемые факторы риска (см. табл. 1). Самые распространенные факторы риска у детей включают инфекции, ВПС и наличие постоянного ЦБК.
ТЭО у детей разнообразны по этиологии. Эмбол может содержать тромб, воздух, околоплодные воды, септический материал или метастатическую ткань ЗНО. Чаще всего встречаются тромбоэмболы. Распространенным фактором риска ТГВ и ТЭЛА у детей является наличие ЦБК. Наличие ЦБК в просвете сосуда, а также введенные через него ЛС могут вызывать повреждение эндотелия и способствовать образованию тромба.
Дети со ЗНО также имеют значительный риск ТЭО. ТЭЛА была описана у детей с лейкозами, но риск ТЭЛА выше у детей с солидными, а не гематологическими ЗНО. Ребенок со ЗНО может иметь множество факторов риска, вызванных первичным заболеванием и терапевтическими вмешательствами. Инфекция при хронической иммуносупрессии, гиперкоагуляция при ЗНО, влияние ХТ-ЛП на эндотелий повышают риск ТЭО. В ретроспективном исследовании у пациентов с ТЭО за 2001-2007 гг. было установлено, что ЗНО у детей были самым важным фактором риска рецидивирующих ТЭО.
В неонатальном периоде ТЭО и ТЭЛА м.б. вызваны постоянными ЦБК, которые используются для парентерального питания и доставки ЛС. ТЭО у новорожденных обычно является следствием наличия основного заболевания; чаще всего — ВПС, но также причинами м.б. сепсис и асфиксия при рождении. К др. факторам риска относятся относительная незрелость процессов свертывания крови у новорожденных; концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X) в плазме крови.
Уровни факторов XII, XI, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена у детей вдвое ниже, чем у взрослых. Чаще ТЭЛА встречается у новорожденных, матери которых страдали СД и имели токсикоз беременных. Младенцы с врожденным гомозиготным дефицитом антитромбина, протеина С и протеина S также с большей вероятностью будут иметь ТЭО в неонатальном периоде.
Воздушная эмболия легочной артерии — это отдельный феномен у недоношенных новорожденных или детей первых месяцев жизни, находящихся на ИВЛ с серьезным поражением легких. В большинстве случаев воздушной эмболии легочной артерии предшествует синдром утечки воздуха. Критическое ухудшение состояния может развиться при попадании в кровоток всего лишь 0,4 мл/кг воздуха. Физиологические нарушения при этом обусловлены воздействием азота.
ТЭО, обусловленные заболеваниями системы крови, можно разделить на врожденные и приобретенные. Наследственнные тромбофилии включают дефицит антитромбина, протеина С и протеина S, а также мутации фактора V Лейдена (G1691A) и протромбина (мутация фактора II 20210А), а также повышенные концентрации липопротеина а. Кроме того, существуют многочисленные приобретенные тромбофилии; они включают наличие волчаночного антикоагулянта (иногда без СКВ), антикардиолипиновых АТл и АТл против β2-гликопротеина 1.
Наконец, такие состояния, как гипергомоцистеинемия, могут иметь как наследственные, так и приобретенные причины. Все эти состояния приводят к ТЭО и ТГВ/ТЭЛА и м.б. первым проявлением основного заболевания.
У детей с СКА повышен риск ТЭЛА и ИМ. Приобретенное протромботическое заболевание наблюдается при таких состояниях, как нефротический синдром и АФС. От 1/4 до 1/2 детей с СКВ страдают ТЭО. Обнаружена значимая взаимосвязь ТЭО у детей для каждого оцениваемого наследственного тромбофилического признака — это указывает на важность скрининга на тромбофилии у пациентов с риском ТЭО. Реже в детской практике встречаются септические эмболы, вызванные остеомиелитом, тромбофлебитом яремной вены или вены пуповины, целлюлитом, ИМП и эндокардитом правых отделов сердца.
Др. факторы риска включают инфекцию, ССЗ, хирургические операции и травмы. Считается, что риск ТЭО после операций выше, если пациент иммобилизирован в реабилитационном периоде. Использование КОК вызывает ТЭО, но в настоящее время в ЛС содержится меньше эстрогена, что снижает риск заболевания. В подростковом возрасте факторы риска часто не известны или аналогичны взрослым (см. табл. 1 и 2).
б) Эпидемиология. Ретроспективное когортное исследование с участием пациентов <18 лет, выписанных из 35-40 детских МО в США за 2001-2007 гг., показало, что заболеваемость ТЭО увеличилась; ежегодная частота ТЭО возросла на 70% с 34 до 58:10 000 госпитализаций. Такой рост частоты был отмечен во всех возрастных группах. Большинство случаев госпитализаций в связи с ТЭО приходится на детей <1 года, с пиком в первый месяц жизни, и подростков. В неонатальном периоде ТЭО, вероятно, вызваны дисбалансом между прокоагулянтными факторами и фибринолизом.
Частота ТЭО/год составила 5,3:10 000 госпитализаций у детей и 24:10 000 в ОРИТ новорожденных.
При аутопсиях у детей частота ТЭО составляла 1-4%, хотя не все они были клинически значимыми. ТЭЛА часто остается нераспознанной, и в прижизненных исследованиях истинная частота м.б. недооценена. Случаи смерти детей от изолированной ТЭЛА редки. Большинство ТЭО вызваны ЦБК. Источником ТЭО м.б. вены нижних и верхних конечностей, таза и правые отделы сердца. У взрослых самой частой локализацией ТГВ является голень.
в) Патофизиология. Благоприятные условия для тромбообразования возникают при повреждении эндотелия сосудов, нарушениях гемостаза и гиперкоагуляции. В случае ТЭЛА тромб отделяется от стенки вены, проходит через правое предсердие и вызывает обструкцию ЛА. У детей эмболы, которые блокируют <50% легочного кровотока, обычно не проявляются клинически, если нет значительного сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
При тяжелой обструкции увеличивается постнагрузка на ПЖ, возникает его дилатация и повышается ДЛА. В тяжелых случаях в результате уменьшения наполнения ЛЖ возможно снижение сердечного выброса и артериальная гипотензия. В случаях смерти от массивной ТЭЛА обычно наблюдается заметное повышение легочного сосудистого сопротивления и СН.
Артериальная гипоксемия возникает из-за нарушения вентиляционно-перфузионного соотношения; окклюзия сосуда нарушает перфузию альвеол, тем самым увеличивая мертвое пространство и создавая гипоксию с повышенной разницей альвеолярного и артериального рО2. У большинства пациентов возникает гипокапния вследствие гипервентиляции, которая часто сохраняется даже при оптимальной оксигенации. У детей нарушения оксигенации и вентиляции менее выражены из-за больших сердечно-легочных резервов, чем у взрослых.
Инфаркт легкого редко развивается при ТЭЛА, т.к. легочная ткань обильно кровоснабжается, но возможен при окклюзии дистальной порции ЛА и альвеолярном кровотечении.
г) Клинические проявления. Клиническая картина м.б. разл., нередко ТЭЛА протекают бессимптомно. При массивной ТЭЛА может развиться сердечно-легочная недостаточность. У детей высока вероятность бессимптомных небольших эмболий. При ТЭЛА, вызванной более крупными эмболами, возникает гипоксия (цианоз), одышка, тахикардия, кашель, плевритические боли и кровохарканье. Плевритическая боль в ГК является самым частым симптомом у подростков (84%), тогда как у детей всех возрастов на ТЭЛА может указывать необъяснимое и стойкое тахипноэ. Иногда при осмотре можно обнаружить локальную крепитацию.
Необходим высокий уровень настороженности, поскольку разл. заболевания имеют сходные симптомы; неспецифические жалобы часто м.б. обусловлены основным заболеванием или несвязанным/ошибочным диагнозом. При подозрении на ТЭЛА необходимо провести подтверждающее обследование. Опубликованы правила определения клинического прогноза для подростков и взрослых, основанные на факторах риска, клинических признаках и симптомах (см. табл. 2). Правила клинического прогнозирования не разработаны в педиатрической практике.
д) Лабораторные показатели и диагностика. ЭКГ, газы артериальной крови и РОГК могут использоваться для исключения сопутствующего заболевания, но они не имеют достаточных ЧС при диагностике ТЭЛА. На ЭКГ могут обнаруживаться изменения сегмента ST или признаки АГ ЛА с ПЖ-СН (легочное сердце); такие изменения неспецифичны и не имеют диагностической ценности. РОГК у ребенка с ТЭЛА часто оказывается нормальной, и любые изменения м.б. неспецифическими. У пациентов с септическими эмболами могут обнаруживаться многочисленные очаги и полости, которые обычно расположены на периферии обоих полей легких. У многих пациентов с ТЭЛА развивается гипоксемия.
Градиент разницы альвеолярного и артериального рO2 более чувствителен для обнаружения нарушений газообмена.
Необходимо выполнить OAK, ОАМ и коагулограмму. Протромботические заболевания особенно вероятны при «+» мед. или семейном анамнезе; дополнительные лабораторные исследования включают анализы уровня фибриногена, протеина С, протеина S и антитромбина III, а также анализ лейденской мутации фактора V и оценку АТл к волчаночному антикоагулянту и кардиолипину.
Для оценки размера и функции желудочков может потребоваться ЭхоКГ; также она необходима при подозрении на в/сердечный тромбоз или эндокардит.
Неинвазивное УЗДС вен может использоваться для подтверждения ТГВ нижних конечностей; УЗИ не всегда позволяет выявить тромбы в венах верхних конечностей или малого таза (рис. ниже). У пациентов со значительным ТГВ обычно повышается уровень D-димера. Это чувствительный, но неспецифический тест у детей, поскольку в этой группе более вероятно наличие сопутствующего заболевания, которое также характеризуется повышенным уровнем D-димера. При высокой вероятности ТГВ следует продолжить подтверждающее обследование с помощью венографии. ТГВ м.б. рецидивирующим и мультифокальным, что приводит к повторным эпизодам ТЭЛА.
Визуальные методы исследования: А — компрессионное ультразвуковое исследование. Верхний ряд, слева направо: вена и артерия без компрессии и с легкой компрессией датчиком для ультразвукового исследования (стрелка); нижний ряд: соответствующие данные ультразвукового исследования. На третьем изображении слева показан тромб в вене (вена не сдавливается датчиком); В — компьютерно-томографическая ангиография. На компьютерно-томографической ангиографии видны несколько эмболов (стрелки) в правой основной легочной артерии, а также в левой долевой и сегментарной легочной артерии. А — артерия; V — вена.
Миграция тромба в МКК гораздо чаще встречается у взрослых, но возможна и у детей/подростков; ее можно предотвратить с помощью хирургической установки фильтра в НПВ. Установка кава-фильтра показана при обнаружении ТГВ и высоком риске ТЭЛА или противопоказаниях к проведению АКТ. Кава-фильтр также м.б. установлен с профилактической целью при травмах.
Вентиляционно-перфузионная радионуклидная сцинтиграфия является неинвазивным и потенциально чувствительным методом обнаружения ТЭЛА, но интерпретация ее результатов м.б. проблематичной. Спиральная КТ с в/в-контрастированием является ценным и предпочтительным диагностическим методом для обнаружения ТЭЛА (см. рис. выше). КТ позволяет выявлять эмболы в долевых и сегментарных сосудах с приемлемой чувствительностью. При оценке субсегментарных сосудов чувствительность м.б. ниже. Ангиопульмонография — «золотой стандарт» диагностики ТЭЛА, но при наличии мультиспиральной КТ-ангиографии в ней нет необходимости.
МРТ м.б. вариантом диагностики для пациентов с ТЭО. Точность этого метода не уступает мультиспиральной КТ. МРТ м.б. предпочтительной для использования у пациентов с аллергическими реакциями на контрастное в-во и у детей с риском раннего воздействия ионизирующего излучения.
е) Лечение. Основное лечение всегда должно быть направлено на стабилизацию состояния пациента. Во всех случаях показаны щадящие подходы к вентиляции, инфузионной терапии и инотропной поддержке, поскольку улучшение в одной области декомпенсации часто может усугубить сопутствующую патологию.
После стабилизации состояния пациента с ТЭЛА следующим терапевтическим шагом является АКТ. До ее назначения выполняют обследование для выявления протромботического заболевания. АКТ в острой фазе начинают с помощью нефракционированного гепарина натрия («Гепарина») или низкомолекулярного гепарина натрия («Гепарина»). Механизм действия гепаринов заключается в усилении активности антитромбина. Низкомолекулярные гепарины обычно предпочтительнее у детей; эти ЛП можно вводить п/к, что снижает потребность в мониторинге показателей в сыворотке крови. Риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении также меньше при терапии низкомолекулярными гепаринами по сравнению с нефракционированным гепарином натрия («Гепарином»).
В то же время использование нефракционированного гепарина натрия («Гепарина») предпочтительнее у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, поскольку данный ЛП имеет более короткий период полувыведения, чем низкомолекулярные гепарины, его также лучше использовать у пациентов с нарушенной функцией почек. Для нефракционированного гепарина натрия («Гепарина») терапевтический диапазон составляет 0,3-0,7 ЕД анти-Ха активности/мл; для низкомолекулярных гепаринов — 0,5-1,0 ЕД/мл. Когда анализ анти-Ха активности недоступен, можно использовать АЧТВ с целевым значением 60-85 с или в ~1,5-2 раза выше верхней границы соответствующих возрасту нормальных значений.
Рекомендуемая продолжительность гепаринизации во время острого периода лечения составляет 5-10 дней; это значение было экстраполировано на основании данных, полученных для взрослых пациентов. По возможности следует избегать длительной терапии гепарином натрия («Гепарином»). Побочные эффекты включают вышеупомянутую гепарин-индуцированную тромбоцитопению, а также кровотечение и остеопороз.
В подострой фазе рекомендовано использование низкомолекулярных гепаринов или варфарина. Варфарин обычно назначают после достижения эффективной антикоагуляции гепарином натрия («Гепарином»), поскольку тяжелый врожденный дефицит протеина С м.б. причиной варфаринового некроза кожи. Когда МНО составляет 1,0-1,3, рекомендуемая начальная доза варфарина для детей будет 0,2-0,3 мг/кг внутрь 1 р/сут. Для достижения терапевтического МНО 2-3 может потребоваться коррекция дозы. МНО обычно контролируют через 5 дней от начала терапии или через 5 дней после изменения дозы, а затем проводят контроль 1 р/нед до стабилизации состояния. МНО необходимо измерять при любых признаках патологического кровотечения.
Варфарин следует отменять, по крайней мере, за 5 дней до проведения инвазивных процедур. При первом эпизоде ТЭО АКТ рекомендуется продолжать в течение 3-6 мес. При выявлении обратимого и устраненного фактора риска (напр., послеоперационное состояние) лечение показано в течение 6-12 мес, а пациентам с хроническими факторами риска — пожизненно. При врожденной тромбофилии продолжительность терапии часто не определена. Ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и др.) м.б. альтернативной терапией как при острой ТЭЛА, так и при длительном лечении (табл. 3).
Тромболитические ЛП, напр. рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, можно использовать в комбинации с антикоагулянтами на ранних этапах лечения у детей с гемодинамически значимой ТЭЛА (признаки дисфункции ПЖ на ЭхоКГ) или др. потенциальными тяжелыми клиническими последствиями ТЭО. Комбинированная терапия может снизить частоту прогрессирующей ТЭЛА, ТЭЛА и посттромботического синдрома. Дополнительные методы лечения не влияют на уровень смертности. Однако дополнительный риск кровотечения ограничивает использование комбинированной терапии и применяется только у пациентов в крайне тяжелом состоянии. Противопоказано применение тромболитиков при активном кровотечении, недавних ОНМК или травмах.
Хирургическая эмболэктомия инвазивна и сопряжена с высокой летальностью. Ее применение должно быть ограничено группой пациентов с массивной ТЭЛА, которая приводит к стойкому нарушению гемодинамики, рефрактерному к стандартной терапии.
ж) Прогноз. Смертность детей с ТЭЛА в основном вызвана основным заболеванием, а не собственно ТЭЛА. Ближайшие осложнения включают массивное кровотечение (либо из-за тромбоза, либо вследствие АКТ). К неблагоприятным прогностическим факторам относятся ЗНО, инфекции и ССЗ. Смертность детей от ТЭЛА составляет 2,2%. Рецидивирующая ТЭЛА может затруднить выздоровление. Врач должен подробно оценить основное заболевание, чтобы предотвратить прогрессирование. Посттромботический синдром — еще одно осложнение ТЭО у детей. ТГВ может приводить к патологии венозных клапанов и стойкой венозной гипертензии при ходьбе и клапанному рефлюксу. Симптомы включают отек, боль, усиление пигментации и изъязвления кожи. В ряде случаев возможна пожизненная инвалидизация.
