Синдром Элерса-Данло у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии
Синдром Элерса-Данло (Ehlers-Danlos, СЭД) — гетерогенная группа наследственных заболеваний соединительной ткани, которые сгруппированы в семь патоэтиологических категорий. В более широком отношении эти заболевания разделены на несколько подтипов (табл. 1). У таких пациентов сходный фенотип с патологически мягкой, растяжимой кожей, которая часто плохо заживает, в сочетании с гипермобильностью и периодической нестабильностью суставов. Эти изменения обусловлены нарушением нормальной функции коллагена (табл. 2, 3).
Различная экспрессия, типы наследования и уникальные фенотипические элементы позволяют отличить эти подтипы друг от друга. Гипермобильность — самая распространенная форма и вызывает значительный клинический и исследовательский интерес, учитывая бесчисленное количество мед. взаимосвязей и высокую частоту гипермобильности в целом — 3% общей популяции.
Матрикс соединительной ткани сложен (рис. 1), и взаимодействие клеток, коллагеновых и эластических волокон, белков и сигнальных молекул клеток все еще недостаточно изучено. Но дисфункция на структурном и функциональном уровне объясняет сложные мед. взаимосвязи, обычно встречающиеся в этой популяции. Жалобы различаются от нестабильности суставов и повышенной травматизации тканей до хронической боли, вегетативной дисфункции и хронической усталости (см. табл. 3).
Рисунок 1. Сложное макроокружение соединительной ткани с отображением переплетенных волокон коллагена и эластина, нервов, тучных клеток и капилляров. Аномальный матрикс соединительной ткани может влиять на структуру и на функцию.
а) Классификация шести наиболее распространенных видов синдром Элерса-Данло:
1. Классический синдром Элерса-Данло (гены COL5a1, COL5a2, COL1a1; ранее синдром Элерса-Данло I типа — тяжелый, синдром Элерса-Данло II типа — легкий). Классический СЭД — вторая по распространенности форма СЭД. Это АуД-заболевание соединительной ткани, характеризующееся гиперрастяжимостью кожи (рис. 2), широкими атрофическими рубцами (повышенная травматизация кожи) и гипермобильностью суставов. Др. особенности включают легкое образование геморрагических пятен, которые часто сопровождаются окрашиванием тканей гемосидерином (особенно в областях частой травматизации, напр. на голенях).
Рисунок 2. Синдром Элерса-Данло. Повышенная растяжимость кожи на плече.
Кожа бархатистая на ощупь и очень легко травмируется. Небольшие ссадины образуют открытые раны, которые оставляют широкие, атрофические, «пергаментные» рубцы (по типу «папиросной бумаги», рис. 3, см. табл. 2). Др. кожные изменения включают моллюсковидные псевдоопухоли в местах давления, состоящие из скоплений соединительной ткани и пьезогенных папул (рис. 4). Суставы гипермобильные, часто с нестабильностью (рис. 5).
Рисунок 3. Синдром Элерса-Данло. Признак Горлина (Gorlin) в 5 раз чаще встречается при синдроме Элерса-Данло, чем у здоровых людей. Обратить внимание на рубцы на лбу.
Рисунок 4. Пьезогенные папулы на медиальной стороне пяток у 41-летнего пациента с синдромом Элерса-Данло (вверху) и его двухлетней дочери (внизу).
Рисунок 5. Несмотря на переразгибание в суставе, этот пациент не соответствует критериям шкалы Бейтона2 для крайне выраженной гипермобильности, наблюдаемой при гипермобильном синдроме Элерса-Данло
Сколиоз часто проявляется в подростковом возрасте, и обнаруживается ПМК. Ожидаемая продолжительность жизни обычно не изменена, хотя описаны редкие случаи разрыва крупных артерий. Обнаружены сходные внекожные и внесуставные сопутствующие заболевания, аналогичные гипермобильному варианту СЭД, в частности боль и желудочно-кишечная дисфункция (см. табл. 3). Преждевременные роды, вызванные разрывом плодного пузыря при наличии СЭД у плода, не редкость. Диагноз ставят на основании клинических данных и секвенирования генов COL5a1 и COL5a2.
2. Гипермобильный синдром Элерса-Данло (причина неизвестна, ранее синдром Элерса-Данло III типа). Гипермобильный СЭД — самая распространенная форма СЭД с расчетной популяционной частотой 0,75-2%. Это АуД-заболевание, но лежащая в основе молекулярная патоэтиология остается неизвестной у большинства пациентов. Менее 3% случаев с фенотипом гипермобильного СЭД связаны с утратой функции гетерозиготного гена тенасцина X, а меньшая часть случаев обусловлена др. изменениями, напр. мозаичными дефектами коллагена 1-го типа. Первоначально было установлено, что тенасцин X вызывает рецессивную форму СЭД с характеристиками, аналогичными классическому СЭД.
Основной клинический признак гипермобильного СЭД — генерализованная гипермобильность суставов с менее выраженными кожными проявлениями. В литературе нет единого мнения относительно определения гипермобильности, но обычно оценка >6 по шкале гипермобильности Бейтона (рис. 6, табл. 4) классифицируется как гипермобильность у человека в возрасте 6-35 лет. Дети <6 лет в норме склонны к гипермобильности. Но после 30 лет суставы становятся ригидными, и с этого момента оценка 3+ считается значимой в контексте анамнеза гипермобильности суставов (табл. 5).
Рисунок 6. Шкала Бейтона. Измеряют диапазон движений нескольких основных мелких и крупных суставов, чтобы оценить гипермобильность суставов в целом. Неустойчивость не оценивается. Оценка: 2 балла за каждый двусторонний показатель в пунктах 1-4 и 1 балл за пункт № 5, что соответствует общей возможной сумме баллов 9. Гипермобильность считается значимой при оценке >6 в возрасте 6-35 лет.
Нестабильность суставов с частыми вывихами встречается часто, но не у всех пациентов; у взрослых возрастает предрасположенность к остеоартриту.
Пациенты с гипермобильным СЭД страдают значительными внесуставными сопутствующими заболеваниями, связанными с функциональными нарушениями. Эти патологии проявляются в виде сочетанных болей, вегетативных нарушений, хронической усталости, беспокойства и нарушений сна (см. табл. 3). Сложность гипермобильного СЭД проистекает из генетической неоднородности. Он представляет собой спектр нарушений со сходными симптомами. Общий признак — гипермобильность суставов, но симптомы могут различаться от изолированной семейной гипермобильности суставов до крайне выраженного полисистемного расстройства, которое значительно влияет на качество повседневной жизни.
Продолжительность жизни не изменена. Легкая дилатация корня аорты описана у 20% взрослых. Но она не прогрессирует и не сопровождается расслоением корня аорты.
3. Сосудистый синдром Элерса-Данло (ген COL3a1; ранее синдром Элерса-Данло IV типа). Сосудистый СЭД — АуД-заболевание, для которого характерно самое выраженное истончение кожи среди всех типов СЭД. Кожа кажется полупрозрачной, и видна лежащая под ней венозная сеть, особенно на груди. Кожа имеет минимальную гиперэластичность, но бархатистую текстуру и часто описывается как рыхлая. Отмечается повышенная подвижность суставов, часто с нестабильностью. Нередко обнаруживается врожденная косолапость и вывих ТБС. Легкая травматизация тканей и разрывы артерий становятся причинами значительного числа осложнений и смертей. У большинства пациентов развиваются серьезные сосудистые осложнения до достижения возраста 20 лет.
Преждевременные роды, обширные экхимозы в результате травмы, высокая частота разрыва кишечника (особенно толстой кишки), разрыв матки во время беременности (риск 5%), разрыв магистральных сосудов (80% к 40 годам), расслаивающая аневризма аорты, инсульт — все это способствует большой частоте осложнений и сокращению продолжительности жизни, связанной с этим заболеванием. Медиана возраста смерти — 50 лет. Пациентов обычно консультируют относительно рисков, связанных с беременностью, и рекомендуют избегать действий, которые повышают ВЧД или в/грудное давление в результате пробы Вальсальвы (Valsalva) (напр., тяжелая атлетика или игра на трубе). Защита кожи в детстве важна для минимизации травм (щитки для голени).
Целипролол, антагонист β1- и агонист β2-рецепторов (вазодилататор), может уменьшить риск сосудистых событий, но не одобрен FDA для использования в США. Диагноз ставят по клинической картине и подтверждают секвенированием гена COL3al.
4. Кифосколиоз [ген PLOD (дефицит лизилгидроксилазы); ранее синдром Элерса-Данло VI типа]. Кифосколиотическая форма СЭД характеризуется тяжелым кифосколиозом, который развивается в раннем детстве. Это AyP-заболевание, фенотипически похожее на классический тип СЭД, при котором кожа мягкая и легко травмируется, отмечается переразгибание суставов и с раннего возраста легко появляются кровоподтеки. Отличительные характеристики включают выраженную мышечную гипотонию и кератоконус с ломкостью роговицы. Также описаны разрывы оболочек глазного яблока. Кроме того, отмечается более высокий риск разрыва артерий среднего размера.
Тяжелый кифосколиоз может привести к рестриктивному заболеванию легких со вторичной легочной гипертензией и сокращением продолжительности жизни. Диагноз ставят по клиническим признакам и подтверждают с помощью скрининга мочи на повышенное соотношение дезоксипиридинолина и перекрестно связанного пиридинолина, а также с помощью секвенирования гена PLOD.
5. Артрохалазия (гены COL1a1, COL1a2; ранее синдром Элерса-Данло VIIА и В типа). Этот тип СЭД наследуется как АуД-заболевание и характеризуется тяжелой нестабильностью суставов в грудном возрасте. Характерно выраженное переразгибание суставов с безболезненными вывихами. Кожа легко покрывается геморрагическими пятнами, с мягким тургором и гиперрастяжимая. Часто наблюдается врожденная гипотония с тяжелой задержкой моторного развития, в детстве может развиваться кифосколиоз. Диагноз ставят по клиническим признакам и подтверждают с помощью секвенирования генов COL1a1 и COL1a2.
6. Дерматоспараксис (коллаген-N-пептидаза I типа; ранее синдром Элерса-Данло VII С типа). Этот тип СЭД — редкое AyP-заболевание, характеризующееся избыточными складками кожи, которая мягкая, легко травмируется и покрывается кровоподтеками. Дети часто имеют характерное лицо с обвисшими щеками и складками кожи вокруг глаз («опухшие глаза»). Часто наблюдается преждевременный разрыв плодного пузыря и задержка закрытия родничка. Дополнительные характерные особенности, описанные в этой группе, включают короткие конечности с брахидактилией (короткие пальцы), частые грыжи (пупочные, паховые), голубые склеры и разрыв мочевого пузыря. Суставы гипермобильны. Диагноз подтверждается секвенированием гена ADAMTS2.
б) Дифференциальный диагноз. СЭД — часть наследственных заболеваний соединительной ткани, многие из которых имеют уникальные характеристики, позволяющие дифференцировать их по клинической картине. В основной ДД будет входить синдром Лоеса-Дитца (Loeys-Dietz), который имеет признаки сосудистого СЭД и синдрома Марфана (Marfan). СЭД также следует дифференцировать от синдрома MASS (mitral valve prolapse — ПМК, aortic root dilation — дилатация корня аорты, skeletal changes — изменения скелета, skin changes — изменения кожи), cutis laxa и эластической псевдоксантомы. У пациентов с cutis laxa кожа свисает избыточными складками, а кожа пациентов с СЭД гиперэластична и после растяжения приобретает обычный вид.
Др. заболевания, влияющие на целостность соединительных тканей, такие как воздействие ГКС и несовершенный остеогенез либо легкие миопатические нарушения (миопатия Бетлема (Bethlem), врожденная мышечная дистрофия Ульриха (Ullrich)), м.б. неотличимы на ранних стадиях заболевания.
в) Общий подход к лечению. Кроме специфических методов лечения СЭД, которые обсуждаются отдельно для каждого заболевания, разработаны общие подходы, которые помогают улучшить симптомы и избежать осложнений.
Скелетно-мышечная боль, которая изначально локализуется в области суставов, со временем может стать генерализованной и требует сочетания ЛФК и нефармакологических подходов. Программа ЛФК должна быть направлена на укрепление мышц, поддерживающих пораженные суставы. При тяжелых рецидивирующих растяжениях или вывихах могут потребоваться ортезы. Обезболивающие при легкой или умеренной боли могут включать НПВС (но их антитромбоцитарное действие может повышать риск кожного кровотечения). При более сильной боли могут потребоваться др. препараты, напр. СИОЗС или ТЦА в низких дозах.
Не следует применять миорелаксанты и противоэпилептические средства, поскольку они способны усиливать утомляемость. По возможности следует избегать хирургического вмешательства по поводу вывихов суставов, равно как и продолжительных периодов неподвижности. Это приводит к быстрой детренированности мышц (табл. 6).
Если хирургическое вмешательство требуется по поводу какого-либо осложнения, необходимы швы для сопоставления краев раны. При этом следует избегать натяжения швов и снимать их позже, чем обычно. Др. подходы к лечению боли включают КПТ, иглоукалывание и трансэпидермальную электрическую нейростимуляцию.
При хронической усталости следует поддерживать гигиену сна и избегать приема седативных препаратов (см. табл. 6). Пациентов с риском разрыва артерии кишечника или матки следует проконсультировать о профилактических мерах, соответствующих ЛС (см. подтип заболевания) и ранних предупреждающих признаках разрыва органа.
