Противовирусная XT обычно требует тонкого баланса между воздействием на основные этапы репликации вируса и сохранением функции кл. хозяина. Поскольку вирусам требуются клеточные функции для завершения репликации, многие противовирусные ЛП обладают значительной токсичностью для кл. организма-хозяина, что препятствует разработке противовирусных ЛП. Несмотря на это ограничение, ряд ЛП лицензирован для использования против вирусов, особенно ВПГ, гепатита, РСВ и др. (табл. 1).
Принимая решение о применении противовирусных ЛП, клиницисту важно получить соответствующие диагностические образцы, которые позволяют уточнить предпочтительный противовирусный ЛП. Выбор конкретного противовирусного ЛП основан на КР для конкретного патологического состояния, фармакокинетике, токсичности, стоимости и потенциале развития резистентности (табл. 2). Следует также учитывать интеркуррентные состояния пациента, такие как ХПН.
Клиницисты должны внимательно следить за противовирусной терапией на предмет побочных явлений или токсичности, как прогнозируемых, так и непредвиденных.
Тестирование чувствительности вирусных изолятов к противовирусным ЛС in vitro обычно включает сложную систему культивирования тканей. Эффективность противовирусного ЛП определяется 50%-ной ингибирующей дозой, которая представляет собой концентрацию антивируса, необходимую для подавления роста в культуре кл. стандартизованного вирусного инокулята на 50%.
Из-за сложности этих анализов результаты сильно различаются, а фактическая связь между тестированием на антивирусную чувствительность и результатами противовирусной терапии иногда неясна. Поскольку эти анализы зачастую труднодоступны и требуют значительного времени для завершения, все чаще предлагается генотипический анализ на чувствительность к противовирусным ЛП. Такие анализы м.б. информативны у пациентов, длительно получающих противовирусную терапию.
При принятии решения о противовирусном лечении важны клинические проявления, а также знание иммунного статуса пациента. Напр., противовирусное лечение редко, если вообще показано, у ИКП, выделяющего ЦМВ, но может спасти жизнь ИКП после трансплантации солидных органов (ТСО) или гемопоэтических стволовых кл. (ТГСК). Противовирусные ЛП используются в разл. клинических ситуациях.
Противовирусные ЛП могут использоваться для лечения активного заболевания органов-мишеней, в качестве ХПр для предотвращения вирусной инфекции или заболевания, или в качестве превентивной терапии, направленной на снижение риска прогрессирования заболевания (при наличии «+» анализа, указывающего на репликацию вируса, но при отсутствии клинических данных поражения органов-мишеней). При превентивной терапии у пациента обычно выявляются вирусные нуклеиновые кислоты на основе ПЦР в клиническом материале (кровь или биологические жидкости), но симптомы отсутствуют.
Однако пациенты с ТСО и ТГСК подвергаются высокому риску развития заболевания в этой ситуации (особенно вследствие ЦМВ-инфекции), что требует превентивного лечения противовирусным ЛС. Кроме того, ХПр назначается серопозитивным пациентам, которые подвержены риску реактивации латентной вирусной инфекции, но еще не имеют доказательств активной репликации или выделения вируса.
Фундаментальная концепция, важная для понимания механизма действия большинства противовирусных ЛП, заключается в том, что вирусы используют структуры кл.-хозяина для репликации. Т.о., механизмы действия противовирусных ЛС должны быть по возможности избирательными по отношению к специфическим для вируса функциям, но не иметь значительную токсичность для кл. организма-хозяина и не влиять на клеточную физиологию.
Противовирусные ЛС наиболее часто воздействуют на проникновение вируса, абсорбцию и освобождение от оболочки (амантадин, римантадин); транскрипцию или репликацию вирусного генома (ацикловир, валацикловир, цидофовир, фамцикловир, пенцикловир, фоскарнет, ганцикловир, валганцикловир, рибавирин, трифлуридин); вирусный синтез белка (интерфероны) или модификацию белка (ингибиторы протеаз); сборку, высвобождение или дезагрегацию вирусов (осельтамивир, занамивир, интерфероны).
Недостаточно изученным и недооцененным вопросом в противовирусной терапии является появление резистентности, особенно в условиях высокой ВН, высокой частоты внутренних вирусных мутаций, а также длительных или повторных курсов противовирусной терапии. Резистентные вирусы с большей вероятностью будут развиваться у ИКП, т.к. они с большей вероятностью будут получать многократно или длительно противовирусные ЛП.
а) Противовирусные средства, применяемые в терапии герпесвирусных инфекций. Герпесвирусы являются важными патогенами у детей, особенно у новорожденных и ИКП. Большинство лицензированных противовирусных ЛП представляют собой аналоги нуклеозидов, которые ингибируют вирусную ДНК-полимеразу, вызывая преждевременный обрыв цепи во время синтеза вирусной ДНК в инфицированных кл.
1. Ацикловир. Ацикловир является безопасным и эффективным ЛС лечения инфекций, вызванных ВПГ. Благоприятный профиль безопасности ацикловира обусловлен необходимостью активации его активной формы посредством фосфорилирования вирусным ферментом тимидинкиназой. Т.о., ацикловир м.б. активирован только в кл., уже инфицированных ВПГ, которые экспрессируют вирусный фермент тимидинкиназу — стратегия, которая максимизирует селективность и снижает потенциал клеточной токсичности в неинфицированных кл.
Ацикловир наиболее активен против ВПГ, а также против вируса ветряной оспы; терапия показана при заражении этими вирусами в разл. клинических условиях. Активность ацикловира против ЦМВ менее выражена, а активность против ВЭБ минимальна как in vitro, так и in vivo. Поэтому в большинстве случаев ацикловир не следует использовать для лечения инфекций, вызванных ЦМВ или ВЭБ.
Наибольшее значение в клинической практике ацикловир имеет при лечении первичных и рецидивирующих генитальных инфекций, вызванных ВПГ. Пероральная нуклеозидная терапия играет важную роль в лечении острого первичного генитального герпеса, лечении эпизодических симптоматических реактиваций и профилактике реактивации. Ацикловир также показан для лечения подозреваемого или подтвержденного ВПГ-энцефалита у пациентов любого возраста, а также для терапии неонатальной ВПГ-инфекции с поражением ЦНС или без него.
Что касается неонатальной инфекции ВПГ, рутинное эмпирическое использование ацикловира против предполагаемой или возможной инфекции ВПГ у детей, поступивших с лихорадкой и отсутствием явного очага в первые 4 нед жизни, является спорным.
Ацикловир следует назначать младенцам, рожденным женщинами с факторами риска первичного генитального герпеса или младенцам с любой комбинацией везикулезных поражений, судорог, менингоэнцефалита, гепатита, пневмонии или ДВС. Некоторые эксперты рекомендуют назначать ацикловир всем новорожденным с лихорадкой. Др. считают, что выборочный подход, основанный на анамнезе и физикальном осмотре, более уместен при принятии решения об использовании ацикловира у детей с лихорадкой.
Учитывая безопасность ЛП, использование ацикловира целесообразно в вышеуказанной группе пациентов, если нельзя исключить инфекцию ВПГ.
Ацикловир показан для лечения первичного гингивостоматита, вызванного ВПГ, и первичного генитального герпеса. Эффективна также длительная супрессивная терапия генитального герпеса и рецидивирующих инфекций ротоглотки (herpes labialis). Ацикловир также рекомендуется при менее часто встречающихся инфекциях ВПГ, включая герпетический бугорок, герпетическую экзему и «герпес гладиаторов». Кроме того, ацикловир обычно используется для ХПр реактивации ВПГ у пациентов с ТСО и ТГСК.
Тяжелая форма герпетического поражения внутренних органов, включая диссеминированную инфекцию, которая иногда встречается у ИКП или беременных женщин, представляет собой еще один клинический сценарий, при котором оправдана терапия ацикловиром.
Ацикловир влияет на течение первичной инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, хотя эффект умеренный. Ацикловир или др. аналог нуклеозидов всегда следует использовать при локализованных или диссеминированных вирусных инфекциях, таких как пневмония, особенно у ИКП. Первичная инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, во время беременности — еще один случай, когда показан ацикловир; т.к. данная инфекция приводит к значительному повышению риска материнской смертности, особенно при наличии пневмонии.
Ацикловир доступен в виде ЛП для местного применения (5%-ная мазь), парентерального и перорального применения, включая пероральную суспензию для использования в педиатрии. Местная терапия играет незначительную роль в педиатрической практике, и ее следует избегать в пользу альтернативных способов введения ЛП. В частности, у младенцев с везикулезными поражениями, соответствующими герпетической инфекции, местная терапия никогда не должна использоваться. Биодоступность пероральных ЛС невысока: всасывается только 15-30% пероральной дозы.
После системного введения наблюдается широкое распространение в тканях, и высокие концентрации ЛП достигаются в почках, легких, печени, миокарде и кожных везикулах.
Концентрация в СМЖ составляет ~50% от концентрации в плазме. Ацикловир проникает через плаценту, и концентрация в грудном молоке в ~3 раза выше концентрации в плазме, хотя нет данных об эффективности в/утробной терапии или о влиянии терапии ацикловиром на грудных детей. Терапия ацикловиром у кормящей матери не относится к противопоказаниям для грудного вскармливания. Основной путь выведения — почечный, при ХПН требуется корректировка дозы. Гемодиализ также элиминирует ацикловир.
Ацикловир обладает исключительным профилем безопасности. Токсичность обычно наблюдается только в исключительных случаях: напр., при введении путем быстрой инфузии пациенту с обезвоживанием или пациенту с ХПН, ацикловир может кристаллизоваться в почечных канальцах и вызывать обратимую обструктивную уропатию. Высокие дозы ацикловира приводят к нейротоксичности, а длительное применение может вызвать нейтропению.
Благоприятный профиль безопасности ацикловира подтверждается недавними исследованиями его безопасного использования во время беременности, а супрессивная терапия у беременных женщин с рецидивирующей генитальной инфекцией ВПГ, как правило, валацикловиром (см. ниже), стала стандартом лечения среди многих акушеров.
Одно из редких, но важных осложнений длительного использования ацикловира — формирование устойчивых к ацикловиру штаммов ВПГ, что обычно происходит из-за мутаций в гене тимидинкиназы ВПГ. Резистентность редко наблюдается в педиатрической практике, но ее следует учитывать у любого пациента, который длительное время находился на противовирусной терапии и у кого есть инфекция, вызванная ВПГ или вирусом ветряной оспы, которая клинически не отвечает на терапию ацикловиром.
2. Валацикловир. Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир ацикловира и быстро превращается в ацикловир после приема внутрь. Этот ЛП имеет профиль безопасности и активности, аналогичный профилю активности ацикловира, но характеризуется биодоступностью >50%, что в 3-5 раз выше, чем у ацикловира. Концентрации в плазме крови приближаются к тем, которые наблюдаются при в/в-введении ацикловира. Валацикловир доступен только для приема внутрь.
Суспензия для приема внутрь (25 мг/мл или 50 мг/мл) м.б. приготовлена для немедленного приема из капсул по 500 мг для использования у педиатрических пациентов, для которых твердая лекарственная форма не подходит.
Супрессивная терапия валацикловиром обычно назначается во II и III триместрах беременности женщинам, у которых в анамнезе есть рецидивирующий генитальный герпес. Важно знать, что перинатальная передача ВПГ может приводить к симптоматическому заболеванию, несмотря на антенатальную противовирусную ХПр со стороны матери. В таких случаях следует учитывать возможность появления вируса, устойчивого к ацикловиру.
3. Пенцикловир и фамцикловир. Пенцикловир — аналог ациклических нуклеозидов, который, как и ацикловир, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу после фосфорилирования до ее активной формы. По сравнению с ацикловиром, пенцикловир имеет значительно более длительный в/клеточный период полувыведения, что теоретически может обеспечивать превосходную противовирусную активность на в/клеточном уровне; однако нет никаких доказательств того, что этот эффект дает клиническое превосходство.
Пенцикловир лицензирован только как ЛП для местного применения (1% крем пенцикловира), и данный ЛП показан для лечения кожных инфекций ВПГ. Местная терапия первичного или рецидивирующего лабиального герпеса или кожной инфекции ВПГ является показанием для применения пенцикловира у детей >2 лет.
Фамцикловир — это пролекарство (диацетиловый эфир) пенцикловира. В отличие от пенцикловира, фамцикловир можно принимать внутрь, и его биодоступность составляет 70%. После перорального приема фамцикловир деацетилируется до исходного ЛП — пенцикловира. Эффективность фамцикловира при инфекциях, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы, эквивалентна эффективности ацикловира, хотя фармакокинетический профиль более благоприятен.
Фамцикловир показан для пероральной терапии инфекций, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы. В настоящее время нет доступных жидких или суспензионных ЛП, а опыт использования в педиатрии ограничен. Профиль токсичности идентичен профилю токсичности ацикловира. В клинических испытаниях было обнаружено, что валацикловир превосходит фамцикловир в предотвращении реактивации и снижении выделения вируса в условиях рецидива генитальной инфекции ВПГ.
4. Ганцикловир и валганцикловир. Ганцикловир — аналог нуклеозидов, структурно подобный ацикловиру. Как и ацикловир, ганцикловир должен быть фосфорилирован для обеспечения противовирусной активности, направленной против вирусной полимеразы. Ген, ответственный за фосфорилирование ганцикловира, — это не тимидинкиназа, а скорее вирусный ген фосфотрансферазы UL97. Резистентность к противовирусным ЛП ЦМВ может наблюдаться при длительном применении нуклеозидных противовирусных ЛП. Следует учитывать резистентность у пациентов, получающих длительную терапию, у которых нет клинического и вирусологического ответов.
Ганцикловир обладает широким спектром активности против многих герпесвирусов, включая ВПГ и вирус ветряной оспы, но наиболее ценен благодаря своей активности против ЦМВ.
Ганцикловир был первым противовирусным ЛС, лицензированным специально для лечения и профилактики инфекции ЦМВ. Он показан для профилактики и лечения ЦМВ-инфекций у пациентов из группы высокого риска, включая ВИЧ-«+»-пациентов и реципиентов ТСО или ТГСК. Особое значение имеет использование ганцикловира для лечения ЦМВ-ретинита, опасного для зрения осложнения ВИЧ-инфекции. Ганцикловир также эффективен у новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией и может иметь значение для уменьшения выраженности нейросенсорной тугоухости и ВПР, которые являются частыми осложнениями врожденной ЦМВ-инфекции.
Ганцикловир выпускается в виде парентеральных и пероральных ЛП. Глазные импланты ганцикловира также доступны для лечения ЦМВ-ретинита. Биодоступность ганцикловира для приема внутрь низкая, <10%, поэтому пероральная терапия ганцикловиром была заменена пероральным пролекарством валганцикловиром, который хорошо всасывается из ЖКТ и быстро трансформируется в ганцикловир в результате метаболизма в кишечнике или печени. Биодоступность ганцикловира (из валганцикловира) составляет 60% для таблеток и р-ров.
Значительные концентрации обнаруживаются в стекловидном теле, субретинальной жидкости, СМЖ и ткани ГМ (достаточные для подавления чувствительных штаммов ЦМВ).
Субретинальные концентрации сопоставимы с концентрациями в плазме, но интравитреальные концентрации ниже. Концентрации ЛС в ЦНС колеблются в пределах 24-70% от концентрации в плазме. Основной путь выведения — почечный, при ХПН требуется корректировка дозы. Снижение дозы пропорционально клиренсу креатинина. Гемодиализ эффективно элиминирует ганцикловир, поэтому после сеанса диализа необходимо введение дополнительных доз.
Ганцикловир обладает несколькими токсическими св-вами. Обратимая миелосупрессия является наиболее тяжелым токсическим эффектом, возникающим вследствие терапии ганцикловиром, и обычно требует либо прекращения терапии, либо интеркуррентного введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Существуют также теоретические риски канцерогенности и токсичности для гонад. Хотя эти эффекты наблюдались на некоторых моделях животных, они никогда не отмечались у пациентов.
Решение о назначении ганцикловира педиатрическому пациенту является сложным и должно приниматься после консультации со специалистом по детским инфекционным заболеваниям.
5. Фоскарнет. Фоскарнет имеет уникальный профиль, поскольку он не является аналогом нуклеозида, а скорее аналогом пирофосфата. ЛП обладает широкой активностью в отношении большинства герпесвирусов. Как и аналоги нуклеозидов, фоскарнет ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. С др. стороны, фоскарнет не требует фосфорилирования для проявления своей противовирусной активности, чем отличается от аналогов нуклеозидов. Он связывается с др. сайтом вирусной ДНК-полимеразы для проявления своего противовирусного эффекта и, следовательно, сохраняет активность в отношении штаммов ВПГ и ЦМВ, устойчивых к аналогам нуклеозидов.
Его клиническое применение — в качестве ЛС второй линии для лечения ЦМВ-инфекции у пациентов из группы высокого риска, которые не переносят ганцикловир, и в качестве альтернативы для пациентов, инфицированных штаммами ВПГ, ЦМВ или вируса ветряной оспы, которые имеют предположительную или документально подтвержденную устойчивость к противовирусным ЛП.
Фоскарнет доступен только в виде ЛП для приема внутрь и является токсичным агентом, который следует вводить с осторожностью. Нефротоксичность является обычным явлением, часто наблюдается обратимая ОПН, о чем свидетельствует повышение креатинина в сыворотке. Нарушения гомеостаза кальция и фосфора являются частыми побочными эффектами, поэтому во время лечения необходимо тщательно контролировать электролиты и функцию почек.
6. Цидофовир. Цидофовир представляет собой аналог ациклического нуклеотида, который требует фосфорилирования до его активной формы, дифосфата цидофрвира, для проявления своего противовирусного эффекта. Подобно пенцикловиру, он имеет увеличенный в/клеточный период полувыведения, что способствует его пролонгированной противовирусной активности. Цидофовир активен против инфекций, вызванных ВПГ, вирусом ветряной оспы и ЦМВ. В отличие от большинства др. агентов, обладающих активностью против герпесвирусов, цидофовир также проявляет активность широкого спектра против др.
ДНК-вирусов, в первую очередь против поксвирусов. Цидофовир обладает активностью против полиомавируса (ВК), и терапия м.б. оправдана в некоторых условиях реактивации ВК после ТГСК и ТСО. Цидофовир эффективен при лечении аденовирусных инфекций у ИКП. Цидофовир также высокоактивен в отношении ЦМВ-заболевания, вызванного штаммами с подтвержденной устойчивостью к ганцикловиру.
Цидофовир вводится в/в и выводится путем канальцевой секреции. Рекомендуется активная предварительная гидратация и одновременное применение пробенецида. Нефротоксичность часто встречается даже при соответствующей предварительной гидратации; Цидофовир следует назначать с осторожностью с др. нефротоксичными ЛП. Др. потенциальные токсические эффекты включают репродуктивную токсичность и канцерогенез.
7. Трифлуридин. Трифлуридин представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида, обладающий активностью против ВПГ, ЦМВ и аденовируса. Он представлен в виде 1% офтальмологического р-ра и одобрен для местного применения при лечении кератита и кератоконъюнктивита, вызванного ВПГ. Трифлуридин является ЛП выбора для лечения кератита, вызванного ВПГ, заболевания, которое всегда следует лечить после консультации офтальмолога.
8. Видарабин. Видарабин — это аналог нуклеозидов, обладающий активностью против ВПГ. Это был первый парентеральный противовирусный ЛП для инфекции ВПГ, хотя он больше не доступен для в/в-введения. ЛП для местного применения остаются доступными для лечения кератита, вызванного ВПГ, и считаются ЛС второго выбора при этом состоянии.
9. Фомивирсен. Фомивирсен представляет собой ЛС, обладающий активностью против ЦМВ, который использовался в качестве ЛС второй линии при ЦМВ-ретините путем прямой инъекции в стекловидное тело. Это антисмысловой 21-мерный ДНК-олигонуклеотид, который напрямую связывается с комплементарной матричной РНК. Этот ЛП представляет интерес, потому что он был первым антисмысловым противовирусным агентом, одобренным FDA США. ЛП в настоящий момент изъят из продажи.
10. Новые препараты. Существует большая потребность в разработке новых, нетоксичных противовирусных ЛП от инфекции ВПГ. Два новых ЛП близятся к лицензированию и будут обладать большой эффективностью при ведении пациентов с ТГСК и ТСО. Пролекарство цидрфрвира на основе липидного конъюгата для перорального применения, СМХ001, обладает повышенной активностью против герпесвирусов по сравнению с парентерально вводимым цидрфрвиром и заметно снижает риск нефротоксичности.
Др. новый агент, летермовир (AIC246), обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь и имеет новый механизм действия, проявляя свой противовирусный эффект за счет взаимодействия с комплексом вирусных терминаз. Этот агент демонстрирует существенные перспективы в качестве альтернативы более токсичным противовирусным ЛП у пациентов с высоким риском ЦМВ-инфекции, особенно при трансплантации. Он также активен против вируса ВК и поксвирусов.
б) Противовирусные средства, используемые при респираторных вирусных инфекциях. Противовирусная терапия доступна для многих респираторных патогенов, включая РСВ, вирусы гриппа А и В. Противовирусная терапия ОРВИ имеет особое значение для младенцев, детей с ХНЗЛ и ИКП.
1. Рибавирин. Рибавирин — аналог гуанозина, который обладает активностью широкого спектра против разл. вирусов, особенно РНК-вирусов. Его точный механизм действия изучен не полностью, но, вероятно, связан с вмешательством в процессинг и трансляцию вирусной информационной РНК. Рибавирин доступен в пероральных, парентеральных и аэрозольных формах. Хотя в/в-рибавирин очень эффективен при лечении лихорадки Ласса и др. геморрагических лихорадок, этот ЛП не лицензирован для использования в США.
Единственными лицензированными ЛП в США являются водные ЛП для аэрозольного введения (показаны при инфекции РСВ) и пероральные ЛП в сочетании с интерфероном альфа для лечения HCV-инфекции (для получения дополнительной информации о противовирусных ЛП против вирусных гепатитов см. главу 385). Назначение рибавирина в виде аэрозоля следует рассматривать при тяжелом заболевании НДП, вызванном РСВ, у ИКП, младенцев с тяжелым РСВ-ассоциированным заболеванием, а также младенцев и детей из группы высокого риска (дети с ХНЗЛ или цианотическими ВПС).
Тесты in vitro и неконтролируемые клинические исследования также предполагают эффективность аэрозольного рибавирина при парагриппе, гриппе и кори.
Рибавирин обычно нетоксичен, особенно при введении в виде аэрозоля. Рибавирин используется в комбинации с др. ЛС для лечения HCV-инфекции (обсуждается позже). Рибавирин для приема внутрь не играет роли в лечении внебольничных ОРВИ. Рибавирин и его метаболиты концентрируются в эритроцитах и могут сохраняться в течение нескольких недель и, в редких случаях, могут провоцировать развитие анемии. Сообщалось о конъюнктивите и бронхоспазме после воздействия аэрозольного ЛП.
Необходимо соблюдать осторожность при использовании аэрозольного рибавирина у детей, находящихся на ИВЛ, чтобы избежать осаждения частиц в трубках вентилятора; ЛП официально не одобрен для использования у пациентов, находящихся на ИВЛ, хотя есть опубликованный опыт использования данного подхода, который м.б. рассмотрен у пациентов с ИВЛ, особенно в режиме «высокодозного кратковременного воздействия» (6 г/100 мл воды в течение 2 ч 3 р/сут).
Опасения относительно потенциальной тератогенности, полученные в результате исследований на животных, не подтвердились в клинической практике, хотя следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить непреднамеренное воздействие аэрозольного ЛП на беременных мед. работников.
2. Амантадин и римантадин. Амантадин и римантадин представляют собой трициклические амины (адамантаны), которые имеют структурное сходство. Оба были показаны для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом гриппа А. Механизм действия трициклических аминов против вируса гриппа А был неясен, но они, по-видимому, проявляли свой противовирусный эффект на уровне удаления оболочки вируса. Оба агента чрезвычайно хорошо абсорбируются после приема внутрь и выводятся через почки (90% дозы остается неизменной), что требует корректировки дозировки при ХПН.
Токсичность трициклических аминов умеренная и включает побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как беспокойство, трудности с концентрацией внимания и головокружение, и побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как тошнота и потеря аппетита.
Хотя эти ЛП все еще производятся и доступны, CDC больше не рекомендуют использование адамантановых агентов для лечения или профилактики гриппа из-за появления широко распространенной устойчивости.
3. Осельтамивир, занамивир и перамивир. Осельтамивир и занамивир активны против вирусов гриппа А и В, хотя важность этого более широкого спектра противогриппозной активности в борьбе с заболеванием невелика, поскольку инфекция, вызванная вирусом гриппа В, обычно протекает гораздо легче. Новые штаммы гриппа, включая H5N1 и пандемический штамм 2009-2010 гг., H1N1 (свиной грипп), чувствительны к осельтамивиру и занамивиру, но устойчивы к амантадину. Именно поэтому данные ЛП становятся предпочтительными противовирусными агентами при гриппозной инфекции.
Ни один из ЛП не проявляет заметной активности против др. респираторных вирусов. Механизм противовирусной активности этих агентов заключается в ингибировании нейраминидазы гриппа.
Занамивир имеет низкую биодоступность при приеме внутрь и разрешен только для ингаляционного применения. При ингаляционном введении >75% дозы депонируется в ротоглотке, а большая часть проглатывается. Фактическое количество, распределяемое по ДП и легким, зависит от таких факторов, как поток вдоха пациента. Примерно 13% дозы распределяется в ДП и легкие, при этом 10% вдыхаемой дозы распределяется системно.
Местные концентрации ЛС на слизистой оболочке ДП значительно превышают концентрацию ЛС, необходимую для подавления вирусов гриппа А и В. Выведение осуществляется через почки, и при ХПН корректировка дозы не требуется, поскольку количество, которое системно всасывается, невелико.
Осельтамивир вводят в виде этерифицированного пролекарства, которое имеет высокую биодоступность при пероральном приеме. ЛП выводится путем канальцевой секреции, и пациентам с ХПН требуется корректировка дозы. Иногда наблюдаются побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая тошноту и рвоту. ЛП показан как для лечения, так и для ХПр. Обычная доза для взрослых при лечении гриппа составляет 75 мг 2 р/сут 5 дней. Лечение следует начинать в течение 2 дней после появления симптомов.
Рекомендуемые лечебные дозировки для детей зависят от возраста и МТ. Для детей <1-го года по 3 мг/кг 2 р/сут. Для детей >1-го года — по 30 мг 2 р/сут для детей с МТ <15 кг; по 45 мг 2 р/сут для детей с МТ 15-23 кг; по 60 мг 2 р/сут для детей с МТ 23-40 кг и по 75 мг 2 р/сут для детей с МТ >40 кг. Дозировки для ХПр одинаковы для каждой весовой группы у детей >1-го года, но ЛП следует вводить только 1 р/сут, а не 2 р/сут.
Осельтамивир одобрен FDA для лечения гриппа А и В у детей >2 нед, тогда как занамивир рекомендуется для лечения детей >7 лет. Текущие КР по дозировке ЛП для лечения и ХПр гриппа у детей доступны на сайте CDC. Было описано, что осельтамивир вызывает нейропсихиатрические (нарколепсия) и психологические (суицидальные события) побочные эффекты у некоторых групп пациентов; прием ЛП следует прекратить, если наблюдаются поведенческие или психиатрические побочные эффекты.
В конце 2014 г. FDA одобрило др. ингибитор нейраминидазы, перамивир, для лечения гриппа. Он доступен в виде однократной дозы для в/в-введения. В настоящее время ЛП разрешен к применению у детей >2 лет. Доза составляет 12 мг/кг, максСД 600 мг, путем в/в-инфузии в течение >15 мин для детей 2-12 лет. Дети >13 лет должны получать дозу для взрослых (600 мг в/в однократно).
4. Балоксавир марбоксил. Пероральный балоксавир марбоксил («Ксофлюза») одобрен FDA для лечения острого неосложненного гриппа в первые два дня от начала заболевания у лиц >12 лет. Безопасность и эффективность балоксавир марбоксила для лечения гриппа были установлены у педиатрических пациентов >12 лет с МТ >40 кг. Безопасность и эффективность у пациентов <12 лет или с МТ <40 кг не установлены.
Эффективность балоксавир марбоксила основана на клинических испытаниях на амбулаторных пациентах в 12-64 лет; лица с сопутствующими заболеваниями и взрослые >65 лет не были включены в первоначальные опубликованные клинические испытания.
Нет доступных данных о лечении балоксавир марбоксилом госпитализированных пациентов с гриппом.
в) Противовирусные средства, применяемые при вирусном гепатите. FDA одобрило семь противовирусных ЛП для лечения взрослых с хронической HBV-инфекцией в США. Эти ЛП подразделяются на интерфероны (интерферон альфа-2b и пегинтерферон-альфа-2a) или аналоги нуклеозидов или нуклеотидов (ламивудин, адефовир, энтекавир, тенофо-вир, телбивудин). Ламивудин в настоящее время считается терапией первой линии для взрослых пациентов, но опыт лечения детей данным ЛП ограничен.
В 2012 г. тенофовир был одобрен FDA для детей с хронической HBV-инфекцией в возрасте >12 лет и МТ >35 кг. Энтекавир был одобрен в США для использования у детей >2 лет с хронической HBV-инфекцией и активной репликацией вируса, а комбинация (энтекавир + интерферон альфа) становится противовирусным режимом первой линии для лечения детей с HBV-инфекцией, которые являются кандидатами для проведения курса противовирусной терапии.
Адефовир демонстрирует благоприятный профиль безопасности и с меньшей вероятностью является ЛП выбора при наличии данных о резистентности штамма вируса, чем ламивудин, а вирусологический ответ был ограничен пациентами подросткового возраста и был ниже, чем у ламивудина. Большинство экспертов рекомендуют его осторожное применение у детей с хронической HBV-инфекцией, потому что современные методы лечения в лучшем случае являются лишь умеренно эффективными, а доказательств долгосрочной эффективности недостаточно.
Считается, что дети раннего возраста обладают иммунной толерантностью к HBV-инфекции (т.е. у них есть вирусная ДНК, присутствующая в сыворотке крови, но определяется нормальный уровень трансаминаз и отсутствуют признаки активного гепатита). Детям данной группы следует контролировать уровень трансаминаз и ВН, но обычно они не считаются кандидатами для проведения противовирусной терапии.
Только разл. комбинации (интерферон + рибавирин) были одобрены FDA для лечения взрослых и детей с хронической HCV-инфекцией (см. табл. 1 и 2). Разработка новых и высокоэффективных противовирусных ЛП против HCV-инфекции произвела революцию в лечении пациентов с HCV. Эти ЛП еще не лицензированы для использования в педиатрии. Новые ЛП включают ледипасвир, софосбувир, даклатасвир, элбасвир, беклабувир, гразопревир, паритапревир, омбитасвир, велпатасвир и дасабувир.
Ледипасвир, омбитасвир, даклатасвир, элбасвир и велпатасвир ингибируют кодируемый вирусом фосфопротеин, NS5A, который участвует в репликации, сборке и секреции вируса, тогда как софосбувир метаболизируется до аналога уридинтрифосфата, который при включении функционирует как терминатор цепи РНК, при содействии РНК фермента NS5B полимеразы. Дасабувир и беклабувир также являются ингибиторами NS5B.
Паритапревир и гразопревир ингибируют сериновую протеазу неструктурного белка 3 (NS3/4), вирусного неструктурного белка, который является продуктом расщепления полипротеина HCV массой 70 кДа.
Предыдущие попытки лечения HCV-инфекции до появления новых ЛП приводили к неоднозначным результатам. Хотя только 10-25% взрослых, получавших интерферон, имели стойкую ремиссию заболевания, лечение комбинацией (интерферон + рибавирин) приводит к ремиссии у —1/2 взрослых, получавших лечение.
Результаты РКП продемонстрировали, что пациенты, получавшие пе-гилированные интерфероны (называемые т.о., поскольку они составлены и стабилизированы полиэтиленгликолем), как в качестве комбинации (пегилированный интерферон + рибавирин), так и в качестве монотерапии, имели более выраженный и устойчивый вирусный ответ, чем пациенты, получавшие непегилированные интерфероны.
Появление новых прямых методов лечения привело к стойкой ремиссии HCV-инфекции у взрослых пациентов. Данные о применении этих ЛП у младенцев и детей ограничены. В начале 2017 г. комбинация (софосбувир + рибавирин) и комбинация (софосбувир + ледипасвир) с фиксированной дозой была одобрена FDA для лечения детей с хронической инфекцией HCV в возрасте >12 лет. Единственными ЛС, одобренными в настоящее время для детей <12 лет, остаются пегилированный интерферон и рибавирин.
Использование (интерферон альфа-2b + рибавирин) было одобрено FDA для лечения хронической HCV-инфекции в данной возрастной группе.
Существуют значительные генотип-зависимые различия в реакции на противовирусную терапию; пациенты с генотипом 1 имели самый низкий уровень устойчивого вирусологического ответа, а пациенты с генотипом 2 или 3 имели самый высокий ответ. Использование (интерферон альфа-2b + рибавирин) обеспечивает гораздо более благоприятный устойчивый вирусологический ответ у детей с генотипом 2/3 HCV, чем у детей с генотипом 1.
Для генотипа 1 HCV, леченного (пегилированный интерферон + рибавирин), было доказано, что генетические полиморфизмы IL28B, кодирующего интерферон лямбда 3, приводят к значительным различиям в ответе на лечение.
г) Противовирусные иммуноглобулины. Иммунноглобулины являются эффективными ЛС при лечении вирусных заболеваний. Однако они наиболее ценны при применении в качестве ХПр инфекций и заболеваний у пациентов из группы высокого риска; их значение в качестве терапевтических агентов при установленной инфекции менее очевидно.
Иммунноглобулин против ветряной оспы (человеческий) эффективен для ХПр инфекции, вызываемой вирусом ветряной оспы, у детей из группы высокого риска, особенно новорожденных и ИКП.
Цитомегаловирусный иммунноглобулин рекомендован для детей с высоким риском ЦМВ-инфекции, особенно для пациентов с ТСО и ТГСК, и может играть роль в предотвращении повреждений инфицированного плода при введении беременной пациентке. Паливизумаб, моноклональное АТл с активностью против РСВ, эффективно для предотвращения тяжелого РСВ-заболевания НДП у недоношенных детей из группы высокого риска и заменило иммуноглобулин против респираторного синцитиального вируса. Иммуноглобулин против вирусного гепатита В показан младенцам, рожденным от HBsAg«+»-матерей.
