Пневмония Pneumocystis jirovecii (интерстициальный плазмоклеточный пневмонит) у ИКП — очевидное жизнеугрожающее событие (ALTE). Первичная инфекция у ИКП носит субклинический характер и не диагностируется. Заболевание — результат нового или повторного инфицирования организма, а не реактивации латентных организмов. Даже в самых тяжелых случаях, за редким исключением, микроорганизмы остаются локализованными в легких.
РФ: существуют нормативно-правовые акты (НПА), регулирующие ряд положений этой статьи на сайте*.
P.S. * СП 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней».
а) Этиология. Р. jirovecii — распространенный внеклеточный паразит, обнаруживаемый во всем мире в легких млекопитающих. Таксономическое расположение этого организма не было однозначно установлено, но гомология нуклеиновых кислот делает его наиболее близким к грибам, несмотря на общие с простейшими морфологические особенности и чувствительность к ЛС. Нельзя провести детальные исследования базовой биологии микроорганизма из-за невозможности выделения Р. jirovecii в культуре.
Фенотипический и генотипический анализ показывают, что каждый вид млекопитающих инфицирован уникальным штаммом (или spp.) Pneumocystis, что подтверждается экспериментами на животных, которые доказали, что возбудители не передаются от одного вида млекопитающих к др. Эти наблюдения привели к предположению переименовать возбудителей, при этом организмы, инфицирующие людей, переименовали в Р. jirovecii.
б) Эпидемиология. Серологические исследования показывают, что большинство людей инфицируются Р. jirovecii в возрасте <4 лет. У ИКП (ребенка) инфекции протекают бессимптомно. ДНК Р. jirovecii м.б. обнаружена в носоглоточном аспирате ЗЛ (младенцев). Пневмония, вызванная Р. jirovecii, встречается почти исключительно у ИКП, в т.ч. у людей с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями, ЗНО или после трансплантации органов.
Первичные иммунодефицитные заболевания, при которых у больных есть риск инфицирования, — тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание, дефицит Х-связанного лиганда CD40, дефицит класса II главного комплекса гистосовместимости, дефицит эссенциального модулятора каппа-В ядерного фактора, дефицит инициатора цитокинеза 8, синдром Вискотта-Олдрича и дефицит домена 11 рекрутирования каспазы.
Небольшое количество Р. Jirovecii встречается в легких младенцев, умерших с диагнозом синдрома внезапной детской смерти. Это наблюдение указывает на причинно-следственную связь или просто на совпадение сроков первичной инфекции Р. Jirovecii и синдрома внезапной детской смерти.
Пневмонией, вызванной Р. Jirovecii, страдают ~40% младенцев и детей со СПИДом без ХПр, 70% взрослых со СПИДом, 12% детей с лейкемией и 10% пациентов, перенесших трансплантацию органов. Эпидемии среди ослабленных младенцев в Европе во время и после Второй мировой войны связывают с недостаточностью питания. Использование новых биологических иммунодепрессантов Т число групп риска. Добавление ингибиторов ФНО-α при лечении пациентов с ВЗК, ритуксимаба у пациентов с гематологическими ЗНО способствовало ↑ количества пневмоний, вызванных Р. jirovecii.
Естественная среда обитания и способ передачи возбудителя человеку неизвестны, исследования на животных ясно демонстрируют передачу инфекции воздушно-капельным путем. Передача от животных человеку маловероятна из-за специфичности человеческой Р. jirovecii. Т.о., передача от человека к человеку вероятна, но не была окончательно доказана.
в) Патогенез. В альвеолярных пространствах обнаружены две формы Р. jirovecii: кисты диаметром 5-8 мкм, содержащие до 8 плеоморфных в/кистозных спорозоитов (или в/кистоз-ных тел), и экстракистозные трофозоиты (или трофические формы), которые представляют собой клетки размером 2-5 мкм, полученные из выделенных спорозоитов. Терминология спорозоитов и трофозоитов основана на их морфологическом сходстве с простейшими, поскольку среди грибов нет точных коррелятов для этих форм организма. Р. jirovecii прикрепляется к альвеолярным эпителиальным клеткам I типа, возможно, с помощью адгезивных белков, т.к. фибронектин или маннозозависимые лиганды.
Контроль за инфекцией зависит от опосредованного иммунитета неповрежденных клеток. Исследования на пациентах со СПИДом показывают повышенную заболеваемость пневмонией, вызванной Р. jirovecii, у лиц со значительным ↓ CD4+ Т-лимфоцитов. Число CD4+ клеток — важный индикатор необходимости профилактики пневмонии, вызванной Р. jirovecii, как у детей старшего возраста, так и у взрослых. Хотя нормально функционирующие CD4+ Т-клетки играют центральную роль в борьбе с инфекцией, вызванной Р. jirovecii, окончательный эффективный путь разрушения Р. jirovecii плохо изучен и зависит от альвеолярных макрофагов.
Роль CD4+ Т-клеток заключается в обеспечении помощи в продукции специфических АТл, которые затем участвуют в элиминации возбудителей посредством взаимодействия с комплементом, фагоцитами или Т-клетками либо с помощью прямой активации альвеолярных макрофагов.
В отсутствие адаптивного иммунного ответа, который можно смоделировать у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, инфицирование Р. murina вызывает незначительные изменения в гистологии или функции легких до поздней стадии развития болезни. Если функциональные лимфоциты вводятся мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, инфицированным Р. murina, происходит быстрое начало воспалительной реакции, которая приводит к интенсивному клеточному инфильтрату, заметному Ф эластичности легких и значительной гипоксии, имитирующей характерные изменения для пневмонии, вызванной Р. Jirovecii у человека. Эти воспалительные изменения также вызваны заметным нарушением защитной функции сурфактанта.
Анализ субпопуляции Т-клеток показал, что CD4+ Т-клетки вызывают воспалительную реакцию, приводящую не только к удалению микроорганизмов, но и к повреждению легких.
CD8+ Т-клетки неэффективны в санации от P.jirovecii. CD8+ Т-клетки помогают модулировать воспаление, вызываемое CD4+ Т-клетками, но в отсутствие CD4+ Т-клеток развивается неэффективный воспалительный ответ CD8+ Т-клеток, что способствует повреждению легких. Эти разл. эффекты Т-клеток ответственны за вариации в представлении и исходе пневмонии, вызванной Р. jirovecii, наблюдаемой у разных популяций больных.
г) Патология. Гист. признаки пневмонии, вызванной Р. jirovecii, бывают двух типов. Первый тип — инфантильный интерстициальный плазматический пневмонит, который наблюдался во время эпидемических вспышек у ослабленных младенцев 3-6 мес. Происходит обширная инфильтрация с утолщением альвеолярной перегородки и участием плазматических клеток. Второй тип — диффузный десквамативный альвеолярный пневмонит, обнаруживаемый у ИКП (детей и взрослых). Альвеолы содержат большое количество Р. jirovecii в пенистом экссудате с альвеолярными макрофагами, активными в фагоцитозе возбудителей.
Альвеолярная перегородка не инфильтрирована до такой степени, как при инфантильном типе, плазматические клетки отсутствуют.
д) Клинические проявления. Существует как минимум три разл. клинических проявления пневмонии, вызванной Р. jirovecii. У пациентов с глубоким врожденным иммунодефицитом или у пациентов со СПИДом с очень небольшим количеством CD4+ Т-лимфоцитов неявное начало гипоксии и симптомов, с тахипноэ, прогрессирующим до раздувания крыльев носа, часто без лихорадки; межреберные, надгрудинные и подгрудинные ретракции; цианоз в тяжелых случаях.
В случаях пневмонии, вызванной Р. jirovecii, у детей и взрослых с иммунодефицитом, вызванным приемом иммунодепрессантов, начало гипоксии и симптомы более резкие, с лихорадкой, тахипноэ, одышкой и кашлем, переходящими в тяжелую ДН. Этот тип составляет большинство случаев, хотя степень клинического проявления варьирует. Хрипы не обнаруживаются при физикальном осмотре.
Третий тип заболевания наблюдается у ИКП с тяжелым иммунодефицитом с пневмонией, вызванной Р. jirovecii, которые реагируют на терапию, но затем у них наблюдается острое и парадоксальное ухудшение, вызванное восстановлением иммунной функции. Это состояние называется воспалительным синдромом восстановления иммунитета и чаще всего встречается у пациентов с недавно диагностированным СПИДом, которые поступают с пневмонией, вызванной Р. jirovecii, и у которых есть быстрый ответ на APT, которую назначают одновременно с терапией против пневмоцистоза. Воспалительный синдром восстановления иммунитета также может произойти у реципиентов трансплантата стволовых клеток, которые заразились пневмоцистной инфекцией jirovecii.
е) Лабораторные данные. РОГК выявляет двусторонние диффузные интерстициальные или альвеолярные изменения в виде «матового стекла», инфильтратов (рис. ниже). Самые ранние инфильтраты — перихилярные с прогрессированием на периферии, исключая апикальные области. Содержание РаО2 постоянно ↓. Основная задача лаборатории в постановке диагноза пневмонии, вызванной Р. jirovecii, заключается в идентификации возбудителя в биосубстратах легких с помощью разл. методов.
Инфекция Pneumocystis jiroveci у 17-летнего мальчика с острым лимфобластным лейкозом и иммунодефицитом, у которого наблюдались одышка, лихорадка, непродуктивный кашель и ↓ количества лейкоцитов. (А) Рентгенография органов грудной клетки выявляет диффузное двустороннее межклеточное затенение в легких. (В) Компьютерная томография с контрастным усилением подтверждает двустороннее пятнистое затенение и матовое стекло в обоих легких. Диагноз подтвержден полимеразной цепной реакцией бронхиального лаважа. (С) Компьютерная томография у другого пациента выявила типичную картину «булыжной мостовой» в обоих верхних долях.
После получения биосубстрата его окрашивают одним из четырех часто используемых красителей: окраска серебром по Грокотту-Гомори и окраска толуидиновым синим для определения формы кисты, полихромные окраски, такие как окраска по Гимзе для трофозоитов и спорозоитов, и окраски с меченными флуоресцеином моноклональными АТл как для трофозоитов, так и для цист.
Анализ биосубстрата из ДП с помощью ПЦР — многообещающий метод быстрой диагностики, но стандартизированная система для клинического использования еще не создана. Уровни ЛДГ в сыворотке ↑, но не специфичны.
ж) Диагностика. Окончательный диагноз требует выявления Р. jirovecii в легких при наличии клинических признаков и симптомов инфекции. Микроорганизмы м.б. обнаружены в образцах, собранных с помощью бронхоальвеолярного лаважа, аспирата трахеи, трансбронхиальной биопсии легкого, санации бронхов, чрескожной трансторакальной биопсии и открытой биопсии легкого. Образцы мокроты, вызванной гипертоническим солевым р-ром, информативны при обнаружении Р. jirovecii, но отсутствие микроорганизмов не исключает инфекции, в таких случаях следует выполнить бронхоальвеолярный лаваж.
Открытая биопсия легкого — самый надежный метод, хотя в большинстве случаев более практичен бронхоальвеолярный лаваж. Оценка диагностической эффективности разл. образцов: 20-40% для индуцированной мокроты, 50-60% для аспирата трахеи, 75-95% для бронхоальвеолярного лаважа, 75-85% для трансбронхиальной биопсии и 90-100% для открытой биопсии легкого.
з) Лечение. Рекомендуемая терапия пневмонии, вызванной Р. jirovecii, триметоприм-сульфаметоксазол = [триметоприм (15-20 мг) + сульфаметоксазол (75-100 мг/кг в сутки)] в/в или внутрь в 4 приема, если легкое течение болезни и нет синдрома мальабсорбции. Продолжительность лечения — 3 нед для пациентов со СПИДом и 2 нед для др. больных. При приеме триметоприм-сульфаметокса-зола часто возникают побочные реакции, особенно сыпь и нейтропения у больных со СПИДом. Больным, которые не переносят или не реагируют на триметоприм-сульфаметоксазол, через 5-7 дней использовать пентамидин изетионат* (в/в 4 мг/кг в сутки). Частые побочные реакции — почечные и печеночные дисфункции, гипергликемия или гипогликемия, сыпь и тромбоцитопения.
Атоваквон* (по 750 мг 2 р/сут во время приема пищи, для пациентов >13 лет) — альтернативное лечение, которое используется у взрослых с легким течением и течением средней тяжести. Для детей младшего возраста ограниченный опыт применения. Фармакокинетические исследования атоваквона показывают, что прием внутрь 30 мг/кг в сутки в 2 приема для детей 0-3 мес и >2 лет — адекватная и безопасная доза; для детей 4 мес — 2 лет — внутрь 45 мг/кг в сутки в 2 приема. Др. эффективные методы лечения включают глюкуронат триметрексата* или (триметоприма + дапсон) или (клиндамицин + примахин).
Некоторые исследования у взрослых показывают, что введение ГКС в качестве дополнительной терапии для подавления воспалительной реакции ↑ вероятность выживания в умеренных и тяжелых случаях пневмонии, вызванной Р. jirovecii. Рекомендуемая схема приема ГКС для подростков >13 лет и для взрослых: преднизон внутрь 80 мг/сут в 2 приема в 1-5 дни, 40 мг/сут однократно в 6-10 дни и 20 мг/сут однократно в 11-21 дни. Рациональный режим для детей — преднизон внутрь 2 мг/кг в сутки в течение первых 7-10 дней с последующим ↓ дозы в течение следующих 10-14 дней.
P.S. * ЛП не зарегистрирован в РФ.
и) Поддерживающая терапия. Базовая поддерживающая терапия продиктована состоянием пациента, в основе поддержание соответствующей гидратации и оксигенации. Только 5-10% пациентов со СПИДом нуждаются в ИВЛ по сравнению с 50-60% пациентов без СПИДа, что согласуется с гипотезой о том, что способность пациента вызывать воспалительный ответ коррелирует с тяжестью и исходом. Есть отдельные сообщения о назначении сурфактанта детям с тяжелой пневмонией, вызванной Р. jirovecii, хотя использование сурфактанта для лечения РДС у взрослых является спорным.
к) Осложнения. Большинство осложнений при лечении возникает в виде побочных эффектов ЛП или ИВЛ. Наиболее тяжелое легочное осложнение пневмонии, вызванной Р. jirovecii, — РДС взрослого. В редких случаях инфекция, вызванная Р. jirovecii, поражает внелегочные ткани (напр., сетчатку, селезенку и костный мозг), но такие инфекции протекают бессимптомно и поддаются лечению.
л) Прогноз. Без лечения пневмонит, вызванный Р. jirovecii, заканчивается летальным исходом почти у всех ИКП в течение 3-4 нед от начала заболевания. Уровень смертности варьирует в зависимости от популяции пациентов и воспалительной реакции, а не ВН на организм. У больных СПИДом уровень смертности составляет 5-10%, а у пациентов с др. заболеваниями, такими как ЗНО, — 20-25%. Смертность пациентов, которым требуется ИВЛ, — 60-90%. Пациенты остаются в группе риска развития пневмонии, вызванной Р. jirovecii, до тех пор, пока у них ослаблен иммунитет. Непрерывную профилактику следует начинать или возобновлять по окончании лечения пациентов со СПИДом.
м) Профилактика. Пациентам с высоким риском пневмонии, вызванной Р. jirovecii, назначают ХПр. Профилактика у младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, а также ВИЧ-инфицированных младенцев и детей, зависит от возраста и количестве клеток CD4. Поскольку количество CD4 быстро колеблется в течение первого года жизни, младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, следует направлять на профилактику в течение первого года жизни, пока не будет исключена ВИЧ-инфекция.
Пациенты с тяжелым синдромом комбинированного иммунодефицита, пациенты, получающие интенсивную иммуносупрессивную терапию по поводу ЗНО или др. заболеваний, а также реципиенты трансплантата — кандидаты на проведение профилактики заболевания. Триметоприм-сульфаметоксазол внутрь [триметоприм (5 мг) + сульфаметоксазол (25 мг/кг)] однократно или разделенные на 2 приема — ЛП выбора, назначается в течение 3 дней подряд каждую неделю или, альтернативно, каждый день.
Альтернативы для профилактики — дапсон (внутрь 2 мг/кг в сутки, максД 100 мг; или внутрь 4 мг/кг 1 р/нед, максД 200 мг), атоваквон (внутрь 30 мг/кг в сутки для младенцев 1-3 мес и >24 мес; 45 мг/кг в сутки для младенцев и детей ясельного возраста 4-23 мес) и пентамидин в аэрозольной форме (300 мг ежемесячно с помощью небулайзера Respirgard II), но все эти ЛП уступают триметоприм-сульфаметоксазолу. Ограниченный клинический опыт показывает, что пентамидин можно вводить в/в 1 р/мес для предотвращения пневмонии, вызванной Р. jirovecii. Профилактика продолжается до тех пор, пока у пациента сохраняется ослабленный иммунитет.
Некоторым пациентам со СПИДом, у которых восстанавливается адекватный иммунный ответ во время высокоактивной APT, профилактика м.б. отменена.
Видео изменения на рентгенограмме и КТ при аспергиллезе, пневмоцистной пневмонии при ВИЧ (СПИД)
