а) Этиология. Паракокцидиоидомикоз (южноамериканский/бразильский бластомикоз, болезнь Лутца-Сплендора-де-Альмейды) — наиболее распространенный системный микоз в Латинской Америке. Это грибковая инфекция, эндемичная в Южной Америке, случаи заболевания зарегистрированы в Центральной Америке и Мексике.
На Бразилию приходится >80% всех зарегистрированных случаев. Этиологический агент, Paracoccidioides brasiliensis, представляет собой термически диморфный гриб, обнаруживаемый в окружающей среде в форме мицелия (плесени) и в тканях в виде дрожжей.
б) Эпидемиология. Р. brasiliensis — это почвенный микроорганизм, который с экологической точки зрения уникален для Центральной и Южной Америки. Эндемические вспышки болезни происходят в основном в тропических лесах Бразилии, при этом случаи заболевания встречаются в Аргентине, Колумбии и Венесуэле. Повышенная заболеваемость наблюдается в умеренно высокогорных районах с высокой влажностью и осадками, а также там, где выращивают кофе и табак.
Армадиллы, по-видимому, являются естественным резервуаром Р. brasiliensis. Наиболее частый путь заражения — вдыхание конидий. Заболевание обычно не считается заразным, и передача от человека к человеку не подтверждена. Паракокцидиоидомикоз чаще встречается у мальчиков после полового созревания из-за роли эстрогена в предотвращении перехода конидий в дрожжевую форму. Дети составляют <10% от общего числа заболевших.
в) Патогенез. Инвазия Р. brasiliensis в организм человека происходит с использованием множества грибковых элементов и стратегий обхода защитных механизмов человека. С появлением технологии CRISPR и полным доступом к различным банкам данных (таким как геномы, транскриптомы, протеомы, метаболомы, липидомы) исследователи лучше понимают процессы вирулентности Р. Brasiliensis в надежде, что это принесет пользу пациентам.
Путь попадания в организм — через ДП, легкие являются местом первичной инфекции, хотя не у всех пациентов наблюдаются респираторные симптомы. Как только конидии/фрагменты гиф достигают альвеол, происходит трансформация дрожжей. Затем инфекция распространяется на слизистые оболочки носа, рта и ЖКТ. Клеточный иммунитет в основном опосредуется лимфоцитами и синтезом ими цитокинов Th-1, что имеет решающее значение для предупреждения инфекции.
ФНО-α и макрофаги, активируемые интерфероном-γ, ответственны за в/клеточное уничтожение Р. brasiliensis. Если первоначальный иммунный ответ неэффективен, то может развиваться реакция Th-2-типа, которая не может сдержать инфекцию, что приведет к клиническому прогрессированию заболевания. Дрожжи могут распространяться лимфогематогенным путем, поражая кожу, ЛУ и др. органы, а также персистируют в ЛУ и вызывают латентную инфекцию с реактивацией в более позднем возрасте. Известны случаи, когда заболевание развивалось через >30 лет после выезда из эндемичного региона.
Гистологически дрожжеподобные клетки имеют округлую форму, родительская клетка довольно большая и окружена маленькими почками, что придает ей вид корабельного штурвала. При легочных инфекциях наблюдается смешанная гнойная и гранулематозная воспалительная реакция с участками некроза. При хронических инфекциях могут наблюдаться фиброз и кальциноз. При инфекции кожи и слизистых оболочек формируются язвы и псевдоэпителиоматозная гиперплазия.
г) Клинические проявления. Выделяют две клинические формы заболевания. Острая форма (ювенильный паракокцидиоидомикоз) встречается редко, почти исключительно у детей и лиц с ослабленным иммунитетом и поражает РЭС. Респираторные симптомы могут отсутствовать, хотя РОГК часто выявляют неоднородную, сливающуюся/узловатую плотность. У больных обычно отмечают острую лихорадку, недомогание, истощение, лимфаденопатию и увеличение живота в результате в/брюшной лимфаденопатии.
Гепатомегалия и спленомегалия — практически постоянный симптом. У детей сообщалось о локализованных костных поражениях, которые могут прогрессировать до системного заболевания. Могут также возникать мультифокальный остеомиелит, артрит и перикардиальный выпот. Неспецифические лабораторные данные включают анемию, эозинофилию и гипергаммаглобулинемию. Смертность от острого паракокцидиоидомикоза составляет 25%. Поражение печени с развитием желтухи может иметь неблагоприятный прогноз.
У взрослых развивается хроническое прогрессирующее заболевание, которое первоначально проявляется гриппоподобными симптомами, лихорадкой и потерей МТ (паракокцидиоидомикоз у взрослых). Легочная инфекция развивается с одышкой, кашлем, болью в груди и кровохарканьем. Результаты физикального обследования скудны, хотя РОГК может выявить инфильтраты, несоразмерные с легкими клиническими проявлениями. Мукозит полости рта и ее структур, а также носа может проявляться в виде локальной боли, изменения голоса, дисфагии.
Поражения могут выходить за пределы ротовой полости, вовлекая кожу. Генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия и поражение надпочечников (наблюдаемые в 15-50% случаев) могут привести к болезни Аддисона. Менингоэнцефалит и гранулемы ЦНС м.б. как первичными, так и вторичными симптомами. У взрослых, подвергающихся длительному контакту с почвой, напр. у фермеров, наиболее высока вероятность развития хронической формы заболевания.
д) Диагностика. Во многих случаях диагноз подтверждается выявлением гриба путем прямого исследования мокроты (гидроксид калия), экссудата, гноя. Диагностически значимым также является гистологическое исследование образцов биопсии с использованием специальных методов окрашивания грибов. На срезах тканей может проводиться иммуногистохимия с использованием моноклональных АТл к специфическим гликопротеинам. Диагноз подтверждает посев гриба на агаре с декстрозой Сабуро/дрожжевым экстрактом. АТл к Р. brasiliensis. обнаруживаются у большинства пациентов.
Серийные титры АТл и пролиферативный ответ лимфоцитов на грибковые АГн нужны для мониторинга ответа на терапию. Гликопротеин 43 кДа (gp43) выявляют в сыворотках >90% пациентов с паракокцидиоидомикозом посредством иммунодиффузии (наиболее часто используемый диагностический тест) и в 100% случаев при иммуноблоттинге. Разрабатывается тест на агглютинацию латексных частиц с целью обнаружения АТл против Р. brarasiliensis с использованием объединенных сырых грибковых экзо-АГн, он показал 92% совпадения с тестом двойной иммунодиффузии. Новые методы диагностики, которые могут оказаться весьма полезными в будущем, включают ПЦР, обнаружение gp43 и ИФА для обнаружения специфического IgE в сыворотке крови пациентов.
Кожные пробы с паракокцидиоидином не надежны, потому что 30-50% больных с активным заболеванием изначально ареактивны, и «+» тест может указывать на предыдущее воздействие, а не на активность заболевания.
В биопсии элемента сыпи со слизистой оболочки рта видно множественное почкование Paracoccidioides brasiliensis.
е) Лечение*. P.S. * Клинические рекомендации (КР) не подходят. Федеральных клинические рекомендации по ведению больных пиодермиями (2015 г.), специфическое лечение не предусмотрено.
Итраконазол — внутрь 5-10 мг/кг в сутки, максД 200 мг/сут в течение 6 мес — является ЛП выбора для лечения паракокцидиоидомикоза. Флуконазол также использовался, но требуются высокие дозы (>600 мг/сут) и более длительные периоды лечения. Небольшое количество пациентов получали др. азолы, включая вориконазол, позаконазол и изавуконазол. Эти ЛП — потенциальные заменители итраконазола, но более дорогие и могут взаимодействовать с др. ЛП. Тербинафин — аллиламин, который in vitro обладает мощной активностью против Р. brasiliensis и используется для успешного лечения паракокцидиоидомикоза.
Амфотерицин В рекомендуется при диссеминированном заболевании и при неэффективности др. методов лечения. Ранее использовались сульфонамидные соединения, включая сульфадиазин, TMP-SMX (триметоприм по 8-10 мг/кг в сутки, максД 160 мг; сульфаметоксазол по 40-50 мг/кг в сутки, максД 800 мг) и дапсон, которые дешевле новых азолов и аллиламинов. Основным недостатком является то, что курс лечения очень длительный, это месяцы и даже годы, в зависимости от выбранного ЛС. Рецидив может произойти после любой антифунгальной терапии, в т.ч. и амфотерицином В.
Есть доказательства, что использование преднизона 1-2 нед одновременно с противогрибковой терапией у отдельных пациентов с интенсивным воспалением в ЦНС/поражением легких с развитием ДН, снижает воспаление более эффективно.
Иногда во время лечения у детей развивается парадоксальное клиническое ухудшение, включая увеличение ранее не затронутых ЛУ, образование свищей, лихорадку и снижение МТ. В этом случае также рекомендуются ГКС.
В настоящее время исследуются 2 метода лечения: куркумин, антиоксидант, содержащийся в индийской пряности куркума, и ингибитор кальциневрина циклоспорин. При исследовании in vitro с использованием клеток буккального эпителия человека было обнаружено, что куркумин обладает большей противогрибковой активностью против Р. brasiliensis, чем флуконазол. Циклоспорин блокирует термодиморфизм Р. brasiliensis. Модели на животных демонстрируют, что цельные клетки грибов, очищенные АГн, пептиды и ДНК-вакцины имеют большой потенциал при разработке соответствующих вакцин.
