а) Этиология. Гистоплазмоз вызывается Histoplasma capsulatum. Это диморфный грибок, обнаруживаемый в окружающей среде в виде сапроба в мицелиальной (плесневой) форме и в тканях в паразитической форме, напр. дрожжах.
б) Эпидемиология. Гистоплазмоз человека вызывают 2 разновидности Histoplasma. Самый распространенный вариант Н. capsulatum var. capsulatum встречается в почве в виде сапротрофной формы на всем Среднем Западе США, в основном вдоль рек Огайо и Миссисипи. В некоторых районах Кентукки и Теннесси у 90% населения >20 лет наблюдаются «+» результаты кожных проб на гистоплазмин. Спорадические случаи также зарегистрированы в неэндемических штатах у пациентов без истории путешествий.
Во всем мире Н. capsulatum var. capsulatum считается эндемиком некоторых частей Центральной и Южной Америки, Карибского бассейна, Китая, Индии, Юго-Восточной Азии и Средиземноморья. Менее распространенный вариант Н. capsulatum var. duboisii эндемичен для некоторых районов западной и центральной Африки к югу от Сахары.
Н. capsulatum обитает в почве, богатой нитратами, напр. в районах, сильно загрязненных птичьим пометом, пометом летучих мышей или гнилой древесиной. Споры грибов часто переносятся на крыльях птиц. Очаговые вспышки гистоплазмоза зарегистрированы после аэрозолизации микроконидий в результате строительства участков, ранее занятых населенными пунктами скворцов или курятников, или путем рубки гнилой древесины, или сжигания бамбука на насесте черного дрозда. В отличие от птиц, летучие мыши активно заражаются гистоплазмой.
Очаговые вспышки гистоплазмоза также зарегистрированы после интенсивного воздействия гуано летучих мышей в пещерах и вдоль мостов, часто посещаемых летучими мышами. Горизонтальной передачи от человека к человеку не происходит, хотя сообщалось о трансплацентарной передаче Н. capsulatum у матерей с ослабленным иммунитетом.
в) Патогенез. Вдыхание микроконидий (спор грибов) — начальная стадия заражения человека. Конидии достигают альвеол, прорастают и размножаются как дрожжи. В качестве альтернативы споры могут оставаться в виде плесени с потенциалом активации. Большинство инфекций протекает бессимптомно или проходит самостоятельно. Когда возникает диссеминированное заболевание, может поражаться любая система органов. Первоначальная инфекция — бронхопневмония.
По мере старения первоначального легочного очага образуются гигантские клетки, за которыми следует формирование казеозных или неказеозных гранулем и центральный некроз. Гранулемы содержат жизнеспособные дрожжи, и болезнь может рецидивировать.
Во время прорастания спор дрожжевые клетки фагоцитируются альвеолярными макрофагами, где они реплицируются и получают доступ к РЭС через легочную лимфатическую систему и прикорневые ЛУ. Распространение с поражением селезенки следует за первичной легочной инфекцией. У иммунокомпетентных хозяев специфический клеточно-опосредованный иммунитет развивается через ~2 нед, позволяя сенсибилизированным Т-клеткам активировать макрофаги и убивать организм.
Первоначальное поражение легких рассасывается в течение 2-4 мес, но очаг может подвергнуться кальцификации, напоминающей туберкулезный комплекс Гона. В качестве альтернативы можно увидеть кальцификаты в форме картечи, поражающие легкие и селезенку.
В отличие от туберкулеза, может произойти повторное инфицирование Н. capsulatum, что сопровождается гиперреактивностью иммунной системы больного.
Дети с иммунодефицитом, особенно с недостаточностью клеточного иммунитета, подвержены повышенному риску диссеминированного гистоплазмоза. Сообщалось о первичных иммунодефицитах, связанных с мутациями пути IL-12/IFN-γ, у детей с диссеминированным гистоплазмозом, включая дефицит IL-12Rpl и дефицит IFN-γ R1. Др. первичные иммунодефициты, выявленные у детей с диссеминированным заболеванием, включают мутации увеличения функции STAT1, идиопатическую лимфопению CD4, дефицит AR-DOCK8, дефицит AD-GATA2 и Х-связанный дефицит CD40L.
Дети с некоторыми вторичными иммунодефицитами (больные раком, реципиенты трансплантатов солидных органов, дети с ВИЧ-инфекцией и дети, получающие иммуномодулирующую терапию с ингибиторами ФНО-α) также подвержены повышенному риску диссеминированного заболевания.
г) Клинические проявления. Заражение Histoplasma часто встречается в эндемичных регионах, хотя подавляющее большинство инфекций носят субклинический характер. У <1% инфицированных наблюдаются клинические проявления.
Острый гистоплазмоз легких возникает после первоначального или повторяющегося респираторного воздействия микроконидий. Симптоматическое заболевание чаще встречается у маленьких детей, у пожилых пациентов симптомы возникают после воздействия крупного инокулята в закрытых помещениях (напр., курятниках или пещерах) или длительного воздействия (нахождение в лагере на зараженной почве, рубка гнилой древесины). В среднем инкубационный период составляет 14 сут.
Продромальный период неспецифичен и характеризуется гриппоподобными симптомами: головная боль, лихорадка, боль в груди, кашель и миалгия. Гепатоспленомегалия чаще встречается у младенцев и детей раннего возраста. Симптоматические инфекции могут сопровождаться значительным респираторным расстройством и гипоксией и потребовать интубации, ИВЛ и терапии ГКС. Острая патология легких также может манифестировать длительным заболеванием (от 10 сут до 3 нед). Для него характерны потеря МТ, одышка, высокая ТТ, астения и усталость.
У детей с симптоматическим заболеванием развивается очаговая бронхопневмония, наблюдается в/грудная лимфаденопатия в различных формах (рис. ниже). У маленьких детей может развиваться сливная пневмония. Очаговые или кальцификаты в форме картечи обнаруживаются при выздоровлении у пациентов с острой легочной инфекцией.
Рентгенограмма ребенка 5 лет с острым гистоплазмозом легких (видна перихилярная лимфаденопатия справа)
Осложнения легочного гистоплазмоза возникают вторично из-за чрезмерной реакции хозяина на грибковые АГн в паренхиме легкого или прикорневых ЛУ. Гистоплазмомы имеют паренхиматозное происхождение и протекают бессимптомно. Эти фибромо-подобные поражения концентрически кальцифицированы и единичны. Редко эти поражения вызывают бронхолитиаз, связанный с «плеванием камнями», хрипом и кровохарканьем. В эндемичных регионах эти поражения могут имитировать паренхиматозные опухоли и иногда диагностируются при биопсии легких.
Гранулемы средостения образуются, когда реактивные прикорневые ЛУ сливаются и срастаются. Хотя эти поражения протекают бессимптомно, огромные гранулемы могут сдавливать структуры средостения, вызывая симптомы обструкции пищевода, бронхов или полой вены. Локальное расширение и некроз могут вызвать перикардит или плевральный выпот.
Фиброз средостения — редкое осложнение гранулем средостения. Это неконтролируемая фиброзная реакция ЛУ Структуры средостения заключаются в фиброзную массу, вызывая обструктивную симптоматику. Описан синдром ВПВ, обструкция легочных вен с синдромом, подобным митральному стенозу, и обструкция ЛА с ЗСН. Дисфагия сопровождает ущемление пищевода, а синдром кашля, хрипов, кровохарканья и одышки — бронхиальную обструкцию. Редко у детей развивается саркоидоподобное заболевание с артритом или артралгией, узловатой эритемой, кератоконъюнктивитом, иридоциклитом и перикардитом.
Перикардит с выпотом в перикард и плевральную полость — самоограничивающееся Доброкачественное состояние, которое развивается в результате воспалительной реакции в средостении. Микроорганизм редко культивируется из экссудата. Прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз может развиваться у младенцев и детей с недостаточным клеточным иммунитетом.
Распространенное заболевание может возникать либо во время начальной острой инфекции у детей с первичным или вторичным иммунодефицитом, влияющим на функцию Т-клеток (см. патогенез выше), у младенцев, либо как реактивация латентного очага инфекции в РЭС у детей с иммуносупрессивным состоянием, развившемся через годы после инфицирования. Распространенный гистоплазмоз у ВИЧ-инфицированного пациента — маркер СПИДа. Лихорадка — наиболее частый симптом, который может сохраняться в течение нескольких недель или месяцев, прежде чем заболевание будет диагностировано.
У большинства больных наблюдается гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и интерстициальное заболевание легких. Внелегочная инфекция — характеристика диссеминированного заболевания. Оно может включать деструктивные поражения костей, болезнь Аддисона, менингит, мультифокальный хориоретинит и эндокардит. У некоторых пациентов развиваются изъязвления слизистых оболочек и кожные образования — узелки, язвы или моллюскоподобные папулы. Сепсис-подобный синдром выявлен у небольшого числа ВИЧ-инфицированных пациентов с диссеминированным гистоплазмозом. Он характеризуется быстрым развитием шока, СПОН и коагулопатии.
Реактивный гемофагоцитарный синдром описан у пациентов с ослабленным иммунитетом и тяжелым диссеминированным гистоплазмозом. Многие дети с диссеминированным заболеванием страдают преходящей гиперглобулинемией. Повышенные маркеры острой фазы и гиперкальциемия встречаются часто, но неспецифичны. Анемия, тромбоцитопения и панцитопения проявляются по-разному; могут наблюдаться повышение показателей функциональных проб печени и высокие сывороточные концентрации АПФ. РОГК в норме у половины детей с диссеминированным заболеванием.
Хронический гистоплазмоз легких — оппортунистическая инфекция у взрослых пациентов с центрилобулярной эмфиземой. Хронический прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз — медленно прогрессирующая инфекция, вызванная гистоплазмой, которая возникает у пожилых людей без очевидной иммуносупрессии. При отсутствии лечения эта патология всегда приводит к летальному исходу. Подобные образования редко встречаются у детей.
д) Диагностика. Набор обследований при подозрении на гистоплазмоз зависит от клинической картины и основного иммунного статуса пациента. Использование тестов на АГн в сыворотке и моче вместе с тестами на АТл в сыворотке посредством фиксации комплемента и иммунодиффузии дает диагностическую чувствительность >90% для острых легочных и диссеминированных форм гистоплазмоза. Варианты диагностических тестов включают: обнаружение АГн — доступное диагностическое исследование для пациентов с подозрением на гистоплазмоз легких или прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз.
ИФА заменил радиоиммуноанализ во многих лабораториях в качестве метода обнаружения полисахаридного АГн Н. capsulatum в моче, крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и СМЖ.
У пациентов с риском диссеминированного заболевания АГн м.б. обнаружен в моче, крови или жидкости бронхоальвеолярного лаважа в >90% случаев. Антигенурия коррелирует с тяжестью диссеминированного гистоплазмоза. Сыворотка, моча и бронхоальвеолярный лаваж пациентов с острыми или хроническими легочными инфекциями имеют различные АГн-«+» результаты. В одном исследовании антигенурия наблюдалась у 83% пациентов с острым заболеванием легких и у 30% пациентов с подострым заболеванием легких. Л/п-результаты теста на АГн в моче м.б. у пациентов с Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii, Paracoccidioides brasiliensis и Penicillium marneffei.
Определение АГн гистоплазмы в образцах мочи и сыворотки крови увеличивает чувствительность по сравнению с определением АГн только в моче или сыворотке. Последовательное измерение АГн в моче у пациентов с диссеминированным заболеванием полезно для мониторинга ответа на терапию. Незначительная стойкая антигенурия может наблюдаться у некоторых пациентов, которые завершили терапию, без признаков активной инфекции.
Тесты на АТл используются для диагностики острого гистоплазмоза легких, его осложнений и хронических заболеваний легких. Сывороточные АТл к дрожжевым и ассоциированным с мицелием АГн измеряют фиксацией комплемента. Хотя титры >1:8 обнаруживаются у 80% пациентов с гистоплазмозом, титры >1:32 считаются наиболее значимыми для диагностики недавней инфекции. Титры комплементфиксационных АТл не имеют значения на ранней стадии инфекции и становятся «+» через 4-6 нед после заражения. Четырехкратное увеличение титра АТл дрожжевой или мицелиальной фазы или единичный титр АТл >1:32 считается предположительным свидетельством активной инфекции.
Титры АТл в РСК м.б. л/п у пациентов с др. системными микозами, такими как В. dermatitidis и С. immitis, и л/о у пациентов с ослабленным иммунитетом. Обнаружение АТл с помощью иммунодиффузии менее чувствительно, но более специфично, чем фиксация комплемента, и используется для подтверждения сомнительно «+» титров АТл в РСК. Наивысшей чувствительности тестирования на АТл можно достичь, комбинируя РСК и иммунодиффузию.
Чувствительность культурального исследования тканей или биологических жидкостей наиболее высока у детей с прогрессирующим диссеминированным гистоплазмозом или острым легочным гистоплазмозом из-за большого количества инокулята организмов. Гистоплазма растет в течение 6 нед на агаре Сабуро при 25 °C. Идентификация туберкулезных макроконидий позволяет поставить только предположительный диагноз, поскольку виды Sepedonium образуют похожие структуры. Подтверждающий тест с использованием хемилюминесцентного ДНК-зонда на Н. capsulatum необходим для окончательной идентификации.
Дрожжи м.б. выделены из крови или костного мозга у >90% больных с прогрессирующим диссеминированным гистоплазмозом. Посевы мокроты получаются редко, и у нормальных хозяев с острым легочным гистоплазмозом они м.б. разными. Напр., при посеве жидкости из бронхоальвеолярного лаважа чаще наблюдается рост микроорганизмов, чем при посеве мокроты. Культуры крови стерильны у пациентов с острым гистоплазмозом легких, а у пациентов с саркоидной формой болезни стерильны культуры из любого источника.
Гистологическое исследование позволяет выявить дрожжевые формы в тканях пациентов с осложненными формами острого заболевания легких (гистоплазмома и гранулема средостения). Ткани окрашивают метенаминовым серебром или периодическим кислотно-шиффовым окрашиванием (реактивом Шиффа или фуксинсернистой кислотой), а дрожжи м.б. обнаружены внутри или за пределами макрофагов. У детей с диссеминированным заболеванием микроорганизмы выявляются в пораженном костном мозге, печени и кожи. У тяжело больных окраска периферической крови по Райту может выявить грибковые элементы в лейкоцитах. Исследование фиброзной ткани детей с фиброзом средостения не выявляет микроорганизмов.
ПЦР в реальном времени использовалась на биопсийной ткани, фиксированной формалином и залитой парафином, и имеет аналитическую чувствительность не менее 6 пг/мкл для ДНК, экстрагированной из ткани, и клиническую ЧС (88,9/100%). Хотя молекулярные методы не считаются широко доступными, они позволяют получить более своевременный и точный диагноз.
Кожные пробы полезны только для эпидемиологических исследований: кожная реактивность сохраняется на протяжении всей жизни, а в/к-инъекция может вызвать иммунный ответ у серонегативных в остальном лиц. Реактивы более коммерчески не доступны.
е) Лечение. Острый гистоплазмоз легких не требует противогрибковой терапии для детей с бессимптомным течением болезни или слабо выраженными симптомами. Итраконазол (внутрь 4-10 мг/кг в сутки в 2 приема 6-12 нед, максСД 400 мг) следует назначить пациентам с острыми легочными инфекциями, у которых клиническое улучшение не наступает в течение 1 мес. Флуконазол считается менее эффективным ЛП, но его можно рассматривать в качестве альтернативной терапии у детей с непереносимостью итраконазола. Клинический опыт лечения гистоплазмоза новыми азолами (вориконазол и позаконазол) увеличивается, хотя эти ЛС в настоящее время не рекомендуются.
Пациенты с легочным гистоплазмозом, у которых развивается гипоксемия или потребность в ИВЛ, должны получать дезоксихолат амфотерицина В (0,7-1,0 мг/кг в сутки) или липидный комплекс амфотерицина В (3-5 мг/кг в сутки) до улучшения состояния; также рекомендуется продолжение терапии пероральным итраконазолом в течение 12 нед. Липидные формы амфотерицина В не рекомендуются детям с легочным гистоплазмозом, поскольку эта группа пациентов хорошо переносит классический препарат.
Больных с тяжелыми обструктивными симптомами, вызванными гранулематозным заболеванием средостения, можно последовательно лечить амфотерицином В, а затем итраконазолом в течение 6-12 мес. Пациентам с более легкой формой заболевания средостения можно назначать только итраконазол внутрь. Некоторые эксперты рекомендуют зарезервировать операцию для пациентов, у которых не улучшилось состояние после 1 мес интенсивной терапии амфотерицином В. Саркоидоподобное заболевание с перикардитом или без него можно лечить НПВС в течение 2-12 нед.
Прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз требует применения дезоксихолата амфотерицина В (1 мг/кг в сутки, 4-6 нед) в качестве краеугольного камня терапии. Липидные ЛП амфотерицина В м.б. альтернативой у пациентов с непереносимостью классического ЛП. Также амфотерицин В можно назначать в течение 2-4 нед, а затем ввести итраконазол (внутрь 4-10 мг/кг в сутки в 2 приема) в качестве поддерживающей терапии в течение 3 мес, в зависимости от статуса АГн Histoplasma. Более длительная терапия может потребоваться пациентам с тяжелым заболеванием, иммунодепрессией или синдромами первичного иммунодефицита.
Во время лечения рекомендуется контролировать уровень итраконазола в крови, поддерживая концентрацию >1 мкг/мл и <10 мкг/мл, чтобы избежать потенциальной токсичности ЛП.
Рекомендуется также контролировать уровень АГн в моче во время терапии и в течение 12 мес после ее окончания, чтобы гарантировать излечение. Рецидивы у пациентов с ослабленным иммунитетом и прогрессирующим диссеминированным гистоплазмозом встречаются часто. Если иммуносупрессивную терапию нельзя отменить, может потребоваться пожизненное супрессивное лечение итраконазолом ежедневно (с 5 мг/кг в сутки до дозы для взрослых 200 м/сут). Для ВИЧ-инфицированных детей с тяжелым иммунодефицитом, проживающих в эндемичных регионах, итраконазол (2-5 мг/кг Q12-24H) может использоваться с профилактической целью.
Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать взаимодействия между азолами и ингибиторами протеаз.
