Нарушения обмена пуринов и пиримидинов у детей - кратко с точки зрения педиатрии
Наследственные нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов охватывают широкий спектр заболеваний, характеризующихся разл. проявлениями. К таким проявлениям относятся гиперурикемия, ОПН, камни в почках, подагра, разл. неврологические нарушения (судороги, мышечная слабость, хореоатетоидные и дистонические движения), нарушения интеллекта и задержка развития, акрофациальный дизостоз, компульсивное самоповреждение и агрессия, аутистическое поведение, анемия, задержка роста, склонность к рецидивирующим инфекциям (иммунодефицит) и глухота.
При выявлении таких проявлений необходимо провести скрининговое обследование всех членов семьи, для выявления заболевания.
Пурины и пиримидины формируют основу нуклеотидов и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и т.о. участвуют во всех биологических процессах. Метаболически активные нуклеотиды образуются из гетероциклических азотсодержащих пуриновых оснований (гуанина и аденина) и пиримидиновых оснований (цитозина, уридина и тимина). Все клетки для роста и выживания нуждаются в сбалансированном поступлении нуклеотидов.
Пурины вместе с АТФ и основными коферментами (НАД и НАДН) формируют первичный источник клеточной энергии, используемый для регуляции метаболизма. Кроме того, они играют важную роль в передаче сигнала (ГТФ, циклический АМФ, циклический ГМФ). На рис. 1 представлены начальные этапы биосинтеза пуринового кольца. Пурины синтезируются в основном из эндогенных источников, а пурины, поступающие с пищей, в обычных обстоятельствах играют небольшую роль.
В организме человека конечный продукт метаболизма пуринов — мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин).
Мочевая кислота не является специфическим маркером какого-либо заболевания, так что причину повышения ее уровней необходимо определять. Уровень мочевой кислоты в любой момент времени зависит от общего количества пуриновых нуклеотидов, образующихся в результате синтеза пуринов de novo, от катаболизма нуклеиновых кислот в тканях и от повышенного метаболизма пуринов, синтезированных ранее. Мочевая кислота труднорастворима и должна постоянно выводиться из организма, чтобы избежать токсического воздействия от ее накопления.
Исходные показатели уровня мочевой кислоты сыворотки устанавливаются путем уравновешивания активности секреторных и абсорбционных транспортеров солей мочевой кислоты в почках и кишечнике. Секреция и абсорбция уратов опосредуется отдельными конкурирующими группами транспортеров. Большинство генов, от которых зависит изменение уровней мочевой кислоты в крови, кодируют транспортеры уратов или соответствующих регуляторных белков.
Следовательно, фракция мочевой кислоты, экскретируемой почками, является результатом сложного взаимодействия между секрецией и реабсорбцией, которые осуществляются посредством специфических и неспецифических транспортеров мочевой кислоты в проксимальных канальцах. Т.о. устанавливается уровень мочевой кислоты в плазме. У детей показатели канальцевой экскреции выше, чем у взрослых, поэтому их уровни мочевой кислоты сыворотки являются менее надежным индикатором продукции мочевой кислоты. По этой причине для выявления избыточной продукции мочевой кислоты может потребоваться определение ее уровней в моче.
В меньших количествах мочевая кислота выводится через ЖКТ путем билиарной и интестинальной секреции. Поскольку в обычных условиях мочевая кислота труднорастворима, ее уровни близки к максимально допустимым пределам растворимости и незначительные изменения продукции, растворимости или секреции могут привести к гиперурикемии. Это может привести к отложению кристаллов мононатриевого урата в конечностях (напр., в пальцах кистей или стоп) и развитию клинических признаков СКА, врожденных «синих» пороков сердца, заместительной терапии ферментами ПЖЖ, гликогенозов (типов I, III, IV и V), наследственной непереносимости фруктозы и дефицита дегидрогеназы ацилкоэнзима А.
Метаболизм пуринов и пиримидинов можно разделить на биосинтез, утилизацию и пути катаболизма. Первое, путь образования de novo, включает многоэтапный процесс биосинтеза фосфорилированных кольцевых структур из предшественников — CO2, глицина и глутамина. Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды образуются из рибозо-5-фосфатов или карбамилфосфатов соответственно. Второе, одноэтапный путь утилизации, включает восстановление пуриновых оснований и пиримидиновых нуклеозидов, полученных из пищи или в результате путей катаболизма (рис. 2, 3).
Рисунок 2. Пути метаболизма и утилизации пуринов. PRPP — фосфорибозилпирофосфат
Рисунок 3. Пути биосинтеза пиримидина. PRPP — фосфорибозилпирофосфат
В ходе пути de novo путем добавления рибозо-1-фосфата к пуриновым основаниям гуанину или аденину и к пиримидиновым основаниям цитозину, урацилу и тимину соответственно формируются нуклеозиды гуанозин, аденозин, цитидин, уридин и тимидин. В результате фосфорилирования этих нуклеозидов образуются монофосфаты, дифосфаты и трифосфаты нуклеотидов, а также дезоксинуклеотиды, которые используются в синтезе ДНК. В обычных условиях путь утилизации преобладает над путем биосинтеза, поскольку утилизация нуклеотидов позволяет сохранить энергию для клеток. Лишь небольшая часть нуклеотидов, проходящих через круговорот в организме каждый день, подвергается распаду и выводится.
Максимальная активность синтеза нуклеотидов отмечается в тканях с высокой скоростью обновления клеток — кишечном эпителии, коже и костном мозге. Третий путь — катаболизм. У человека конечным продуктом катаболизма пуринов является мочевая кислота, тогда как в результате катаболизма пиримидинов образуются промежуточные продукты цикла лимонной кислоты.
Врожденные ошибки в процессе синтеза пуриновых нуклеотидов включают спектр нарушений синтеза фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, в т.ч. дефицит и суперактивность и дефицит аденозилсукцинатлиазы, 5-амино-4-имизолкарбоксамид (АИКА)-рибозида, (АИКА-рибозидурия). К нарушениям, связанным с отклонениями в катаболизме пуринов, относятся дефицит мышечной АМФ-дезаминазы, дефициты аденозиндезаминазы, пуриннуклеозидфосфорилазы и ксантиноксидоредуктазы. К нарушениям, возникающим в результате утилизации пуринов, относятся дефициты гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) и аденинфосфорибозилтрансферазы (АФРТ).
Наследственная оротовая ацидурия (дефицит уридинмонофосфатсинтазы) — врожденная ошибка в процессе синтеза пиримидинов, приводящая к избыточной экскреции оротовой кислоты с мочой. Как ни парадоксально, дефицит дигидрооротатдегидрогеназы (синдром Миллера), который также представляет собой нарушение синтеза пиримидина de novo, тоже может приводить к оротовой ацидурии. Кроме того, к расстройствам обмена пиримидина, приводящим к нарушениям катаболизма пиримидина, относятся дефициты дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD; англ. dihydropyrimidinedehyd rogenase), дигидропиримидиназы, β-уреидопропионазы, пиримидин-5’-нуклеотидизы и тимидинфосфорилазы. В результате нарушения утилизации пиримидина возникает дефицит тимидинкиназы-2.
