а) Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТ). Болезнь Леша-Нихана (БЛН) — редкое Х-сцепленное нарушение метаболизма пуринов, развивающееся в результате дефицита ГГФРТ.
В норме этот фермент присутствует в каждой клетке организма, однако самые высокие концентрации определяются в ГМ, особенно в базальных ганглиях. Клинические проявления включают гиперурикемию, нарушения интеллекта, дистонические двигательные расстройства, которые могут сопровождаться хореоатетозом и спастичностью, дизартрической речью и компульсивным самокусанием, начинающимся, как правило, с момента прорезывания зубов.
Тяжесть клинических проявлений варьирует. Отмечается зависимость между уровнями ГГФРТ и выраженностью двигательных симптомов, наличием или отсутствием самоповреждающего поведения и, возможно, уровнем когнитивных функций. Определяется избыточная продукция пуринов. У большинства пациентов с классической формой БЛН уровни фермента ГГФРТ низкие или неопределяемые.
При частичном дефиците ГГФРТ (синдром Келли-Сигмиллера), при котором активность фермента сохраняется на >1,5-2,0%, отмечается избыточная продукция пуринов и разл. неврологические нарушения (неврологическая форма дефицита ГГФРТ). При дефиците ГГФРТ с сохранением активности фермента на >8% от нормы все равно наблюдается избыточная продукция пуринов (и мочевой кислоты), однако функционирование ГМ, по-видимому, не нарушается (ГГФРТ-зависимая гиперурикемия), но могут возникать когнитивные нарушения. Качественно сходные профили когнитивного нарушения зарегистрированы при БЛН и его клинических вариантах.
У пациентов с клиническими вариантами почти все исследуемые нейропсихологические показатели занимают промежуточное положение между показателями пациентов с БЛН и показателями ЗЛ из контрольной группы.
Пути метаболизма и утилизации пуринов. PRPP — фосфорибозилпирофосфат
1. Генетика. Ген HPRT локализуется в длинном плече Х-хромосомы (q26-q27). Известна полная аминокислотная последовательность ГГФРТ. Она кодируется геном HPRT1 (~44 кб; 9 экзонов). Данное нарушение развивается у мужчин. У женщин оно возникает чрезвычайно редко и, как считается, связано с нерандомной инактивацией нормальной Х-хромосомы.
При отсутствии активности ГГФРТ гипоксантин не распадается до мочевой кислоты. Неспособность потреблять фосфорибозилпирофосфат в ходе реакции утилизации приводит к увеличению количества этого метаболита, что стимулирует синтез пурина de novo. В результате возникает избыточная продукция мочевой кислоты. Избыточная продукция мочевой кислоты проявляется подагрой, требующей специфической медикаментозной терапии (аллопуринолом).
На фоне дефицита фермента в СМЖ накапливается гипоксантин, но не накапливается мочевая кислота. Мочевая кислота не образуется в ГМ и не проникает через ГЭБ. Поведенческие расстройства не связаны с гиперурикемией или избытком гипоксантина, поскольку у пациентов с частичным дефицитом ГГФРТ, сопровождающимся гиперурикемией, а также у детей грудного возраста, у которых с рождения отмечается изолированная гиперурикемия, не развивается компульсивное самоповреждающее поведение.
По оценкам, основанным на количестве известных случаев в США, распространенность классической формы БЛН составляет от 1:100 000 до 1:380 000 человек. Показатели заболеваемости вариантами, сопровождающимися частичным дефицитом фермента, неизвестны. Пациенты с классическим синдромом редко живут дольше 30 лет, поскольку у них развивается почечная недостаточность или ДН. У пациентов с частичным дефицитом ГГФРТ без тяжелого поражения почек продолжительность жизни м.б. нормальной.
2. Патофизиология. По данным подробного патогист. исследования и электронной микроскопии пораженных участков ГМ не выявлено специфических отклонений. По данным МРТ, отмечается уменьшение объема базальных ядер. Нарушения метаболизма нейротрансмиттеров были выявлены у трех пациентов при аутопсии. У всех трех пациентов отмечались очень низкие уровни ГГФРТ (в ткани полосатого тела — <1%, а в коре таламуса — 1-2% от уровней, определявшихся в контрольных образцах).
Наблюдалось уменьшение числа дофамановых терминалей в черной субстанции и мезолимбической области ГМ на 65-90%, хотя в самих клетках черной субстанции контрольного образца уровни дофамина снижены не были. В основном были поражены следующие области ГМ: хвостатое ядро, скорлупа и прилегающее ядро. Предполагается, что нейрохим. изменения м.б. связаны с функциональными нарушениями, возможно, в результате уменьшения образования или разветвления дендритов, а не гибелью клеток.
Нарушения со стороны нейромедиаторов проявляются изменением уровней нейромедиаторов и их метаболитов в СМЖ и подтверждаются результатами ПЭТ с оценкой функции дофаминергической системы.
У шести пациентов в условиях in vivo было зарегистрировано снижение активности пресинаптических транспортеров дофамина в хвостатом ядре и скорлупе.
Механизм, связывающий ГГФРТ с появлением неврологических и поведенческих симптомов, неизвестен. Однако определяется нарушение метаболизма гипоксантина и гуанина, а ГТФ и аденозин оказывают значительное воздействие на нервные ткани. Функциональная связь между пуриновыми нуклеотидами и дофаминергической системой определяется распадом гуанина с формированием ГТФ, которая происходит при участии ГГФРТ. Эта реакция имеет огромное значение для активности ГТФ-циклогидролазы, с участием которой проходит первый этап синтеза пуринов и дофамина.
По данным контролируемого исследования, в котором изучали связи между ГГФРТ, гуанинфосфорибозилтрансферазой (ГФРТ) и поведением, у 13 из 14 показателей клинических фенотипов больше коррелировали с ГФРТ, чем с ГГФРТ. Среди этих показателей были дистония, когнитивные и поведенческие нарушения. Данные результаты позволяют предположить, что отсутствие реутилизации гуанина м.б. более тесно связано с фенотипом БЛН/вариантом болезни Леша-Нихана, чем отсутствие реутилизации гипоксантина. Кроме того, у пациентов с наследственным дефицитом ГТФ-гидроксилазы наблюдались общие клинические признаки с БЛН.
У мутантных особей мышей из штаммов с дефицитом ГГФРТ было зарегистрировано снижение уровня дофамина в ГМ. Связывание дофамина с дофаминовым рецептором приводит или к активации (рецептор D1), или к ингибированию (рецептор D2) аденилатциклазы. Эффекты обоих рецепторов опосредуются G-белками (ГТФ-связывающими белками) и связаны с активацией клетки гуанозиндифосфатом, образующимся в результате реакции обмена гуанозиндифосфата и ГТФ. Дофаминовая и аденозиновая системы также связаны между собой — аденозин играет роль нейропротективного агента, предотвращая нейротоксическое воздействие. Аденозин образуется из АМФ.
Эта реакция зависит от утилизации гипоксантина в ГМ, которая осуществляется при участии ГГФРТ. Агонисты аденозина имитируют биохимические и поведенческие эффекты антагонистов дофамина, а антагонисты рецептора аденозина действуют как функциональные агонисты дофаминовых рецепторов. Т.о., можно считать, что БЛН развивается в результате истощения запасов нуклеотидов в ГМ. Это истощение возникает в результате нарушения пути утилизации, опосредуемого ГГФРТ, что приводит к уменьшению количества дофамина и аденозина.
3. Клинические проявления. При рождении и в грудном возрасте у пациентов с БЛН не наблюдается явных неврологических нарушений. Задержка развития и неврологические нарушения проявляются через несколько месяцев, прежде чем возраст ребенка достигнет 4 мес. У него могут наблюдаться мышечная гипотония, рецидивирующая рвота и нарушение секреции. К 8-12 мес появляются экстрапирамидные симптомы, прежде всего — хорея и дистония. У некоторых пациентов эти проявления могут возникать позднее.
Показатели когнитивной функции, как правило, соответствуют умственной отсталости легкой или средней степени, хотя у некоторых пациентов результаты тестов соответствуют нижней границе нормы. В процессе выполнения тестов ребенок может испытывать трудности, связанные с двигательными нарушениями или дизартрией, что может отразиться на результатах. В связи с этим общий уровень интеллекта м.б. недооценен.
Самоповреждающее поведение может наблюдаться с годовалого возраста и в редких случаях возникает уже в подростковом возрасте. Ребенок наносит себе повреждения, несмотря на сохранность всех видов чувствительности, в т.ч. болевой. Как правило, самоповреждающее поведение начинается с самокусания, однако со временем появляются др. виды самоповреждающего поведения. Наиболее характерны повреждения пальцев, области рта и слизистой оболочки щек.
Укусы при самоповреждающем поведении наносятся с такой силой, что приводят к повреждению тканей.
Результатом может стать ампутация пальцев и значительные дефекты тканей вокруг губ. Может потребоваться удаление молочных зубов. Кусание может носить асимметричный характер с предпочтительным повреждением левой или правой стороны тела. Тип поведения отличается от наблюдаемого при др. синдромах, сопровождающихся умственной отсталостью и самоповреждением. При др. синдромах самыми распространенными начальными симптомами являются битье самого себя и битье головой.
Как правило, выраженность самоповреждающего поведения настолько сильна, что требует ограничительных мер. После снятия ограничений пациент с БЛН кажется напуганным и обычно сует палец в рот.
Пациент может попросить связать его так, чтобы невозможно было совершать движения в локтевых суставах. После связывания или повторного связывания пациент может казаться расслабленным и веселым. Межличностное общение м.б. затруднено в связи с нарушением речи. Однако дети с менее тяжелыми нарушениями могут полностью выражать себя и принимать участие в вербальной терапии.
Самоповреждение носит компульсивный характер. Ребенок пытается контролировать его, но ему редко это удается. Пациенты более старшего возраста могут заручаться поддержкой др. людей и сообщать, когда чувствуют себя достаточно комфортно, чтобы снять ограничители. В некоторых случаях поведение может приводить к предумышленному самоповреждению. Кроме того, у пациента с БЛН может наблюдаться компульсивная агрессия. Он может наносить повреждения др. людям — щипать, хватать, бить или использовать вербальные формы агрессии. После этого пациент может извиняться, утверждая, что не мог контролировать свое поведение.
Кроме того, отмечаются такие виды неадаптивного поведения, как битье головой или конечностями, тыканье в глаза и психогенная рвота.
4. Диагностика. При наличии дистонии в сочетании с самоповреждениями области рта и пальцев необходимо исключать БЛН. При частичном дефиците ГГФРТ на заболевание указывают или изолированная гиперурикемия, или гиперурикемия в сочетании с дистоническими двигательными нарушениями. Недостаточность фермента наиболее вероятна в тех случаях, когда уровни мочевой кислоты сыворотки >4-5 мг/дл и соотношения мочевой кислоты и креатинина в моче >3-4:1, особенно когда имеются неврологические нарушения. Для установления окончательного диагноза требуется исследовать уровень ГГФРТ. Этот фермент определяют в лизате эритроцитов.
У пациентов с классической формой БЛН показатель активности фермента равен 0%, а у пациентов с вариантами, сопровождающимися частичным дефицитом, — от 1,5 до 60%. Метод исследования активности ГГФРТ с использованием кожных фибробластов характеризуется хорошей корреляцией между активностью фермента и тяжестью заболевания. С целью секвенирования генов и выявления носителей мутантных генов используют методы молекулярных исследований.
ДД включает др. причины гипотонии и дистонии у детей. Детям с БЛН часто изначально ошибочно устанавливают диагноз атетоидного церебрального паралича. В случае предположения диагноза церебрального паралича у младенцев, нормально развивающихся в пренатальном, перинатальном и постнатальном периоде, следует рассмотреть возможность БЛН. Частичный дефицит ГГФРТ может сопровождаться ОПН в грудном возрасте. В связи с этим при частичном дефиците ГГФРТ особенно важна клиническая настороженность. Самый простой тест для исключения БЛН или частичного дефицита ГГФРТ — определение соотношения мочевой кислоты и креатинина.
Понимание механизмов молекулярных нарушений позволило разработать эффективную лекарственную терапию, воздействующую на накопление мочевой кислоты и формирование подагрических тофусов, почечных камней и невропатии. Однако само по себе снижение уровней мочевой кислоты не влияет на неврологические и поведенческие аспекты БЛН. Терапия, направленная против повышения уровней мочевой кислоты, даже начатая с момента рождения, не влияет на поведенческие и неврологические симптомы. Наиболее значимыми осложнениями БЛН являются почечная недостаточность и самоповреждение.
5. Лечение. Консервативная терапия БЛН направлена в основном на профилактику почечной недостаточности путем медикаментозного лечения гиперурикемии аллопуринолом (или, чаще, фебуксостатом) в сочетании с потреблением больших объемов жидкости и ощелачиванием мочи. Желательно также соблюдение диеты с низким содержанием пуринов и фруктозы.
Терапию аллопуринолом следует проводить под контролем, поскольку экскреция оксипуринов с мочой при всех нарушениях чувствительна к аллопуринолу, сопровождается их избыточной продукцией, что приводит к повышенной концентрации ксантина в моче, обладающего чрезвычайно низкой растворимостью. Самоповреждение уменьшается на фоне поведенческой терапии и применения фиксаторов и/или удаления зубов. Фармакологические подходы к снижению уровня тревожности и спастичности дают противоречивые результаты.
Медикаментозная терапия направлена в основном на устранение симптомов предвосхищающей тревоги, стабилизацию настроения и коррекцию самоповреждающего поведения. Хотя стандартной лекарственной терапии не существует, диазепам может быть эффективен при симптомах тревожности, рисперидон — при агрессивном поведении, а карбамазепин или габапентин может применяться в качестве нормотимика. Каждый из перечисленных ЛП может уменьшать выраженность самоповреждающего поведения, помогая снизить тревожность и стабилизировать настроение.
Имеются сообщения о том, что S-аденозилметионин (SAMe), который, как считается, препятствует истощению запасов нуклеотидов в ГМ, в некоторых случаях целенаправленно снижает частоту самоповреждений. Данные, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что антагонисты D1-дофаминовых рецепторов, напр. экопипам, могут подавлять самоповреждающее поведение. Несмотря на ограниченность данных, ЛП, по-видимому, уменьшает выраженность самоповреждающего поведения у большинства пациентов. Это свидетельствует о необходимости дальнейших исследований с целью установления оптимального режима дозирования и оценки токсичности.
Нескольким пациентам провели трансплантацию костного мозга на основании гипотезы о том, что повреждение ЦНС связано с циркулирующим токсином. Эффективность трансплантации костного мозга не доказана. Этот подход остается экспериментальным и потенциально опасным методом лечения. Двум пациентам в течение 3-4 лет каждые 2 мес проводили частичное обменное переливание крови. На протяжении этого периода активность ГГФРТ в эритроцитах составляла 10—70% от нормы, однако явного улучшения со стороны неврологических или поведенческих симптомов не наблюдалось. Зарегистрировано рождение здорового ребенка мужского пола после успешной предимплантационной генетической диагностики и ЭКО при БЛН.
Программы терапии должны быть направлены как на работу с мотивацией к самоповреждению, так и на биологическую основу самоповреждения. Однако не было доказано, что поведенческие методики с использованием оперантного обусловливания сами по себе являются достаточной общей терапией. Несмотря на выборочную эффективность поведенческих процедур с точки зрения уменьшения самоповреждений, применение данного подхода ограничено, поскольку вне условий эксперимента возникают трудности с генерализацией, и в периоды стресса пациенты могут возвращаться к прежнему самоповреждающему поведению.
Поведенческие подходы могут также фокусироваться на уменьшении выраженности самоповреждающего поведения путем лечения фобической тревожности, связанной со снятием ограничителей. Чаще всего применяют такие методики, как систематическая десенсибилизация, экстинкция и дифференцированное подкрепление альтернативного (конкурирующего) поведения. Для выработки более эффективных механизмов адаптации пациентам рекомендуют применять техники управления стрессом. Методы аверсивной поведенческой терапии, напр. с использованием электрошока, у пациентов с БЛН неэффективны. При использовании аверсивных методов может наблюдаться увеличение самоповреждений.
Для профилактики самоповреждений часто применяют ограничители (дневные и ночные) и стоматологические процедуры. Продолжительность наложения ограничителей зависит от возраста начала самоповреждающих действий. Дети с БЛН могут участвовать в принятии решений относительно ограничителей и их типов. На фоне систематического применения программ поведенческой терапии время нахождения в ограничителях может уменьшаться. У многих пациентов с целью профилактики самоповреждений удаляли зубы. Др. используют защитные каппы, разработанные стоматологом.
Большинство родителей считают, что наиболее эффективными методами уменьшений самоповреждений являются уменьшение стресса и осведомленность о потребностях пациента. Почти половина семей расценивает методики поведенческой терапии с позитивным подкреплением надлежащего поведения как эффективные.
В нескольких случаях описано успешное лечение самоповреждающего поведения и снижение выраженности дистонии методом глубинной стимуляции ГМ в области передневентрального отдела бледного шара.
б) Дефицит аденин-фосфорибозил-трансферазы (АФРТ) (дигидроксиаденинурия). АФРТ — фермент, участвующий в утилизации пуринов, катализирует реакцию синтеза АМФ из аденина и 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (PRPP). Отсутствие этого фермента приводит к накоплению аденина в клетке и окислению его ксантиндегидрогеназой в качестве альтернативного субстрата с образованием чрезвычайно малорастворимого 2,8-дигидроксиаденина. Дефицит АФРТ проявляется с рождения и становится заметным к 5 мес или к 70 годам жизни.
1. Генетика. Нарушение характеризуется АуР-типом наследования и выраженной клинической гетерогенностью. Ген APRT локализуется в хромосоме 16q (16q24.3) и занимает 2,8 кб геномной ДНК.
2. Клинические проявления. Клинические проявления включают формирование мочевых камней с кристаллурией, ИМП, гематурию, почечные колики, дизурию и ОПН. На диагноз указывают коричневатые пятна на подгузнике младенца или кристаллы желто-коричневого цвета в моче. 2,8-дигидроксиаденин эффективно выводится почками, не накапливаясь в плазме крови, однако легко выпадает в осадок в просвете почечных канальцев.
3. Лабораторные признаки. Уровни аденина, 8-гидроксиаденина и 2,8-гидроксиаденина в моче повышены, тогда как уровень мочевой кислоты плазмы крови не отклоняется от нормы. Дефицит м.б. полным (тип I) или частичным (тип II). Случаи частичного дефицита зарегистрированы в Японии. Диагноз устанавливают на основании уровня остаточного фермента в лизатах эритроцитов. Камни почек, состоящие из 2,8-гидроксиаденина, рентгенонегативные, мягкие и легко разрушаются. При исследовании рутинными методами эти камни не отличимы от камней мочевой кислоты и требуют высокоэффективных методов диагностики: жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), УФ и инфракрасного излучения, масс-спектрометрии, рентгеновской кристаллографии или капиллярного электрофореза.
4. Лечение. Лечение включает потребление большого количества жидкости, ограничение потребления пуринов с пищей, применение аллопуринола, который ингибирует превращение аденина в его метаболиты и предотвращает дальнейшее образование камней. Следует избегать ощелачивания мочи, поскольку, в отличие от мочевой кислоты, растворимость 2,8-дигидроксиаденина не увеличивается до pH 9. Есть сообщения об успешном применении ударноволновой литотрипсии. Прогноз зависит от функции почек на момент установления диагноза. В отношении профилактики образования камней большое значение имеет раннее начало терапии, поскольку при позднем установлении диагноза может развиваться тяжелая почечная недостаточность.
