Один из подходов к детям с дисморфизмом включает распознавание образов, то есть сравнение клинической картины у данного пациента с обширными и выученными (или компьютеризированными) знаниями о плейотропных заболеваниях у человека. Этот подход м.б. допустимым для небольшого числа опытных дисморфологов, но систематический подход с определением генетического механизма также будет эффективным для клиницистов, которые не являются экспертами по дисморфологии. Собирая и анализируя клинические данные, педиатр может поставить диагноз пациенту в несложном случае или направить его к соответствующему специалисту.
а) Анамнез заболевания. Анамнез пациента с ВПР включает ряд элементов, связанных с этиологическими факторами. Необходима родословная или семейный анамнез для оценки характера наследования заболевания или отсутствия наследуемости. Для заболеваний, которые имеют простой менделевский тип наследования, его распознавание может иметь решающее значение для сужения ДД, а затем для определения приоритета частых генов с соответствующим типом наследования, вызывающим клинические проявления у пациента.
Ряд распространенных ВПР имеет сложную или многофакторную генетическую этиологию, напр., изолированная расщелина нёба и незаращение дужек позвонков. М.б. полезным обнаружение близкого родственника с таким же ВПР, как у пробанда. Обычно для этого достаточно анализа трех поколений.
Перинатальный анамнез также является важным компонентом истории болезни. Он включает историю беременности матери (полезно для выявления привычного невынашивания, которое может указывать на хромосомное нарушение), факторы, которые м.б. связаны с деформациями или дизрупциями (маловодие), а также воздействие тератогенных ЛП или хим. в-в на мать (изотретиноин и этанол являются потенциальными причинами микроцефалии).
Др. часто полезный компонент истории — это естественная динамика фенотипа. Синдромы ВПР, вызванные хромосомными аберрациями и моногенными нарушениями, часто оказываются статичными; это означает, что, хотя со временем могут развиваться новые осложнения, фенотип обычно не прогрессирует. Напротив, расстройства, которые вызывают дисморфизм из-за метаболических нарушений (напр., синдром Хантера или Санфилиппо), м.б. легкими или не проявляться при рождении, но неуклонно прогрессируют, с течением времени вызывая ухудшение состояния пациента.
б) Физикальный осмотр. Физикальный осмотр очень важен для диагностики дисморфического синдрома. Важным элементом осмотра является объективная оценка клинической картины пациента. Врачу необходимо провести организованную оценку размеров и формирования разл. структур тела. Полезно ознакомиться с номенклатурой дисморфических признаков (табл. 5). Важны размер и форма головы; напр., многие дети с синдромом Дауна имеют легкую микроцефалию и брахицефалию (укороченный переднезадний размер черепа). Положение и форма глаз — полезные признаки многих заболеваний. Разработаны референсные эталоны, с которыми можно сравнивать результаты измерения у пациента (напр., межзрачковое расстояние).
Также полезно классифицировать аномалии на «серьезные» или «незначительные» ВПР. Серьезные дефекты либо вызывают значительную дисфункцию (напр., отсутствие пальца), либо требуют хирургической коррекции (напр., полидактилия), а незначительные ВПР не вызывают значительной дисфункции и не требуют хирургической коррекции (напр., легкая клинодактилия) (табл. 6 и рис. ниже). Систематизируя физические параметры, врач может установить диагноз.
Частота серьезных врожденных пороков развития в зависимости от количества мелких аномалий, обнаруженных у новорожденного ребенка.
в) Визуализирующие исследования. Визуализация может иметь решающее значение для диагностики основной генетической этиологии. Если у пациента низкий или непропорциональный рост (напр., длинное туловище и короткие конечности), следует выполнить полное обследование скелета с рентгенографией. Обследование скелета может выявить аномалии в количестве или структуре костей, которые м.б. использованы для проведения ДД. При наличии патологических неврологических признаков или симптомов, таких как микроцефалия или гипотония, м.б. показана визуализация ГМ. Др. исследования, такие как ЭхоКГ и УЗИ почек, также полезны для выявления дополнительных серьезных или незначительных ВПР, которые могут служить диагностическими подсказками.
г) Диагностика. Обследующий врач должен собрать данные о родословной пациента, перинатальном и педиатрическом (для детей старшего возраста) анамнезе и получить представление о естественной динамике клинических показателей. На этом этапе врач уже осмотрел ребенка, выявил атипичные физикальные особенности и выполнил соответствующую визуализацию.
Теперь клиницист должен попытаться систематизировать результаты, чтобы выяснить потенциальные процессы в ходе развития. Для этого м.б. полезна оценка, основанная на специфичности. Если у ребенка обнаружены множественные патологические изменения, напр., ОАП, умеренная задержка роста, легкая микроцефалия и голопрозэнцефалия, микропенис и птоз, приоритетом м.б. отбор более редких или патогномоничных результатов. ОАП, птоз, умеренная задержка роста и легкая микроцефалия считаются в значительной степени неспецифическими проявлениями (присутствующими при многих заболеваниях или часто представляющими собой отдельные признаки, не являющиеся частью синдрома), тогда как голопрозэнцефалия и микропенис наблюдаются при меньшем количестве синдромов и не считаются частью нормальной вариабельности фенотипа. Т.о., клиницист может искать заболевания, которые включают как голопрозэнцефалию, так и микропенис. Поиск м.б. выполнен вручную с использованием предметного указателя учебника, напр., «Распознаваемые совокупности мальформаций у человека» Смита*, или компьютеризированной базы данных, напр., онлайн-каталог фенетических маркеров у человека**.
P.S. * Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation — учебник «Распознаваемые совокупности мальформаций у человека» Смит.
P.S. ** Online Mendelian Inheritance in Man. Проект «Менделевское наследование у человека» — мед. база данных, в которой собрана информация об известных заболеваниях и генах, ответственных за их развитие. Поиск одновременно голопрозэнцефалии и микропениса выдает список диагностических вариантов, после чего врач может вернуться к пациенту, чтобы изучить дополнительные признаки основных возможных заболеваний. Затем м.б. проведено соответствующее генетическое тестирование для подтверждения гипотезы клинициста и верификации диагноза.
д) Лабораторные исследования и генетическое тестирование. Лабораторная оценка ребенка с дисморфизмом может иметь решающее значение для постановки или подтверждения правильного диагноза. Цитогенетические исследования с хромосомным анализом и окраской по Гимзе или кариотипированием были золотым стандартом, ранее выполнявшимся при оценке пациентов с дисморфизмом. Матричная сравнительная геномная гибридизация и матричный анализ однонуклеотидных полиморфизмов позволяют обнаруживать варианты числа копий и, в случае матричного анализа однонуклеотидных полиморфизмов — оценивать потерю гетерозиготности. Синдромы делеции хромосом также можно идентифицировать с помощью специфического и чувствительного анализа FISH* (табл. 7).
Эти тесты являются самыми чувствительными методами выявления цитогенетических изменений, связанных с врожденными дефектами и множественными ВПР.
P.S. * FISH Fluorescence in-situ hybridization — современный метод цитогенетического анализа, позволяющий определять качественные и количественные изменения хромосом (в т.ч. транслокации и микроделеции) и используемый для ДД злокачественных заболеваний крови и опухолей.
Молекулярное тестирование для определения патогенных вариантов последовательностей, вызывающих плейотропные синдромы мальформаций, также доступно для многих заболеваний в качестве клинических или исследовательских анализов. В большинстве случаев, однако, такое тестирование не следует проводить всем пациентам; его назначают взвешенно после того, как будут рассмотрены варианты ДД. Внедрение в практику секвенирования нового поколения привело к идентификации бесчисленных новых генов и произвело революцию в тестировании, которое теперь стало доступно для пациентов и семей с умственной отсталостью, ВПР или др. предполагаемыми генетическими заболеваниями. Веское подозрение на генетическое заболевание требует оценки необходимости тестирования для подтверждения диагноза, облегчения лечения пациента и упреждающего руководства, уточнения рисков рецидива и обеспечения возможности тестирования носительства для соответствующих типов наследования.
Однонуклеотидные варианты, экзоны или гены тестируют с помощью секвенирования по Сэнгеру для одного или нескольких экзонов. Однако для диагнозов, которые характеризуются значительной генетической гетерогенностью (напр., глухота), панельное тестирование, в котором можно опросить несколько релевантных генов для поиска однонуклеотидных вариантов, делеций и дупликаций генов, более эффективно, чем секвенирование по Сэнгеру. Преимущество панелей тестов также заключается в том, что они обеспечивают высокий охват генов в панели по сравнению с охватом тех же генов, полученным путем секвенирования экзома. Однако в ситуациях с диагностической неопределенностью, напр., при обследовании ребенка с умственной отсталостью и дисморфическими признаками, у которого нет клинически распознаваемой комбинации симптомов, секвенирование экзома м.б. самым полезным вариантом в качестве широкого подхода к тестированию. Полноэкзомное секвенирование позволяет оценить ~200 тыс. экзонов, или 1-2% ДНК, которая включает кодирующие области генома.
Полноэкзомное секвенирование обычно выполняется с помощью тройного подхода, при котором пациент и оба биологических родителя тестируются одновременно, чтобы можно было определить тип наследования или сегрегацию патологических вариантов последовательностей, что упрощает анализ. Тройное секвенирование привело к более высокой диагностической эффективности, чем секвенирование только пробандов, и может приближаться к 30-40% при таких показаниях, как умственная отсталость. Напротив, при полногеномном секвенировании исследуется все содержимое ДНК, включая некодирующие области, включая анализ цитогенетических перестроек в дополнение к утрате или увеличению числа копий. Полноэкзомное секвенирование и полногеномное секвенирование применяются при широком спектре ВПР и генетических заболеваний и позволяют обнаруживать патологические варианты в известных или новых генах, связанных с определенным заболеванием.
е) Лечение и консультирование. Определение тактики ведения и генетическое консультирование являются важными аспектами подхода к пациенту с дисморфизмом. Дети с синдромом Дауна часто страдают гипотиреозом, а дети с ахондроплазией — аномалиями цервикомедуллярного сочленения. Одно из многих преимуществ ранней и точной постановки диагноза заключается в том, что упреждающее руководство и мед мониторинг пациентов в отношении специфических для синдрома мед. рисков могут продлить жизнь и улучшить ее качество. Когда диагноз поставлен, лечащие врачи могут получить доступ к опубликованной информации о естественном течении и лечении заболевания в опубликованных статьях, справочниках по генетике и базах данных.
Второе важное преимущество точного диагноза заключается в получении данных для соответствующей оценки риска рецидива. Генетические заболевания могут оказывать прямое воздействие только на одного члена семьи, но диагноз имеет важное значение для всей семьи. Один или оба родителя м.б. носителями генетической патологии; братья и сестры м.б. носителями или могут захотеть узнать свой генетический статус по достижении репродуктивного возраста. Определение риска рецидива является важным компонентом генетического консультирования и должно быть включено во все обследования семей с ВПР или др. наследственными заболеваниями.
