Дисморфология — это наука о различиях в человеческом облике и механизмах, которые их вызывают. Было подсчитано, что 1:40 новорожденных, или 2,5%, при рождении имеют распознаваемый ВПР или сочетание пороков развития; примерно у половины этих детей есть один изолированный ВПР, тогда как у др. половины — множественные пороки развития. От 20-30% смертей новорожденных и 30-50% смертей после неонатального периода вызваны ВПР.
В 2001 г. ВПР были причинами каждого пятого случая смерти младенцев в США, с показателем 137,6:100 000 смертей на живорождений — это выше, чем др. причины смертности, такие как преждевременные роды/низкая МТР (109,5:100 000), синдром внезапной детской смерти (55,5:100 000), материнские осложнения беременности (37,3:100 000) и ОРДС (25,3:100 000).
Врожденные пороки развития (ВПР) можно подразделить на изолированные (единичные) пороки или множественные врожденные аномалии (множественные пороки развития) у одного ребенка. Изолированный первичный ВПР м.б. классифицирован в соответствии с характером предполагаемой причины дефекта как мальформация, дисплазия, деформация или дизрупция (табл. 1 и рис. 1). Большинство ВПР представляют собой мальформации — структурные дефекты, возникающие в результате локальной ошибки в морфогенезе, которая приводит к патологическому формированию ткани или органа.
Рисунок 1. Четыре основных типа проблем морфогенеза: мальформация, деформация, дизрупция и дисплазия: А — младенец с синдромом кампомелической дисплазии, который приводит к синдрому множественных пороков развития, вызванному мутацией в гене SOX9; В — младенец с последовательностью деформаций при маловодии, вызванной преждевременным разрывом плодных оболочек со срока 17 нед беременности до рождения на 36 нед; младенец был рожден из стойкого поперечного положения; С — плод с ранним синдромом амниотических перетяжек с прикреплением плаценты к голове и, как следствие, дизрупцией черепно-лицевых структур и контрактурами дистальных отделов конечностей; D — младенец с диастрофической дисплазией, вызванной наследственными АуР и мутациями в белке — переносчике сульфата.
Дисплазия представляет собой аномальную организацию кл. в тканях. Как мальформации, так и дисплазии могут нарушать внутреннюю структуру. Напротив, деформация — это изменение формы или структуры органа на фоне нормального развития или дифференцировки. Дизрупция — это дефект, возникший в результате разрушения структуры, которая нормально сформировалась до воздействия этиологического фактора.
Большинство наследственных заболеваний человека с измененным морфогенезом проявляются множественными пороками развития, а не изолированными врожденными дефектами. Когда у одного человека есть несколько пороков развития, их можно классифицировать как синдром, последовательность или ассоциацию. Синдром определяется как набор многочисленных аномалий, связанных патофизиологией и являющихся следствием одной определенной этиологии.
Последовательности состоят из множества пороков развития, вызванных одним событием, хотя сама последовательность может иметь разную этиологию. Ассоциация — это неслучайная группа пороков развития, в которой существует неясная или неизвестная взаимосвязь между мальформациями, но они не соответствуют критериям синдрома или последовательности.
а) Мальформации и дисплазии. Мальформации и дисплазии у человека м.б. вызваны генными мутациями, хромосомными аберрациями и вариациями числа копий, факторами окружающей среды или взаимодействиями между генетическими факторами и факторами окружающей среды (табл. 2). Некоторые пороки развития вызваны патогенными вариантами последовательностей в отдельных генах, тогда как др. мальформации возникают из-за патогенных вариантов последовательностей в нескольких генах, действующих в комбинации (дигенное или олигогенное наследование).
В 1996 г. считалось, что пороки развития были вызваны моногенными дефектами у 7,5% пациентов; хромосомными аномалиями — у 6%; полигенными дефектами — у 20%; а известные факторы окружающей среды, такие как заболевания матери, инфекции и тератогены, приводили к порокам развития в 6-7% случаев (табл. 3). У остальных 60-70% пациентов пороки развития были классифицированы как вызванные неизвестными причинами.
В настоящее время увеличились процентные доли для всех категорий известных причин мальформаций, что является результатом усовершенствованных цитогенетических и молекулярно-генетических методов обнаружения небольших хромосомных аномалий и исследований секвенирования нового поколения, которые позволяют проводить одновременный скрининг нескольких генов и идентифицировать новые гены и патогенные варианты последовательностей.
Многие аномалии развития, которые вызваны патогенными вариантами последовательностей (мутациями) в одном гене, характеризуются менделевским типом наследования (АуД, АуР и Х-сцепленное наследование). Гены, вызывающие ВПР или синдромы множественных ВПР, часто являются факторами транскрипции, входящими в эволюционно консервативные пути передачи сигналов, или регуляторными белками, необходимыми для ключевых этапов развития (рис. 2 и 3).
Рисунок 2. Патогенные варианты последовательностей генов, которые функционируют совместно в ходе развития, обычно имеют сходные клинические проявления. Были идентифицированы несколько компонентов пути Sonic Hedgehog (Sonic Hedgehog — семейство генов и соответствующих им белков, управляющих эмбриональным развитием НС и скелетной системы организма, а также выполняющих ряд др. физиол. функций. Белки, кодируемые этими генами, оказывают влияние на сегментацию тела дрозофилы. При выключении гена по всему телу мухи развиваются мелкие шипики. Гиперактивация гена вызывает развитие медуллобластмы ГМ у детей и рака слизистой оболочки рта.) и определены их взаимосвязи (см. более подробную информацию в тексте). Мутации в нескольких членах этого пути приводят к фенотипам с дисморфизмом лица, как при голопрозэнцефалии, синдроме Смита-Лемли-Опица, синдроме Горлина, синдроме цефалополисиндактилии Грейга, синдроме Паллистера-Холла и синдроме Рубинштейна-Тейби
Рисунок 3. Путь передачи сигналов RAS/MAPK. Путь передачи сигналов протеинкиназ МАРК имеет критически важное значение в клеточной пролиферации, дифференцировке, подвижности, апоптозе и старении. RAS-патии — это мед. генетические синдромы, вызванные мутациями в генах, которые кодируют компоненты или регуляторы пути RAS/MAPK (обозначены пунктирными линиями). Эти патологии включают нейрофиброматоз типа 1, синдром Нунан, синдром Нунан с множественными лентиго, синдром капиллярной/артериовенозной мальформации, синдром Костелло, кардиофациокожный синдром синдром и синдром Легиуса. RAS/MAPK — семейство белков RAS/митоген-активируемая протеинкиназа.
Примеры включают синдромы спондилокостального дизостоза, синдром Смита-Лемли-Опица, синдром Рубинштейна-Тейби и синдром Х-сцепленной лиссэнцефалии («гладкого мозга») (см. табл. 2).
Пациенты со спондилокостальным дизостозом имеют характерные дефекты сегментации позвонков в сочетании с рядом др. ВПР, таких как дефекты нервной трубки. Синдромы спондилокостального дизостоза этиологически неоднородны и часто вызваны мутациями в гене, кодирующем дельта-подобный белок 3, лиганд рецепторов Notch*.
P.S. Семейство Notch представляет собой группу эволюционно консервативных белков-рецепторов и лигандов, имеющих схожее строение: они состоят из внеклеточного, трансмембранного и в/клеточного доменов. * Путь Notch/delta сохраняется на протяжении всей эволюции и регулирует ряд онтогенетических событий. Синдром Смита-Лемли-Опица является результатом мутаций в гене стерол-дельта-7-дегидрохолестеринредуктазы, кодирующем критически важный фермент для нормального биосинтеза холестерина. У пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опица (см. рис. 2) наблюдается синдактилия (сращение пальцев рук и ног), в частности, поражаются II и III пальцы; постаксиальная полидактилия (лишние пальцы); вывернутый вперед (вздернутый) нос; птоз; крипторхизм; и голопрозэнцефалия (нарушение разделения полушарий ГМ).
Многие из характеристик синдрома Смита-Лемли-Опица совпадают с изменениями, обусловленными патогенными вариантами последовательностей в генах SHH, и эти мутации патогенетически связывают биосинтез ХС с путем «звуковой ежик», потому что SHH посттрансляционно модифицируется ХС. Синдром Рубинштейна-Тейби (см. рис. 2) обычно возникает в результате появления гетерозиготных патогенных вариантов последовательностей с утратой функции в гене, кодирующем широко действующий коактиватор транскрипции, называемый CREB-связывающим белком, и патогенных вариантов последовательностей в гене ЕР300. Коактиватор CREB-связывающего белка регулирует транскрипцию ряда генов, поэтому пациенты с патогенными вариантами последовательности CREB-связывающим белком имеют плейотропный фенотип, который включает задержку развития и умственную отсталость, широкие и угловатые большие рук и ног (первые пальцы) и ВПС.
Одним из факторов транскрипции, который связывается с CREB-связывающим белком, является GLI3, член пути SHH (см. рис. 2). Х-сцепленная лиссэнцефалия представляет собой тяжелый дефект миграции нейронов, который приводит к образованию гладкого ГМ с уменьшением или отсутствием извилин и бороздок у лиц мужского пола, а также к разл. типам умственной отсталости и судорог у лиц женского пола. Х-сцепленная лиссэнцефалия вызвана патогенными вариантами последовательности в гене DCX. Белок DCX регулирует активность динеинов, которые способствуют движению ядра клетки во время миграции нейронов.
Синдромы мальформаций также м.б. вызваны хромосомными аберрациями или вариациями числа копий и тератогенными факторами (см. табл. 2 и 3). Синдром Дауна обычно развивается в результате появления дополнительной копии всей хромосомы 21 или, реже, дополнительной копии критической области синдрома Дауна на хромосоме 21. Хромосома 21 — это небольшая хромосома, которая содержит 250 генов, и, следовательно, люди с синдромом Дауна обычно имеют повышенную дозу многочисленных генов, кодируемых этой хромосомой, что вызывает физические особенности этого заболевания.
Дефекты нервной трубки являются примером ВПР, который в большинстве случаев характеризуется многофакторным наследованием. Дефекты нервной трубки и ряд др. ВПР, таких как расщелина губы и нёба, могут повторяться в семьях, но у большинства таких пациентов наследование происходит не по прямому, менделевскому типу, и в этой ситуации, вероятно, многочисленные гены и факторы окружающей среды в совокупности вносят свой вклад в патогенез (см. табл. 2). Многие гены, участвующие в развитии дефекта нервной трубки, неизвестны, поэтому невозможно с уверенностью предсказать способ наследования или точный риск рецидива в каждом случае.
Эмпирические риски рецидива м.б. рассчитаны на основании популяционных исследований и наличия одного или нескольких членов семьи с одним и тем же ВПР. Однако для дефекта нервной трубки было идентифицировано одно важное взаимодействие гена и окружающей среды. Дефицит фолиевой кислоты связан с дефектом нервной трубки и м.б. результатом сочетания алиментарных факторов и повышенного расхода фолатов во время беременности. Распространенный вариант гена 5,10-метилен-тетрагидрофолат-редуктазы, который делает этот фермент менее стабильным, фермента пути рециркуляции фолиевой кислоты, также может иметь важное значение для содержания фолиевой кислоты в организме.
Было описано несколько тератогенных причин врожденных дефектов (см. табл. 2 и 3). Этанол вызывает характерный синдром мальформаций, который по-разному называют фетальным алкогольным синдромом, спектром фетального алкогольного синдрома или влиянием алкоголя на плод. Дети, которые подвергались воздействию этанола в период в/утробного развития, могут иметь микроцефалию, задержку развития, гиперактивность и дисморфические черты лица. Этанол, который токсичен для развивающейся ЦНС, вызывает гибель развивающихся нейронов.
б) Деформации. При многих деформациях поражается опорно-двигательный аппарат (рис. 4). Движения плода необходимы для правильного развития опорно-двигательного аппарата, и их ограничение может привести к деформациям скелета и мышц, напр., к косолапости. Двумя основными внутренними причинами деформаций являются первичные нервно-мышечные расстройства и маловодие или уменьшение количества околоплодных вод, которые м.б. вызваны нарушениями функции почек плода. Основными внешними причинами деформаций являются факторы, которые приводят к тесному положению плода и ограничению его движений. Примеры внешних причин включают маловодие в результате хронического подтекания околоплодных вод и неправильная форма амниотической полости.
Рисунок 4. Деформационные аномалии, возникающие в результате в/утробного сдавления.
Когда плод находится в тазовом предлежании (рис. 5), частота деформаций увеличивается в 10 раз. Форма амниотической полости также оказывает существенное влияние на облик плода и зависит от многих факторов, включая форму матки, объем околоплодных вод, а также размеры и конфигурацию плода (рис. 6).
Рисунок 5. Последовательность деформаций при тазовом предлежании.
Рисунок 6. Последствия агенезии почек (A). Множественные деформационные дефекты (B). Дефекты при узловатом амнионе; коричнево-желтые гранулы из первородной смазки в дефектах амниотической поверхности (C).
Важно определить, являются ли деформации результатом внутренних или внешних причин. Большинство детей с деформациями, вызванными внешними причинами, в остальном совершенно здоровы, и в этом случае прогноз обычно хороший; как правило, происходит спонтанная коррекция. Деформации, вызванные внутренними факторами, такими как множественные контрактуры суставов в результате дефектов ЦНС или периферической НС, имеют др. прогноз и м.б. гораздо более значимыми для ребенка (рис. 7).
Рисунок 7. Схема, демонстрирующая этиологически гетерогенный фенотип в результате акинезии плода (А). Младенец, рожденный с миотонической дистрофией от матери с таким же заболеванием. У него были множественные контрактуры суставов с тонкими костями и дыхательная недостаточность (В). Младенец, оказавшийся иммобилизованным в поперечном положении после разрыва плодных оболочек на 26-й неделе беременности (С). Плод с двусторонней агенезией почек, которая привела к маловодию (D).
в) Дизрупции. Дизрупции вызваны разрушением ранее нормально сформированного органа или части тела. Известны, по крайней мере, два механизма дизрупций. Один из них включает обвитие с последующим отрывом или ампутацией нормально развитой структуры, обычно пальца или конечности, нитями амниона, плавающими в околоплодных водах (амниотические перетяжки) (рис. 8). Др. механизм связан с нарушением кровоснабжения развивающейся части, что может привести к инфаркту, некрозу и резорбции структур дистальнее места поражения. Если нарушение кровоснабжения происходит на ранних сроках беременности, деструктивный дефект обычно включает атрезию или отсутствие части тела. Ранее считалось, что генетические факторы играют второстепенную роль в патогенезе дизрупций; большинство таких патологий развивается спорадически у ЗЛ. Прогноз при дизрупции целиком зависит от степени и локализации потери ткани.
Рисунок 8. Последовательность дизрупций при амниотических перетяжках (А). Амниотические перетяжки вокруг лодыжки, приводящие к деформационным дефектам и ампутации (В).
г) Множественные пороки развития: синдромы и последовательности. Совокупность множественных пороков развития, возникающая, когда единственный первичный дефект на раннем этапе развития вызывает множественные аномалии из-за каскада вторичных и третичных нарушений развития, называется последовательностью (см. рис. 9). При обследовании ребенка с множественными ВПР врач должен уметь различать множественные аномалии, вызванные единственной локальной ошибкой в морфогенезе (последовательность), от синдромов с множественными ВПР. В первом случае консультирование относительно риска рецидива множественных пороков развития целиком зависит от риска рецидива одиночной локализованной мальформации.
Рисунок 9. Последовательность голопрозэнцефалии: А — схематический продольный разрез 21-дневного эмбриона; В — патогенез развития последовательности; С — ребенок с голопрозэнцефалией.
Последовательность Пьера-Робена представляет собой совокупность множественных пороков развития, вызванных гипоплазией нижней челюсти. Поскольку язык относительно велик для полости рта, он смещается назад (глоссоптоз), блокируя сращение задних нёбных пластинок и вызывая U-образную расщелину нёба. Существует множество причин гипоплазии нижней челюсти, каждая из которых может привести к характерным особенностям последовательности Пьера-Робена.
