Гипоксемия, снижение концентрации кислорода в артериальной крови, часто приводит к гипоксии или ухудшению оксигенации клеток или органов. Ишемия означает недостаточный приток крови к клеткам или органам для поддержания их физиол. функции. Гипоксическиишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является основной причиной повреждения ГМ, осложнений и смертности новорожденных во всем мире. В развитых странах частота заболеваемости среди живорожденных 1-8:1000, а в развивающихся странах — до 26:1000.
20-30% младенцев с ГИЭ (в зависимости от тяжести) умирают в неонатальном периоде, а у 33-50% выживших остаются стойкие нарушения развития НС (ДЦП, снижение IQ, трудности в обучении/когнитивные нарушения). Самый высокий риск неблагоприятного исхода наблюдается у младенцев с тяжелым фетальным ацидозом (pH<6,7) (смерть/нарушение функции в 90% случаев) и дефицитом оснований >25 ммоль/л (смертность 72%). Возможны СПОН и инсульт (табл. 4).
а) Этиология. Большинство случаев неонатальной энцефалопатии и судорог при отсутствии серьезных ВПР, метаболических или генетических синдромов, по-видимому, вызваны перинатальными событиями. Результаты оценки МРТ ГМ или аутопсии доношенных новорожденных с энцефалопатией показывают, что 80% имеют острые повреждения, <1% — пренатальные травмы, и в 3% диагнозы были не связаны с гипоксически-ишемическим повреждением.
Гипоксия плода м.б. вызвана разл. заболеваниями матери, в т.ч.:
(1) недостаточной оксигенацией материнской крови из-за гиповентиляции во время анестезии, ВПС «синего типа», ДН или отравления угарным газом;
(2) низким АД у матери в результате острой кровопотери, спинномозговой анестезии или сдавления полой вены и аорты маткой с находящимся внутри плодом;
(3) недостаточным расслаблением матки для наполнения плаценты в результате тетании миометрия, вызванной введением чрезмерного количества окситоцина;
(4) преждевременным отделением плаценты;
(5) сопротивлением кровотоку через пуповину в результате сдавления или узла пуповины; и
(6) плацентарной недостаточности в результате инфекций матери, воздействия токсических в-в, СД, токсемии или переношенности.
Плацентарная недостаточность часто остается клинически нераспознанной. У плода с хронической гипоксией возможна ЗВУР без классических признаков дистресс-синдрома плода. УЗДС сосудов пуповины (демонстрирующая повышенное сосудистое сопротивление со стороны плода) и кордоцентез (для диагностики гипоксии плода и лактат-ацидоза) позволяют идентифицировать младенца с хронической гипоксией. Сокращения матки могут дополнительно снизить оксигенацию пуповинной крови, угнетая ССС и ЦНС плода и приводя к низкой оценке по шкале Апгар и нарушениям дыхания при рождении.
После рождения гипоксия м.б. вызвана (1) недостаточностью оксигенации в результате тяжелых форм ВПС «синего типа», или тяжелых заболеваний легких; (2) тяжелой анемией (массивное кровотечение, гемолитическая болезнь); (3) шоком, достаточно серьезным, чтобы ухудшилась доставка кислорода к жизненно важным органам, из-за тяжелого сепсиса, массивной кровопотери и в/черепного или надпочечникового кровоизлияния; или (4) невозможностью дышать после рождения из-за в/утробного повреждения ЦНС или лекарственного угнетения дыхательной системы.
б) Патофизиология и патогистология. Топография повреждения ГМ обычно коррелирует с областями сниженного церебрального кровотока и участками с относительно более высокой метаболической потребностью, хотя уязвимость отдельных регионов зависит от гестационного возраста и тяжести поражения (табл. 5).
После эпизода гипоксии и ишемии активируется анаэробный метаболизм, в результате которого образуется повышенное количество лактата и неорганических фосфатов. Возбуждающие и токсичные аминокислоты, особенно глутамат, накапливаются в поврежденной ткани, вызывая чрезмерную активацию рецепторов NMDA, амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата (АМРА) и каината. Эта гиперактивация рецепторов ↑ проницаемость клеток для ионов натрия и кальция.
Из-за недостаточного количества в/клеточной энергии нарушается нормальный гомеостаз натрия и кальция, и в/клеточное накопление этих ионов приводит к цитотоксическому отеку и гибели нейронов. Накопление в/клеточного кальция также может привести к апоптотической гибели клеток. Одновременно с эксайтотоксическим каскадом в этих тканях также ↑ продукция свободных радикалов и оксида азота, оказывающих повреждающее действие.
Первоначальная реакция фетального кровообращения — усиление шунтирования через венозный проток, артериальный проток и овальное окно, с временным поддержанием перфузии ГМ, сердца и надпочечников ценой уменьшения кровотока в легких, печени, почек и кишечнике. Так, в более тяжелых случаях могут обнаруживаться лабораторные признаки повреждения этих органов.
Патогистология гипоксии-ишемии вне ЦНС зависит от пораженного органа и тяжести повреждения. Ранняя гиперемия, утечка жидкости из-за повышенной проницаемости капилляров и набухание эндотелиальных клеток могут привести к появлению признаков коагуляционного некроза и гибели клеток. Наблюдаются застой крови и петехии в перикарде, плевре, тимусе, сердце, надпочечниках и мозговых оболочках. Длительная в/утробная гипоксия может стать причиной недостаточной перфузии перивентрикулярного белого в-ва, что приводит к ПВЛ. Может развиться гиперплазия гладких мышц легочных артериол, что повышает риск легочной гипертензии.
Если дистресс плода вызывает гаспинг-дыхание, содержимое околоплодных вод (меконий, чешуйки, лануто) м.б. аспирировано в трахею или легкие с последующими осложнениями, включая легочную гипертензию и пневмоторакс.
в) Клиника. ЗВУР плода с повышенным сопротивлением сосудов м.б. признаком хронической антенатальной гипоксии плода. Во время родов ЧСС плода замедляется, а вариабельность сердечного ритма ↓. Непрерывная регистрация сердечного ритма может выявить вариабельные или поздние децелерации. Эти признаки, особенно у недоношенных младенцев, являются показаниями к назначению матери кислорода в высоких концентрациях и оценки необходимости немедленного родоразрешения, чтобы избежать гибели плода и повреждения ЦНС.
Во время родов обнаружение околоплодных вод, окрашенных меконием, указывает на то, что у плода мог развиться РДС. При рождении у таких младенцев м.б. неврологические нарушения, и они не всегда способны дышать самостоятельно. Бледность, цианоз, апноэ, медленное сердцебиение и невосприимчивость к стимуляции также являются неспецифическими начальными признаками потенциальной ГИЭ. В последующие часы младенцы м.б. гипотоничными, в ряде случаев гипотония сменяется АГ, или мышечный тонус может казаться нормальным (табл. 6 и 7).
В течение следующих 24 ч высок риск развития отека ГМ с глубоким угнетением ствола ГМ. В этот период возможна судорожная активность, иногда тяжелая и рефрактерная к обычным дозам противосудорожных ЛС. Чаще всего судороги обусловлены ГИЭ, но у новорожденных с асфиксией они также м.б. вызваны сосудистыми событиями (кровоизлияние, артериальный ишемический инсульт или тромбоз венозных синусов), метаболическими нарушениями (гипокальциемия, гипогликемия), инфекцией ЦНС и церебральной дисгенезией либо генетическими нарушениями (некетотическая гиперглицинемия, витамин-зависимые эпилепсии, каналопатии).
Состояния, которые приводят к нервно-мышечной слабости и недостаточному дыхательному усилию, также способны опосредованно вызвать неонатальное гипоксическое повреждение ГМ и судороги. Такие состояния могут включать врожденные миопатии, врожденную миотоническую дистрофию или спинальную амиотрофию.
Кроме дисфункции ЦНС, у 80% таких новорожденных отмечается нарушение функции др. систем органов. Дисфункция миокарда и кардиогенный шок, персистирующая ЛГ, РДС, перфорация ЖКТ и острое повреждение почек и печени связаны с перинатальной асфиксией вследствие недостаточной перфузии (см. табл. 4).
Тяжесть неонатальной энцефалопатии зависит от продолжительности и сроков повреждения ЦНС. Шкала клинической классификации, впервые предложенная Сарнатом (Sarnat), продолжает оставаться полезным инструментом. Симптомы развиваются в течение нескольких дней, поэтому важно проводить неоднократные неврологические обследования (см. табл. 6 и 7). В первые часы после повреждения ГМ у младенцев наблюдается угнетение сознания. Отмечается периодическое дыхание с апноэ или брадикардией, но функции ЧМН часто сохранены, зрачковые реакции и спонтанные движения глаз сохраняются.
При обширном повреждении часто возникают судороги. Гипотония также нередко встречается в качестве раннего проявления ГИЭ, но ее следует отличать от др. причин с помощью анамнеза и неоднократного обследования.
г) Диагностика. МРТ — самый чувствительный метод визуализации для выявления гипоксического повреждения ГМ у новорожденных. Такое повреждение м.б. обнаружено в разное время и с разл. последовательностью импульсов, но для диагностики острого повреждения оптимальны диффузионновзвешенные последовательности, полученные в первые 3-5 дней после предполагаемого события (рис. 1-4 и табл. 8). Если МРТ недоступна, или ее нельзя выполнить из-за клинической нестабильности, КТ м.б. полезна для исключения очаговых геморрагических поражений или крупных ишемических инсультов в бассейнах мозговых артерий.
Рисунок 1. Магнитно-резонансная томография (МРТ) при селективном нейрональном повреждении. У ребенка была асфиксия в родах и судороги в первые сутки после рождения. МРТ проведена на 5-е сутки после рождения: А — аксиальная проекция в режиме инверсии-восстановления с ослаблением сигнала от жидкости; видно усиление сигнала в скорлупе с обеих сторон (стрелки), но без явных патологий в коре ГМ; В — напротив, на диффузионно-взвешенном изображении видно резкое повышение интенсивности сигнала (т.е. уменьшение диффузии) в лобной коре (в дополнение к более выраженной патологии базальных ганглиев)
Рисунок 2. Магнитно-резонансная томография (МРТ) при повреждении базальных ганглиев/таламуса (БГ/Т) и интенсивность сигнала. Верхний ряд: аксиальные Т1 -взвешенные MPT-изображения, показывающие: А — легкие поражения БГ/Т (стрелка); В — умеренное повреждение БГ/Т (стрелки) и С — тяжелую патологию БГ/Т (обведено кружком). Нижний ряд: аксиальные Т1-взвешенные MPT-изображения, показывающие: А — нормальную интенсивность сигнала (ИС) в задней ножке внутренней капсулы (ЗНВК) (стрелка); В — неоднозначную, асимметричную и слегка сниженный ИС в ЗНВК (стрелка); и С — патологическое отсутствие ИС в ЗНВК (стрелка)
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томография (MPT) при парасагиттальном повреждении головного мозга (ГМ). Фронтальная Т1-взвешенная проекция, полученная на 5-й день жизни у доношенного ребенка с асфиксией: четко видны треугольные очаги поражения в парасагиттальных областях с обеих сторон; также наблюдается повышенная интенсивность сигнала в базальных ганглиях и таламусе с обеих сторон
Рисунок 4. Магнитно-резонансная томография (MPT) при очаговом ишемическом повреждении головного мозга (ГМ). МРТ выполнена на 3-и сутки после рождения: А — на аксиальной Т2-взвешенной проекции виден очаг поражения в бассейне основной ветви левой средней мозговой артерии; В — на диффузионно-взвешенном изображении очаг поражения виден более четко
Утрата дифференцировки серого и белого в-ва и повреждение базальных ганглиев при более тяжелой ГИЭ м.б. обнаружены на КТ опытными специалистами, но КТ часто не позволяет диагностировать более легкие формы гипоксического повреждения ГМ у новорожденных. УЗИ имеет ограниченное применение при оценке гипоксических повреждений у доношенных детей, но также м.б. полезно для исключения геморрагических очагов. Благодаря факторам размеров и клинической стабильности УЗИ является предпочтительным (а иногда и единственным возможным) методом оценки для недоношенных детей.
Амплитудно-интегрированная ЭЭГ может помочь определить, у каких младенцев наиболее высок риск последствий неонатального повреждения ГМ (табл. 9 и 10). Диапазоны фоновой амплитуды амплитудно-интегрированной ЭЭГ, характер сигналов и скорость нормализации, оцениваемые в разл. моменты в первые часы и дни жизни, могут предоставить ценную прогностическую информацию с прогностической ценностью «+» результата 85% и прогностической ценностью «-» результата 91-96% для младенцев с неблагоприятными исходами с точки зрения развития НС.
К сожалению, даже с учетом недавних усовершенствований в технологии амплитудноинтегрированной ЭЭГ все еще плохо обнаруживает судорожные приступы, особенно если они непродолжительны, или активность отмечается в областях, которые находятся далеко от электродов. Чувствительность амплитудно-интегрированной ЭЭГ для обнаружения судорожных приступов при использовании обычного устройства составляет <50%. По этой причине для мониторинга приступов предпочтительнее обычнаязапись ЭЭГ с одновременной видеозаписью пациента.
д) Лечение. Как показано в разл. исследованиях, терапевтическая гипотермия — как охлаждение головы, так и системное охлаждение (с помощью автоматического контроля до достижения ректальной температуры или температуры в пищеводе 33,5 °C в течение первых 6 ч после рождения с поддержанием в течение 72 ч), приводит к снижению смертности и серьезных нарушений развития НС в возрасте 18 мес.
После системной гипотермии у младенцев отмечается более низкая частота повреждения корковых нейронов на МРТ; это дает основания полагать, что системная гипотермия может привести к более равномерному охлаждению ГМ и глубоких структур ЦНС, чем селективное охлаждение головы. Терапевтический эффект гипотермии, вероятно, обусловлен уменьшением вторичного повреждения нейронов, что достигается за счет снижения скорости апоптоза и выработки медиаторов, которые, как известно, являются нейротоксичными, включая внеклеточный глутамат, свободные радикалы, оксид азота и лактат. Также отмечается преимущество с точки зрения уменьшения судорог.
Терапевтический эффект гипотермии, отмеченный в возрасте 18-22 мес, сохраняется и в более позднем возрасте. После достижения нужной температуры гипотермия может не повлиять на прогностические данные МРТ.
Были проведены многочисленные исследования, направленные на поиск путей расширения преимуществ терапевтической гипотермии. Оценка более глубокого или длительного охлаждения не выявила «+» результатов в отношении краткосрочных исходов, хотя долгосрочные результаты этого исследования еще не опубликованы. Продолжаются исследования, изучающие продление терапевтического временного окна для начала гипотермии более 6 ч или применение гипотермии у недоношенных детей.
Помимо увеличения пользы от терапевтической гипотермии, существует большой интерес к расширению ее преимуществ с помощью др. средств. Высокие дозы эпоитина бета («Эритропоэтина»), назначаемые в качестве дополнения к терапевтической гипотермии, демонстрируют некоторые перспективы в отношении уменьшения MPT-показателей повреждения ГМ и краткосрочных двигательных результатов. Для подтверждения этих выводов необходимы дальнейшие исследования, а также длительное наблюдение за когортой исследуемых. Осложнения индуцированной гипотермии включают тромбоцитопению (обычно без кровотечения), ↓ЧСС и некроз ПЖК (иногда в сочетании с гиперкальциемией), а также возможность переохлаждения и синдрома холодовой травмы.
Последнего осложнения обычно можно избежать с помощью системы охлаждения с автоматическим управлением. Теоретически терапевтическая гипотермия способна изменить метаболизм ЛС, привести к удлинению интервала QT и повлиять на интерпретацию газов крови. В клинической практике этих негативных последствий не наблюдается.
Для лечения судорог, связанных с ГИЭ, во многих случаях по-прежнему используется фенобарбитал — традиционный ЛП первой линии при неонатальных судорогах. Обычно его вводят в/в в нагрузочной дозе (20 мг/кг). Могут потребоваться дополнительные дозы 5-10 мг/кг (до максимальной дозы 40-50 мг/кг). Уровни фенобарбитала в крови следует контролировать через 24 ч после введения нагрузочной дозы и начала поддерживающей терапии (5 мг/кг в сутки). Терапевтический уровень фенобарбитала в крови составляет 20-40 мкг/мл.
В животных моделях продемонстрировано снижение влияния гипоксического повреждения ГМ на развитие НС у животных, которые получали профилактическую инъекцию высокой дозы фенобарбитала перед началом терапевтической гипотермии. Вопрос о том, сохраняется ли такое преимущество у человека, остается спорным.
При рефрактерных приступах выбор второго ЛП м.б. затруднен. Традиционно предпочитают фенитоин (нагрузочная доза 20 мг/кг) или лоразепам (0,1 мг/кг), в настоящее время в качестве ЛП второй линии чаще всего используют леветирацетам (иногда даже в качестве ЛС первого ряда). В ранних сообщениях о назначении леветирацетама новорожденным использовались низкие дозы, но последующие фармакокинетические данные дают основания полагать, что из-за более высокого объема распределения, создаваемого более значительным относительным содержанием воды в организме новорожденных, нагрузочные дозы должны быть выше, чем у детей старшего возраста или взрослых.
Предлагаемые подходящие нагрузочные дозы м.б. ближе к 60 мг/кг. Помимо леветирацетама и фенитоина, часто используемые ЛП второй или третьей линии включают мидазолам, топирамат и лидокаин. Также следует попробовать ввести пиридоксин, особенно при продолжающихся рефрактерных судорогах и значительном патологическом фоне ЭЭГ. Эпилептический статус, мультифокальные судороги и назначение нескольких противосудорожных ЛП во время терапевтической гипотермии связаны с неблагоприятным прогнозом.
Дополнительная терапия для младенцев с ГИЭ включает поддерживающее лечение, направленное на коррекцию дисфункции разл. систем органов. Гипертермия является фактором нарушения развития НС, и ее следует предотвращать, особенно в период между первоначальной реанимацией и началом гипотермии. Очень важно внимательно следить за дыхательным статусом и адекватной оксигенацией, АД, гемодинамикой, кислотно-основным балансом и возможной инфекцией. Необходимо предотвратить вторичную гипоксию или артериальную гипотензию, вызванную осложнениями ГИЭ.
Агрессивное лечение судорог имеет решающее значение и может потребовать постоянного ЭЭГ-мониторинга. Кроме того, гипероксия, гипокапния и гипогликемия связаны с плохими исходами, поэтому особое внимание необходимо уделять реанимации, вентиляции и гомеостазу глюкозы в крови.
е) Прогноз. Исходы ГИЭ, которые коррелирует со временем и тяжестью поражения ГМ, различаются от полного выздоровления до смерти. Прогноз зависит от тяжести поражения и лечения. Младенцы с исходным значением pH пуповинной или собственной крови <6,7 имеют 90% риск смерти или тяжелых нарушений развития НС в возрасте 18 мес. Кроме того, младенцы с оценкой по шкале Апгар 0-3 через 5 мин, большим дефицитом оснований (>20-25 ммоль/л), децеребрационной позой, тяжелыми поражениями базальных ганглиев/таламуса (рис. 5; см. рис. 2), сохранением признаков тяжелой ГИЭ при клиническом обследовании через 72 ч и отсутствием спонтанной активности также имеют повышенный риск смерти или ухудшения состояния.
Рисунок 5. Варианты исходов при тяжелом повреждении базальных ганглиев/таламуса (БГ/Т). КР — коэффициент развития
Эти прогностические переменные можно комбинировать для определения оценки, помогающей уточнить прогноз (см. табл. 6). У младенцев с самым высоким риском вероятность смерти или тяжелой инвалидности максимальна, несмотря на агрессивное лечение, включая гипотермию; дети со средней оценкой, скорее всего, получат эффект от лечения. В целом, тяжелая энцефалопатия, характеризующаяся вялой комой, апноэ, отсутствием окулоцефалических рефлексов и рефрактерными судорогами, характеризуется неблагоприятным прогнозом (см. табл. 7). Оценка по шкале Апгар сама по себе м.б. связана с последующим риском нарушения развития НС. Через 10 мин уменьшение оценки по шкале Апгар на один балл ↑ вероятность смерти или инвалидизации на 45%.
Смерть или инвалидность зарегистрированы у 76-82% младенцев с оценкой по шкале Апгар 0-2 через 10 мин. Отсутствие самостоятельного дыхания через 20 мин после рождения и сохранение патологических неврологических признаков в возрасте 2 нед также являются прогностическими факторами смерти или тяжелых когнитивных и двигательных нарушений.
Комбинированное использование ранней традиционной ЭЭГ или амплитудно-интегрированной ЭЭГ и МРТ предоставляет дополнительные возможности для прогнозирования исхода у доношенных новорожденных с ГИЭ (табл. 10). Фоновые характеристики ЭЭГ или амплитудно-интегрированнойЭЭГ, такие как паттерн, вольтаж, реактивность, изменение состояния и эволюция после острой травмы, являются важными предикторами исхода. MPT-предикторы включают локализацию повреждения, идентификацию повреждения по определенным импульсным последовательностям, измерение коэффициента диффузии и/или фракционной анизотропии и наличие аномальных соотношений метаболитов на MP-спектроскопии; все они показали корреляцию с исходами.
Также растет интерес к количественным показателям (объемный анализ, диффузионно-тензорная томография) МРТ в качестве потенциальных предикторов исходов. Тяжелые поражения базальных ганглиев/таламуса с аномальным сигналом в задней ножке внутренней капсулы указывают на самый неблагоприятный когнитивный и моторный прогноз (см. рис. 5). Нормальные результаты МРТ и ЭЭГ связаны с хорошим восстановлением.
Микроцефалия и плохой рост головы в течение первого года жизни также коррелируют с поражением базальных ганглиев и белого в-ва и неблагоприятными показателями развития в возрасте 12 мес. Всем выжившим после энцефалопатии средней и тяжелой степени требуется внимательное мед. наблюдение и мониторинг развития. Раннее выявление проблем развития НС позволяет быстро направить пациента в службы развития, реабилитации и неврологического вмешательства на начальной стадии, чтобы достичь наилучших результатов.
Смерть мозга после неонатальной ГИЭ диагностируется на основании клинических данных: кома с отсутствием реакции на болевые, слуховые или зрительные стимулы; апноэ с повышением pCO2 с 40 до >60 мм рт.ст. без ИВЛ; и отсутствие рефлексов ствола ГМ (зрачковые, окулоцефалические, окуловестибулярные, роговичные, рвотные, сосательные). Эти результаты должны регистрироваться при отсутствии гипотермии, артериальной гипотензии и повышенного уровня ЛП, угнетающих ЦНС (фенобарбитала), которым может потребоваться от нескольких дней до нескольких недель для метаболизации и полной элиминации из кровотока.
Отсутствие церебрального кровотока при сцинтиграфии и отсутствие электрической активности на ЭЭГ («электрическое молчание ГМ») не всегда наблюдаются у новорожденных с клинической картиной смерти мозга. Сохранение клинических критериев в течение 24 ч доношенных детей указывает на смерть ГМ у большинства новорожденных с асфиксией. Единого мнения о критериях смерти ГМ у недоношенных детей нет. Из-за несоответствий и трудностей в применении стандартных критериев не было достигнуто универсального согласия в отношении определения смерти мозга у новорожденных. Рассмотрение отказа от поддержания жизнедеятельности должно включать обсуждения с семьей, медперсоналом и, если есть разногласия, с этическим комитетом.
Принятие оптимального решения для младенца включает заключения о пользе и вреде продолжения терапии или отказа от продолжающейся бесполезной терапии.
