Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) представляет собой сложный, иммунологически опосредованный синдром с поражением легочных альвеол и интерстиции, обусловленный вдыханием ряда органических аллергенов. Для описания ЭАА существует множество специфических названий заболеваний в зависимости от источника ингаляционного АГн.
Своевременное распознавание признаков и симптомов позволяет полностью излечить заболевание, если обнаружен и элиминирован триггерный фактор. Поздняя диагностика может привести к хроническим необратимым изменениям в легких.
а) Этиология. Наиболее частыми причинами формирования ЭАА служат ингаляционные белковые АГн животных, АГн бактерий, грибов или простейших, а также хим. в-в с низкой и высокой молекулярной массой (табл. 1). Многие триггеры связаны с профессиональными заболеваниями и не характерны для детей. Однако те же заболевания могут возникать у детей из-за воздействия аналогичных источников АГн в быту или у работающих подростков — в профессиональных условиях. Кроме ЭАА, те же АГн могут вызывать аллергическую БА или ХОБЛ.
Более 300 АГн могут вызывать ЭАА. У детей основным источником ЭАА является контакт с домашними птицами (или перьями в постельных принадлежностях и подушках), такими как волнистые попугайчики, канарейки, корелла или какаду. Распространение птичьего помета в виде аэрозоля также может происходить через вентиляционные отверстия помещений, где содержались домашние птицы.
Увлажнители и джакузи часто контаминированы термофильными микроорганизмами (бактериями и плесенью), а также комплексом Mycobacterium avium. Здания с плохой вентиляцией и недостаточным воздухообменом создают повышенный риск контакта с плесенью. Несмотря на контакт с одними и теми же источниками АГн, у членов одной семьи м.б. разные проявления аллергического заболевания: у одних развиваются симптомы БА или ринита, у др. — ЭАА.
б) Патогенез. ЭАА традиционно разделяют на острый, подострый или хронический. Во время острой фазы АГн вызывает воспалительную реакцию, способствующую формированию иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы активируют систему комплемента, что в конечном итоге приводит к хемотаксису нейтрофилов, которые выделяют различные ферменты, в т.ч. эластазу нейтрофилов, повреждающую окружающую ткань легких.
Активированные макрофаги в легких способствуют поступлению лимфоцитов в ткани. При гистологическом исследовании обнаруживается альвеолит со смешанной клеточной инфильтрацией, состоящей из лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток и нейтрофилов. Продолжительное воздействие АГн приводит к подострому или хроническому ЭАА, образованию рыхлых неказеозных гранулем в области респираторных или терминальных бронхиол. При выполнении биопсии (трансбронхиальной или открытой) очень важно знать о подозрении на ЭАА, поскольку при др. ИЗЛ могут образовываться похожие гранулемы с небольшими различиями в локализации в зависимости от этиологии.
Острый ЭАА обычно обусловлен массивным воздействием АГн. Это самая распространенная форма, однако она часто не диагностируется вовремя. Симптомы путают с бактериальным или вирусным заболеванием, что приводит к АБТ. Через 4-8 ч после контакта с АГн у пациентов может резко начаться кашель, появляется стеснение в груди, одышка, лихорадка, озноб и слабость (табл. 2). В редких случаях при первом осмотре обнаруживаются сухие хрипы, но чаще при аускультации в базальных отделах легких слышна крепитация. Также в этой фазе аускультативная симптоматика м.б. в пределах нормы. После прекращения контакта с АГн симптомы нередко исчезают через 24-48 ч.
При рецидивирующем подостром ЭАА симптомы прогрессируют с развитием одышки и кашля (продуктивного), ↓ МТ, недомоганием и потерей аппетита. Когда ЭАА становится хроническим и прогрессирующим, у пациента появляется гипоксия и деформация пальцев по типу «барабанных палочек». Если у пациента формируется интерстициальный фиброз, симптомы, как правило, становятся рефрактерными к терапии, и увеличивается риск летального исходы. На этой стадии ЭАА гистологически трудно отличить от идиопатического легочного фиброза.
Отличить хроническое заболевание от подострого без четких дифференцирующих критериев сложно, но диагностика ЭАА на любой стадии дает возможность рекомендовать высоко специфичные вмешательства для улучшения состояния больного. ЭАА характеризуется как (1) острый непрогрессирующий и интермиттирующий, (2) острый прогрессирующий и интермиттирующий, (3) хронический непрогрессирующий и (4) хронический прогрессирующий (табл. 3).
Диагноз ЭАА является достоверным, если выявлен триггерный фактор с иммунным ответом на соответствующий АГн; в анамнезе и при физикальном обследовании выявлена патология; есть изменения в бронхоальвеолярном лаваже и биоптате легкого. Некоторые врачи не проводят биопсию легкого всем заболевшим при вспышке заболевания, если у одного пациента уже обнаружены отклонения от нормы.
в) Лабораторные исследования. Большинство лабораторных показателей при ЭАА неспецифичны и отражают активацию воспалительных маркеров или повреждения легких. Для ЭАА характерно неспецифическое повышение уровня Ig, СРБ, циркулирующих иммунных комплексов, СОЭ. Т ЛДГ при воспалении легких и нормализуется при ответе на терапию.
Сывороточные преципитирующие IgG к подозреваемому АГн часто оказываются «+» и имеют низкую прогностическую ценность для диагностики заболевания, т.к. они обнаруживаются почти у всех заводчиков голубей, даже не имеющих симптомов. Л/о результаты также возможны из-за колебаний уровня АТл в сыворотке и отсутствия стандартизированных коммерческих АГн и реагентов, для лабораторных исследований. Очень важно выполнять такие тесты в лабораториях, знакомых с методикой их проведения.
Эти лаборатории часто признают ценность выделения АГн непосредственно из источника окружающей среды в качестве субстрата теста с сывороткой пациента. Кожные пробы для диагностики IgE-опосредованных заболеваний не требуются, если нет симптомов БА и интерстициальных инфильтратов.
1. Рентгенологические исследования. РОГК выполняется всем пациентам. КТВР детям проводят реже из-за необходимости седации и высокой дозы облучения. На обзорной РОГК часто видны затенения по типу «матового стекла», усиление интерстициального рисунка с преимущественным поражением верхних и средних долей легких. На ранней стадии заболевания РОГК не изменена. На поздних стадиях может стать заметным интерстициальный фиброз, в то же время у пациента усиливается одышка, нарастает гипоксемия при дыхании атмосферным воздухом и формируется деформация пальцев по типу «барабанных палочек».
Расширения тени корней вследствие лимфаденопатии обычно не наблюдается. В ряде случаев увеличиваются бифуркационные ЛУ, что указывает на ингаляционный путь поступления АГн и реакцию на него иммунной системы.
Классические затенения по типу «матового стекла» в средней и верхней долях и узелковые уплотнения на КТВР при типичной клинической картине ЭАА (крепитация в легких, кашель, одышка) и лимфоцитозе в БАЛ почти достаточно для постановки диагноза (рис. ниже). Эти результаты требуют идентификации триггерного фактора, чтобы подтвердить диагноз и элиминировать соответствующий АГн. Без терапии прогрессирующая воспалительная реакция приводит к образованию воздушных ловушек, «сотового легкого», эмфиземе и необратимому легкому фиброзу. Именно на этой последней стадии идиопатический легочный фиброз трудно дифференцировать от неспецифического интерстициального фиброза.
Рентгенологические изменения при подостром (А) и хроническом (В) экзогенном аллергическом альвеолите: А — интерстициальный фиброз (черные стрелки) и эмфизематозные изменения (белые стрелки) при хроническом экзогенном аллергическом альвеолите с наложением подострого экзогенного аллергического альвеолита; В — затенения по типу «матового стекла» (черные стрелки), мозаичная перфузия (белые стрелки) и фиброз (красная стрелка) при хроническом экзогенном аллергическом альвеолите, вызванном контактом с голубями.
Существование истинного идиопатического легочного фиброза у детей, у которых при биопсии обнаруживаются очаги фибробластов с обычным интерстициальным фиброзом, подвергается сомнению.
2. Бронхоальвеолярный лаваж. БАЛ — один из самых чувствительных методов, который очень полезен для клинициста при диагностике ЭАА. Диагноз ЭАА подтверждает лимфоцитоз, часто превышающий 50% общего числа клеток. Саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, криптогенная пневмония, бериллиоз, заболевание легких у работающих с гранитом, амиодароновая пневмония, лимфома и гистиоцитоз X также могут характеризоваться лимфоцитозом при БАЛ. Все образцы БАЛ следует направлять на фенотипирование Т-клеток (как минимум CD3, CD4 и CD8) методом проточной цитометрии. Преобладающий фенотип лимфоцитоза — CD3+/CD8+/CD56+/CD57+/CD10-.
В норме преобладают лимфоциты с маркерами CD4 в соотношении примерно 2:1 по сравнению с лимфоцитами CD8. При ЭАА это соотношение становится приблизительно равным или меньше 1 (CD4:CD8≤1) либо за счет увеличения лимфоцитов CD8, либо за счет уменьшения лимфоцитов CD4. Это соотношение помогает врачу поставить диагноз ЭАА, т.к. резко отличается от др. лимфоцитарных гранулематозных заболеваний, напр. саркоидоза, где CD4: CD8 >2, или легочного фиброза, связанного с патологией соединительной ткани. При криптогенной организующейся пневмонии, редко встречающейся у детей, соотношение CD4: CD8 такое же, как и при ЭАА, что может вызвать диагностические трудности.
3. Биопсия легкого. Биопсия легкого необходима для подтверждения диагноза ЭАА при отсутствии типичного мед. анамнеза, клинических симптомов, недоказанного контакта с АГн, невозможности исследовать БАЛ. Открытая биопсия легкого часто является методом выбора у маленьких детей из-за сложности безопасного получения необходимого для исследования биоптата с помощью трансбронхиальной биопсии. Отсутствие «+» сывороточных преципитинов против предполагаемого АГн и анамнез контакта с АГн являются частым показанием для выполнения биопсии легких. Крайне важно проинформировать патоморфолога о подозрении на ЭАА, чтобы результаты исследования м.б. правильно интерпретировать.
При гистологическом исследовании обнаруживаются рыхлые неказеозные гранулемы вокруг респираторных и терминальных бронхиол, а также гигантские многоядерные клетки, отличающиеся от гранулем при саркоидозе. Лимфоциты и плазматические клетки инфильтрируют альвеолярные стенки преимущественно по бронхоцентрическому типу. Фиброз в перибронхиальной области подтверждает диагноз ЭАА. Может обнаруживаться характерная пенистая цитоплазма в больших гистиоцитах как в альвеолах, так и в интерстиции.
4. Провокационная проба с ингаляционным антигеном. Провокационная ингаляционная проба может подтвердить диагноз ЭАА, продемонстрировав причинно-следственную связь между воздействием фактора окружающей среды и появлением симптомов. Ингаляционную пробу можно выполнять двумя способами: (1) повторное помещение пациента в обстановку, где присутствует подозреваемый АГн, и (2) ингаляционный тест с материалом, собранным из предполагаемого источника АГн в условиях стационара. Поскольку второй метод приводил к тяжелому ухудшению состояния у некоторых пациентов, его использование не рекомендуется.
Возможны два варианта патологической реакции при ЭАА. Чаще всего при ЭАА без сопутствующей БА симптомы возникают через 8-12 ч после прямой ингаляционной пробы или повторного контакта с источником АГн. Проба воспроизводит некоторые или все симптомы, наблюдающиеся при остром синдроме с лихорадкой, одышкой, утомляемостью и хрипами в легких при аускультации. В крови, взятой перед пробой, а затем повторно во время этих симптомов, часто обнаруживается увеличение количества нейтрофилов по сравнению с исходным уровнем. При исследовании ФВД наблюдается ↓ ФЖЕЛ, часто с одновременным ↓ ОФВ со стабильным или ↑ соотношением процентных значений ОФВ1: ФЖЕЛ, что отражает рестриктивные нарушения.
Это снижение легочной функции может сопровождаться гипоксемией, а также ухудшением диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO). Для того чтобы увидеть полный эффект, можно дополнительно выполнять в этот период физическую нагрузку, что приведет к значительному снижению оксигенации, несмотря на нормальное раО2 и нормальные результаты пульсоксиметрии в покое. Это изменение указывает на начало развития рестриктивного поражения легких.
У пациентов с атопией возможна двухфазная реакция на ингаляционную пробу с ранним снижением ОФВ1, за которым через 4-6 ч следует второе падение ОФВ1, сопровождающееся снижением ОФВ1 и ФЖЕЛ, лихорадкой и лейкоцитозом.
г) Лечение. Устранение контакта с АГн в окружающей среде является ключом к излечению ЭАА и остается идеальным методом лечения и предотвращения рецидивов. Клинические и патологические проявления острого и подострого ЭАА обратимы при элиминации триггерного фактора. Очень важно объяснить риски контакта детей с птицами и постельными принадлежностями с пером птиц, а также биологических аэрозолей или сельскохозяйственной пыли, которые, как известно, вызывают ЭАА. Источник АГн и тип АГн влияют на эффективность лечения и долгосрочный прогноз. Заболевание у пациентов более старшего возраста с легкими фермера имеет благоприятный прогноз, в то время как у людей с легкими птицевода (АГн голубей) прогноз хуже, особенно если при биопсии легких обнаружен фиброз.
Педиатр должен настоятельно рекомендовать удалить источник АГн из окружающей среды ребенка. Это м.б. чрезвычайно сложной задачей, учитывая различные жизненные ситуации и отсутствие независимого контроля над окружающей средой, в которой они живут.
Кроме того, педиатры должны дать рекомендации по обслуживанию систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, а также увлажнителей и испарителей. Ежедневная санитарная обработка увлажнителей и испарителей от вредных микроорганизмов, таких как термофилы, вызывающие ЭАА, необходима для профилактики развития заболевания.
ГКС в дозе 0,5 мг/кг в сутки преднизолона или его аналогов (до максД преднизолона 60 мг в сутки) уменьшают иммунный воспалительный ответ в легких. В некоторых случаях требуется в/в пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона в дополнение к лечению преднизолоном внутрь или др. иммуносупрессивными ЛП, включая циклоспорин или азатиоприн. Сравнительные исследования у взрослых показали, что терапия в течение 4 нед так же эффективна, как и лечение в течение 12 нед. Элиминации АГн достаточно для нормализации функции легких у большинства пациентов, но симптомы и легочные функции быстрее улучшаются при применении ГКС. Несмотря на быстрое исчезновение симптомов, всегда необходимо ликвидировать источник поступления АГн.
