а) Обыкновенные угри. Угри (акне), особенно в форме комедонов, встречаются у 80% подростков.
1. Патогенез. Обыкновенные акне развиваются в фолликулах, которые состоят из больших многодольчатых сальных желез, выделяющих секрет в канал волосяного фолликула. Сначала появляется микрокомедон, который прогрессирует до комедона. Комедон — расширенный, выстланный эпителием фолликулярный мешок, заполненный слоистым кератином, липидами и бактериями.
Открытый комедон, др. название «черный уторь», имеет отверстие канала волосяного фолликула, в котором видна пробка. Открытый комедон воспаляется реже, чем закрытый комедон, или белая точка, в котором есть только узкое отверстие. При разрыве комедона и попадании его содержимого в прилежащую дерму развивается нейтрофильный воспалительный ответ, формируется воспалительная пустула или папула. При поверхностной воспалительной реакции возникает папула или пустула, при глубокой — образуется узел.
Нагноение и редкая гигантоклеточная реакция на кератин и волосы — причина формирования узловато-кистозных элементов. Это не истинные кисты, а разжиженный воспалительный детрит.
• избыточная выработка кожного сала сальными железами;
• пролиферация Cutibacterium acnes (ранее Propionibacterium acnes) внутри фолликула;
• воспаление.
Комедоны (рис. 1), особенно в центральной зоне лица, м.б. первым признаком полового созревания. В период пубертата сальные железы ↑, секреция кожного сала ↑ в ответ на ↑ активности андрогенов, в первую очередь надпочечникового происхождения. У большинства пациентов с акне нет никаких эндокринных нарушений. Гиперчувствительность себоцитов к андрогенам определяет степень тяжести угревой сыпи у каждого человека.
Рисунок 1. Акне, преимущественно комедоны, у девочки 7 лет
Себоциты и фолликулярные кератиноциты содержат 5α-редуктазу и 3β- и 17β-гидроксилстероид-дегидрогеназу, метаболизирующие андрогены.
Значительное количество женщин с угревой сыпью (25-50%), особенно с относительно легкими папуло-пустулезными угрями, отмечают обострение заболевания за ~1 нед до менструации.
Только что образованное кожное сало состоит из смеси триглицеридов, сложных эфиров воска, сквалена и сложных эфиров стерола. В норме обитающие в фолликулах бактерии образуют липазы, которые гидролизуют триглицериды кожного сала до свободных жирных кислот. Жирные кислоты со средней длиной цепи (С8-С14) способствуют развитию воспалительной реакции. Кожное сало — благоприятный субстрат для размножения бактерий. С. acnes в значительной степени отвечают за образование свободных жирных кислот.
Количество С. acnes на поверхности кожи не коррелирует с тяжестью угревой сыпи. Отмечается взаимосвязь между ↓ количества С. acnes и улучшением состояния кожи при угревой болезни. Бактериальные протеазы, гиалуронидазы и гидролитические ферменты способствуют образованию биологически активных внеклеточных в-в, которые ↑ проницаемость фолликулярного эпителия. Хемотаксические факторы, выделяемые в/фолликулярными бактериями, привлекают нейтрофилы и моноциты. Лизосомные ферменты из нейтрофилов, высвобождаемые в процессе фагоцитирования бактерий, дополнительно нарушают целостность фолликулярной стенки и ↑ воспалительную реакцию.
2. Клинические проявления. При вульгарных акне возможны четыре основных типа элементов сыпи: открытые и закрытые комедоны, папулы, пустулы (рис. 2) и узловато-кистозные образования (рис. 3, табл. 1). Может преобладать один или несколько типов акне. При самой легкой форме, наблюдаемой в раннем подростковом возрасте, высыпания ограничиваются комедонами на центральной части лица. Также акне м.б. на ГК, верхней части спины и над дельтовидной мышцей. Преобладание высыпаний на лбу, особенно закрытых комедонов, обусловлено длительным использованием жирных средств для ухода за волосами (помадные акне) (рис. 4).
Рисунок 2. Воспалительные папулы и пустулы
Рисунок 3. Узловатые акне тяжелой степени
Рисунок 4. Помадные акне вдоль линии роста волос
Выраженное поражение кожи туловища наблюдается у лиц мужского пола. После разрешения угрей часто остается временная поствоспалительная эритема и гиперпигментация. Возможны втянутые, атрофические или гипертрофические рубцы в зависимости от тяжести, глубины и длительности заболевания. Диагностика угревой сыпи не вызывает затруднений, хотя плоские бородавки, фолликулит и др. виды акне (вызванные ЛП, т.к. ГКС, анаболические стероиды, ЛП золота, дактиномицин, изониазид, ЛП лития, фенитоин, прогестины) м.б. похожи на вульгарные акне. ДД: саркоидоз, ангиофибромы, волосяной кератоз, хлорные акне, розацеа и фиброфолликуломы.
3. Лечение. За исключением терапии изотретиноином, нет доказательств того, что раннее лечение способно повлиять на течение акне. Акне можно контролировать, а образование выраженных рубцов можно предотвратить с помощью разумной поддерживающей терапии, которая продолжается до тех пор, пока заболевание самопроизвольно не пройдет. Терапия должна быть персонифицированной и направленной на предотвращение образования микрокомедонов за счет ↓ фолликулярного гиперкератоза, выработки кожного сала, популяции С. acnes в устьях фолликулов и синтеза свободных жирных кислот.
Достижение первоначального контроля занимает >6-8 нед, в зависимости от степени тяжести акне (табл. 2, рис. 5).
Рисунок 5. Алгоритм лечения акне
Важно учитывать потенциально серьезное эмоциональное воздействие акне на подростков. Педиатр должен знать, что тяжесть акне не всегда соответствует психосоциальному состоянию пациента, особенно у подростков. Т.к. подростки чрезмерно беспокоятся о своей внешности, предложение лечения юноше с акне легкого течения улучшает самооценку.
- Диета. Данных о том, что употребление в пищу определенных продуктов вызывает обострение угревой сыпи, мало. Если пациент убежден, что определенные пищевые продукты усугубляют угри, разумно отказаться от этих продуктов при условии, что это не влечет чрезмерное ограничение рациона.
- Климат. Климат влияет на течение угревой сыпи, т.к. улучшение происходит летом, а обострение — зимой. Ремиссия в летние месяцы м.б. частично обусловлена относительным отсутствием стресса. Эмоциональное напряжение и усталость усугубляют угревую сыпь у многих людей; механизм неясен, но было высказано предположение, что это ассоциировано с усилением функции надпочечников.
- Очищение кожи. Очищение водой с мылом удаляет поверхностный слой липидов и делает кожу менее жирной на вид, но нет доказательств того, что поверхностные липиды играют какую-либо роль в образовании акне. Таким способом можно добиться только высушивания и слущивания поверхностного слоя кожи, поэтому достаточно любого мягкого мыла или вяжущего средства. Частое очищение кожи м.б. вредным -> раздражение и появление трещин. Очищающие средства, содержащие абразивные и кератолитические в-ва, такие как сера, резорцинол (Резорцин) и салициловая кислота, временно удаляют кожное сало с поверхности кожи.
Они обладают мягким подсушивающим и отшелушивающим действием и несколько ↓ образование акне, но не препятствуют образованию микрокомедонов. Нет данных, свидетельствующих о том, что ЛП, содержащие спирт или гексахлоррфен*, ↓ угревую сыпь, т.к. поверхностные бактерии не участвуют в ее патогенезе. Требуется прекратить использование жирных косметических средств для кожи и волос, поскольку они усугубляют уже образовавшиеся угри и вызывают дальнейшую обструкцию устьев фолликулов. Попытки эвакуировать содержимое воспалительного элемента на коже лица → разрыв интактных акне и провоцирует локальную воспалительную реакцию.
P.S. * ЛП не зарегистрирован в РФ.
- Местная терапия. Все местные ЛП применяют в течение 6-8 нед, прежде чем оценивают их эффективность. Ретиноиды допустимо использовать в виде монотерапии при легкой форме акне, комбинированная терапия признана > эффективной. Популярная и эффективная терапия — [бензоила пероксид гель (утро) + ретиноид (ночь)] (табл. 3).
- Ретиноиды. Топические ретиноиды должны быть основным средством лечения acne vulgaris. Ретиноиды для местного применения оказывают многочисленные эффекты, включая ингибирование образования микрокомедонов, ↓ количества микрокомедонов и зрелых комедонов, ↓ воспалительных поражений и нормализацию слущивания фолликулярного эпителия. Ретиноиды наносят ежедневно на все пораженные участки. Основные побочные эффекты ретиноидов — раздражение и сухость кожи.
Не все пациенты изначально хорошо переносят ежедневное использование ретиноидов. Целесообразно начинать терапию с нанесения ретиноидов через 1-2 дня и постепенно ↑ частоту применения по мере улучшения переносимости. Среди ретиноидов доступны третиноин, адапален и тазаротен* (табл. 4). Они различаются по силе действия и эффективности, хотя адапален оказывает < раздражающее действие, а тазаротен в большей степени раздражает кожу, но м.б. эффективнее.
- Бензоила пероксид. Бензоила пероксид — противомикробное ЛП. Он имеет преимущество перед местными АБ за счет того, что не повышает резистентность к противомикробным ЛП. Бензоила пероксид выпускается в нескольких лекарственных формах и концентрациях. Предпочтение отдается гелевым лекарственным формам, т.к. они обладают лучшей стабильностью и равномерностью высвобождения действующего в-ва. ЛП для умывания и очищения кожи полезны при обработке больших участков кожи, таких как грудь и спина. Как и в случае с ретиноидами, основные побочные эффекты — раздражение и сухость кожи. Бензоила пероксид также может осветлять одежду.
- Местные антибиотики. Местные АБ показаны для лечения воспалительных акне. Чаще всего используется клиндамицин. Он не так эффективен, как АБ внутрь, и его не следует использовать в качестве монотерапии, т.к. клиндамицин не ингибирует образование микрокомедонов и вызывает резистентность к противомикробным ЛП. Раздражение и сухость < выражены, чем при использовании ретиноидов или бензоила пероксида. Местные АБ лучше всего использовать в виде комбинированных ЛП, наиболее распространен [бензоила пероксид + клиндамицин]. М.б. использован [третиноин + клиндамицин].
- Азелаиновая кислота. Азелаиновая кислота (20% крем) обладает легкими противомикробными и кератолитическими св-вами. Помогает ускорить разрешение поствоспалительной гиперпигментации.
- Системная терапия. АБ, особенно тетрациклин и его производные (см. табл. 4), показаны для лечения пациентов, у которых акне не поддаются лечению местными ЛП, есть воспалительные папуло-пустулезные и узловато-кистозные акне умеренной или тяжелой степени, отмечается склонность к образованию рубцов (табл. 5). Тетрациклин и его производные подавляют рост и метаболизм С. acnes, обладают противовоспалительными св-вами. У большинства пациентов подросткового возраста терапию начинают с назначения ЛП 2 р/сут >6-8 нед с последующим постепенным ↓ дозы до минимальной эффективной.
ЛП назначают в сочетании с топическими ретиноидами и местным ЛП бензоилом пероксида, но не комбинировать с местными АБ. Всасывание тетрациклина Ф при одновременном употреблении пищи, молока, ЛП железа, солей кальция и магния. Тетрациклин следует принимать натощак за 1 ч АС или через 2 ч PC. Миноциклин и доксициклин можно принимать во время еды. Побочные эффекты тетрациклина и его производных отмечаются редко.
Побочные эффекты тетрациклина: кандидоз влагалища, особенно при одновременном приеме с КОК; раздражение ЖКТ, фототоксические реакции, онихолизис и изменение цвета ногтей на коричневый; изъязвление пищевода; ингибирование роста скелета плода; окрашивание растущих зубов, что исключает его использование во время беременности и у детей <8 лет.
Доксициклин характеризуется самым выраженным фотосенсибилизирующим действием среди всех производных тетрациклина и также с большей вероятностью вызывает эзофагит. В редких случаях миноциклин вызывает головокружение, ↑ ВЧД, синее окрашивание кожи и слизистых оболочек, гепатит, волчаночноподобный синдром и гиперчувствительность. Возможное осложнение длительного системного применения АБ — рост гр/о-микроорганизмов, особенно Enterobacter, Klebsiella, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, вызывающих тяжелый рефрактерный фолликулит.
У женщин с угрями и гормональными нарушениями, у которых высыпания не поддаются лечению АБ или которым не подходит терапия изотретиноином, следует рассмотреть целесообразность пробной гормональной терапии — лечение КОК. Спиронолактон также показал определенную эффективность.
Системная терапия изотретиноином (13-цис-ретиноевая кислота) показана при тяжелых узловато-кистозных акне и акне умеренной/тяжелой степени, которые не поддаются лечению традиционными методами. Рекомендуемая дозировка 0,5-1,0 мг/кг в сутки. Стандартный курс в США длится 16-20 нед. В конце первого курса изотретиноина 70-80% пациентов выздоравливают, 10-20% нуждаются в обычных местных и/или ЛП внутрь для поддержания адекватного контроля, а у 10-20% случаются рецидивы — требуется дополнительный курс изотретиноина.
Дозировка <0,5 мг/кг в сутки или кумулятивная доза <120 мг/кг характеризуется значительно высокой частотой неэффективности лечения и рецидивов.
Если через 2 мес после первого курса изотретиноина ремиссия не наступила, оценивают потребность в проведении повторного курса. Изотретиноин ф размер и секрецию сальных желез, нормализует кератинизацию фолликулов, предотвращает образование новых микрокомедонов, ↓ популяцию С. acnes и оказывает противовоспалительное действие.
Изотретиноин обладает многочисленными побочными эффектами (выраженным тератогенным действием) и категорически противопоказан при беременности. Следует избегать наступления беременности в течение 6 нед после прекращения терапии. Требуется использовать двойной метод контрацепции, а также ежемесячно выполнять тесты на беременность. В связи с обеспокоенностью по поводу возможных случаев беременности, несмотря на предупреждения, производители зарегистрировали программу iPLEDGE*, которая требует от врачей регистрации пациентов в программе и тщательный скрининг на беременность до назначения изотретиноина.
P.S. iPLEDGE REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) — оценка рисков и смягчение последствий стратегии, требует определенных действий со стороны производителей ЛП, врачей, потребителей и фармацевтов, чтобы гарантировать, что люди, принимающие изотретиноин, используемый для лечения тяжелых акне, понимают свои потенциальные риски: прием ЛП во время беременности приводит к врожденным дефектам и проблемам со здоровьем.
У многих пациентов также отмечается хейлит, ксероз, периодические носовые кровотечения и блефароконъюнктивит, ↑ уровня триглицеридов и ХС в сыворотке крови. Перед началом терапии важно исключить имеющиеся заболевания печени и гиперлипидемию, перепроверить лабораторные показатели через 4 нед после начала терапии. Менее распространенные, но значительные побочные эффекты: артралгия, миалгия, временное истончение волос, паронихия, Т чувствительности к солнечным ожогам, образование пиогенных гранулем и колонизация кожи Staphylococcus aureus — приводят к импетиго, вторичному инфекционному дерматиту и фолликулиту кожи волосистой части головы.
В редких случаях развивается гиперостоз позвоночника после нескольких курсов изотретиноина. Одновременное применение тетрациклина и изотретиноина противопоказано, т.к. оба ЛП, особенно при одновременном использовании, провоцируют доброкачественную в/черепную гипертензию. Изменение настроения, вызванное приемом ЛП, а также депрессия и/или суицидальные наклонности требуют пристального внимания к психическому состоянию пациентов до и во время назначения изотретиноина, хотя причинно-следственная связь не установлена. Повышенный риск ВЗК при использовании изотретиноина обсуждается.
- Хирургическое лечение. В/очаговое введение низких доз (3-5 мг/мл) ГКС умеренной активности (напр., триамцинолона) с помощью иглы 30 калибра на туберкулиновом шприце ускоряет заживление отдельных болезненных узловато-кистозных акне. Дермабразию или лазерный пилинг для минимизации рубцов применяют после стихания активного процесса. На рис. 6 показано лечение рубцов.
Рисунок 6. Варианты лечения рубцов после акне
Роль импульсного лазера на красителях в лечении воспалительных угрей спорна и неубедительна.
б) Лекарственные акне. У пациентов пубертатного и постпубертатного возраста, получающих системную терапию ГКС, ↑ риск развития стероидных акне. Этот мономорфный фолликулит возникает в основном на лице, шее, груди (рис. 7), плечах, верхней части спины, руках и реже — на коже волосистой части головы через ~2 нед после начала терапии ГКС. Элементы сыпи — небольшие папулы или пустулы, м.б. манифестными и все находятся на одной стадии развития. Впоследствии м.б. комедоны, но кистозно-узловые акне и рубцы встречаются редко.
Рисунок 7. Мономорфные папулезные высыпания при стероидных угрях
Зуд наблюдается у отдельных пациентов. Стероидные акне относительно трудно поддаются лечению, если терапия ГКС продолжается, м.б. эффективным использование третиноина и геля бензоила пероксида.
К др. ЛП, вызывающим акнеформные (утреподобные) высыпания у чувствительных людей, относятся изониазид, фенитоин, фенобарбитал, триметадион*, карбонат лития, андрогены (анаболические стероиды) и ЛП витамина В12.
P.S. * ЛП не зарегистрирован в РФ.
в) Галогеновые акне. Прием ЛП, содержащих йодиды или бромиды, или, в редких случаях, прием внутрь большого количества витаминно-минеральных ЛП или йодсодержащих «здоровых продуктов», т.к. водоросли → появление галогеновых акне, сопровождающихся выраженным воспалением. Устранение триггера и назначение соответствующих ЛП для местного применения → «+» терапевтический результат.
г) Хлорные акне. Хлорные угри возникают в результате попадания на кожу или слизистые, вдыхания или проглатывания галогенизированных ароматических углеводородов, включая полигалогенизированные бифенилы, полигалогенизированные нафталины и диоксины. Преобладают комедоны. Воспалительные акне развиваются нечасто, м.б. папулы, пустулы, узлы и кисты. Заживление происходит с образованием атрофических или гипертрофических рубцов. Чаще всего поражаются лицо, области за ушами, шея, подмышечные впадины, наружные половые органы и кожа на груди. На носу высыпаний нет.
При обширном воздействии галогенизированных в-в сопутствующие симптомы: гепатит, выработка порфиринов, образование пузырей на открытых участках кожи, гиперпигментация, гипертрихоз, а также ладонный и подошвенный гипергидроз.
Топические или для приема внутрь ретиноиды м.б. эффективными; бензоила пероксид и АБ неэффективны.
д) Акне новорожденных. У 20% здоровых новорожденных в 1-й месяц жизни появляются акне. Преобладают мелкие воспалительные папулы и пустулы на щеках и лбу (рис. 8); комедоны отсутствуют. Причина появления акне новорожденных неизвестна, но было высказано предположение, что это м.б. воспалительная реакция на некоторые виды грибов Malassezia spp., а не истинные акне; поэтому был предложен термин «неонатальный цефалический пустулез».
Рисунок 8. Комедоны у новорожденного
Др. теории: проникновение через плаценту материнских андрогенов, гиперактивность надпочечников новорожденных и гиперчувствительный ответ неонатальных органов-мишеней на андрогенные гормоны. Высыпания проходят самостоятельно в течение нескольких месяцев. Лечение не требуется. При желании можно эффективно применять местные противогрибковые ЛП и/или бензоила пероксид.
{3С} Рекомендовано во время лечения акне у новорожденных соблюдать бережный уход за кожей, исключение контакта кожи с маслами*.
P.S. * Проект КР РФ «Акне вульгарные».
е) Младенческие акне. Младенческие угри появляются в возрасте 3 мес -<1 года, чаще у мальчиков. Высыпания > многочисленные, плеоморфные, тяжелые и стойкие, чем при акне новорожденных (рис. 9). На лице преобладают открытые и закрытые комедоны. Папулы и пустулы возникают часто, узловато-кистозные формы акне — редко. Втянутые рубцы формируются в 10-15% случаев. Акне могут исчезнуть относительно быстро или сохраняться в течение многих месяцев или лет, хотя к 4 годам высыпания проходят. Использование геля бензоила пероксида и третиноина местно → исчезновение высыпаний в течение нескольких недель.
Рисунок 9. Воспаленные младенческие акне
Иногда требуется прием эритромицина внутрь. У ребенка с рефрактерными угрями следует искать патологический источник андрогенов, напр. вирилизирующее ЗНО или врожденную гиперплазию надпочечников.
ж) Акне детского возраста. Угри, появляющиеся в возрасте 1-7 лет, не считаются вариантом нормы. Надпочечники новорожденных секретируют высокие уровни андрогенов в течение 1-го года жизни, но затем становятся неактивными вплоть до адренархе, начинающегося в ~7 лет. При появлении угрей <7 лет следует исключать эндокринные нарушения, напр. преждевременное половое созревание, врожденную гиперплазию надпочечников с поздним началом или андроген-продуцирующее ЗНО. Показано обследование для поиска причин гиперандрогении.
{2В} Для лечения акне детского возраста и преадолесцентных акне в качестве ЛП первой линии рекомендовано:
• при акне легкой степени тяжести (комедоны и/или незначительное количество папул/пустул) — топические ретиноиды (адапален), бензоила пероксид, [адапален + бензоила пероксид], [адапален + бензоила пероксид + топический АБ];
• при акне средней степени тяжести — [адапален + бензоила пероксид], [адапален + бензоила пероксид + топический АБ];
з) Тропические акне. В тропическом климате встречается тяжелая форма акне, обусловленная сильной жарой и влажностью. Увлажнение устьев волосяных фолликулов усугубляет обструкцию. Такие пациенты ранее страдали подростковыми акне, прошедшими до появления тропических акне. Высыпания локализуются на всей спине, груди, ягодицах и бедрах, с преобладанием нагноившихся папул и узлов. Возможна вторичная инфекция S. aureus. Если не устранить негативные факторы окружающей среды, акне не поддаются лечению.
и) Конглобатные акне. Конглобатные акне (acne conglobata) — хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание, встречающееся чаще у лиц европеоидной расы, чем у афроамериканцев, начинается в подростковом возрасте. В анамнезе наблюдаются обыкновенные акне. Основной элемент сыпи — узел. Часть отдельно расположенных узлов сливается в массивные инфильтраты с многочисленными папулами, пустулами, кистами, абсцессами и расслоением подкожной клетчатки с образованием множественных свищей. Характерно формирование грубых рубцов. Кожа лица относительно чистая, помимо спины и груди могут поражаться ягодицы, живот, плечи и бедра.
Воспалительный процесс сопровождается общими симптомами и анемией. Из угрей нередко высеваются коагулаза-«+» стафилококки и β-гемолитические стрептококки, но они не участвуют в патогенезе.
Конглобатные угри редко сопровождаются гнойным гидраденитом и подрывающим целлюлитом волосистой части головы (в рамках триады фолликулярной окклюзии) и могут осложниться эрозивным артритом и анкилозирующим спондилоартритом. Эндокринологические исследования не выявляют патологических изменений. Стандартная терапия акне неэффективна. Для подавления интенсивной воспалительной активности может потребоваться системная терапия ГКС. Изотретиноин — самый эффективный ЛП у некоторых пациентов, но после начала его применения м.б. обострение заболевания.
к) Фульминантные акне (острые фебрильные язвенные акне). Фульминантные акне характеризуются внезапным появлением многочисленных воспалительных, болезненных, изъязвленных акне на спине и груди у мальчиков подросткового возраста. Отличительная особенность больших узлов — склонность к образованию экссудативных, некротических, изъязвленных, покрытых коркой элементов, заживающих с образованием рубцов. На лице высыпаний нет. У большинства пациентов в анамнезе легкие папуло-пустулезные или узловатые акне.
Характерны системные симптомы и признаки, включая лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, ↓ МТ и лейкоцитоз. Посевы крови «-». На голенях м.б. узловатая эритема. Возможны остеолитические поражения костей в ключицах, грудине и эпифизарных зонах роста; пораженные кости выглядят нормальными или слегка склерозированными либо утолщенными при заживлении. Салицилаты м.б. эффективны при миалгии, артралгии и лихорадке. Сначала назначают ГКС (преднизолон по 1 мг/кг). Через 1 нед добавляют изотретиноин (по 0,5-1,0 мг/кг). Если нельзя использовать изотретиноин, хороший результат дает применение дапсона. Дозировку ГКС постепенно в течение ~6 нед.
АБ не показаны, если нет признаков вторичной инфекции. По сравнению с конглобатными акне, фульминантные угри возникают у молодых пациентов, имеют острое начало, чаще сопровождаются общими симптомами и изъязвленными корковыми высыпаниями, но при этом реже обнаруживаются комедоны с несколькими головками или высыпания на лице.
Пиогенный артрит с гангренозной пиодермией и угрями.
