а) Инъекции ботулотоксина при спастической дисфонии. Пероральные препараты, использующиеся для лечения спастической дисфонии (антихолинергические, бензодиазепины, баклофен), приводят лишь к минимальному улучшению симптомов, и, к тому же, при использовании в дозах, требующихся для воздействия на гортань, имеют выраженные побочные эффекты. Золотым стандартом лечения являются инъекции ботулотоксина.
К сожалению, эффект сохраняется лишь на протяжении нескольких месяцев, а инъекции необходимо повторять каждые три месяца. Определенным группам пациентов введение ботулотоксина противопоказано.
Ботулотоксин продуцируется микроорганизмом Clostridium botulinum. Он вызывает химическую денервацию, вызывая нарушение функции гибридных белков (SNAP-25 [soluble NSF attachment protein], син-таксина, синаптобревина) и блокируя действие ацетил-холина в синапсах. У людей используется ботулотоксин групп А и В, чаще применяется ботулотоксин группы А.
Считалось, что механизм действия ботулотоксина основан на блокировании высвобождения ацетилхолина пресинаптических терминален нервно-мышечных синапсов, за счет этого происходит ослабление внутренних мышц гортани и уменьшение выраженности спазмов. Но, согласно последним данным, действие токсина основано не только на ингибировании эксрафузальных мышечных волокон, но и на воздействии на афферентные мышечные веретена.
Также ботулотоксин может влиять на функцию головного мозга, но данный его эффект является преимущественно вторичным. Данные альтернативные механизмы действия более точно объясняют терапевтический эффект ботулотоксина, чем просто ослабление мышц.
Для достижения терапевтического эффекта ботулотоксин должен вводиться непосредственно в мышцу: щиточерпаловидную при аддукторной дисфонии и заднюю перстнечерпаловидную при абдукторной. Дозировка подбирается индивидуально, т.к. чувствительность к препарату у каждого пациента своя. Начинают терапию с минимальной стандартной дозы. Затем, в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, эффективности, наличия побочных эффектов, дозу корректируют в большую или меньшую сторону.
Эффект обычно развивается через 48-72 часа и длится около трех месяцев, когда, при желании пациента, инъекции могут быть выполнены повторно. В большинстве случаев после подбора оптимальной дозы она остается неизменной на протяжении многих лет.
Биохимия ботулотоксина. БТ — ботулотоксин.
1. Противопоказания к применению ботутлотоксина:
• Беременность: не рекомендуется применять ботулотоксин у беременных или кормящих женщин.
• Аминогликозиды: недавнее применение антибиотиков группы аминогликозидов может повлиять на нервно-мышечную проводимость, усиливая эффект ботулотоксина.
• Наличие сопутствующих неврологических заболеваний (миастении, синдрома Ламберта-Итона, заболевания моторных нейронов, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной проводимости).
В этих случаях необходимо соблюдать осторожность, особенно при введении высоких доз препарата. И хотя поступление препарата в системный кровоток минимально, существует теоретическая вероятность развития гиперкинезов.
2. Дозирование ботулотоксина при спастической дисфонии. На практике протокол дозирования у каждого специалиста имеет некоторые отличия. Ниже описан алгоритм, которому следует автор данной главы. Ботулотоксин разводится в 4 мл изотонического раствора натрия хлорида, в результате чего достигается концентрация в 2,5 ЕД на 0,1 мл. Нужное количество единиц препарата набирается в 1 мл шприц.
Если необходимо, в шприц набирается чуть большее количество физиологического раствора для более равномерного распределения препарата. Чаще всего препарат вводят в течение 24 часов после разведения, но, согласно последним данным, ботулотоксин остается стабильным при заморозке до 4-8 недель.
При лечении аддукторной спастической дисфонии выполняется чрескожное введение ботулотоксина в обе щиточерпаловидные мышцы в начальной дозе 0,75 ЕД на каждую мышцу.
В качестве начальной дозы при абдукторной дисфонии в заднюю перстнечерпаловидную мышцу одной стороны вводится 5 ЕД препарата. Если удовлетворительных результатов достигнуть не удается, через две недели препарат вводится в другую мышцу. Перед инъекцией препарата во вторую мышцу пациенту необходимо провести ларнго-скопию и убедиться в том, что функция первой мышцы снижена, но, в то же время, возможно достаточное раз-ведение голосовых складок, т.к. теоретически введение ботулотоксина во вторую заднюю перстнечерпаловидную мышцу может привести к развитию обструкции дыхательных путей.
Доза препарата, вводимого во вторую мышцу, должна составлять 1,25 ЕД. После подбора нужной дозы, при повторных визитах требуемое количество препарата может вводится в обе мышцы сразу.
Пациентам следует вести дневник, в который они будут заносить информацию о качестве своего голоса и возможных побочных эффектах ботулотоксина. Начинать ведение дневника следует еще до введения препарата, затем в течение двух недель записывать каждый день, по прошествии двух недель — каждую неделю. Ведение пациентом дневника помогает подобрать корректную дозу препарата и оценить эффективность проводимой терапии.
а - Введение ботулотоксина в щиточерпаловидную мышцу.
б - Боковой доступ для введения ботулотоксина в заднюю перстнечерпаловидную мышцу.
3. Техника выполнения инъекции ботулотоксина при спастической дисфонии. Для введения препарата используется тефлоновая игла 27G, подсоединенная к аппарату ЭМГ. ЭМГ-контроль позволяет убедиться в том, что кончик иглы находится в толще нужной мышцы, за счет чего достигается оптимальное распределение препарата. Когда игла находится в толще нужной мышцы, пациента просят выполнить маневр, вызывающий ее сокращение: вдох носом для задней перстнечерпаловидной; фонация звука «и» для щиточерпаловидной, боковой перстнечерпаловидной или межчерпаловидной; глиссандо или звук «и» высоким тоном для перстнещитовидной.
Если игла находится в толще нужной мышцы, на аппарате ЭМГ отображаются соответствующие сведения. После получения четких потенциалов действия с мышцы в нее медленно вводится ботулотоксин.
Инъекция в щиточерпаловидную мышцу: игла проводится через кожу над верхним краем перстневидного хряща, чуть латеральнее средней линии. После прохождения через перстнещитовидную мембрану игла проводится вверх и несколько возможно в сторону до достижения правой или левой щиточерпаловидной мышцы. Необходимо проводить иглу в подслизистом слое, т.к. это позволит избежать раздражения дыхательных путей и кашля.
Инъекция в заднюю перстнечерпаловидную мышцу: может использоваться либо латеральный доступ, либо доступ через перстневидный хрящ. Чаще используется латеральный доступ. Гортань захватывается руками и отводится в сторону, противоположную стороне инъекции. Игла проводится кпереди от переднего края грудино-ключично-сосцевидной мышцы, на уровне верхнего края перстневидного хряща. Затем игла проводится к заднему краю пластинки щитовидного хряща, проходит за нее и продвигается к задней поверхности перстневидного хряща.
Для подтверждения правильного положения иглы можно аккуратно нажать на переднюю поверхность перстневидного хряща. Затем кончик иглы проводится чуть кзади, и его верное положение подтверждается на ЭМГ. При использовании доступа через перстневидный хрящ в трахею предварительно вводится 2% раствор лидокаина, для чего игла проводится через перстнещитовидную мембрану. Затем игла проводится через толщу перстневидного хряща чуть латеральнее от средней линии. Игла должна пройти через просвет дыхательных путей и через заднюю поверхность перстневидного хряща.
Игла вводиться под контролем фиброларингоскопа. После прохождения иглы через толщу перстневидного хряща, ее положение подтверждается при помощи ЭМГ.
Инъекция в межчерпаловидую мышцу: после анестезии трахеи по методике, описанной выше, игла проводится через иерстнещитовидную мембрану по средней линии и затем разворачивается на 45-60° вверх. Мышца находится на верхнем крае задней пластинки перстневидного хряща. Иглы вводится под контролем фиброларингоскопа, а ее положение в толще мышцы подтверждается при помощи ЭМГ.
Инъекция в перстнещитовидную мышцу: игла проходит над верхним краем перстневидного хряща примерно на 1 см латеральнее от средней линии. Затем она проводится строго кзади, к медиальной поверхности пластинки щитовидного хряща. После того, как игла оказывается в толще мышцы, для подтверждения ее положения пациента просят выполнить глиссандо или фонацию звука «и» на высокой частоте.
а - Доступ через перстневидный хрящ для введения ботулотоксина в заднюю перстнечерпаловидную мышцу.
б - Введение ботулотоксина в межчерпаловидную мышцу.
в - Введение ботулотоксина в перстнещитовидную мышцу.
4. Осложнения инъекции ботулотоксина. При слишком низкой дозе у пациента будут сохраняться остаточные симптомы заболевания. Если же при аддукторной дисфонии введена слишком высокая доза препарата, голос пациента может стать слабым, хрипящим, в некоторых случаях может наблюдаться аспирации жидкостей. Эти симптомы обычно проходят самостоятельно в течение нескольких дней или недель по мере ослабления действия ботулотоксина.
При наличии аспирации пациента следует обучить приемам, облегчающим глотание при неполном закрытии голосовой щели («глоток над голосовой щелью»). Основным осложнением при абдукторной дисфонии является развитие стеноза дыхательных путей, пациента могут беспокоить одышка или стридор, появляющиеся при физической нагрузке. Тщательная дозировка в начале лечения с постепенным введением для оценки чувствительности к ботулотоксину поможет избежать опасных последствий.
б) Операция при спастической дисфонии. Инъекции ботулотоксина являются основным методом лечения благодаря эффективности и минимальному риску. Поскольку хирургическое лечение сопряжено со значительным риском развития осложнений, оно используются только при неэффективности терапии ботулотоксином, при выработке резистентности к нему, а также при отказе пациентов от инъекций. И краткосрочная, и долгосрочная эффективность данных операций сомнительна. Операции по поводу спастической дисфонии являются методом лечения второй линии.
Во всем мире есть лишь несколько медицинских учреждений, где данные вмешательства выполняются рутинно. Для более широкого распространения необходимы данные длительных наблюдений и возможность воспроизведения результатов другими хирургами.
Dedo предложил для лечения спастической дисфонии прибегать к пересечению возвратного гортанного нерва. Данная операция стала первой и единственной, получившей широкое распространение. К сожалению, в отдаленном периоде у многих пациентов отмечалось повторное возникновение симптомов, поэтому на сегодняшний день данная операция не используется.
При аддукторной дисфонии Isshiki предложил выполнять ларингопластику II типа. В результате данной операции голосовая складка ослабляется и латерализуется, за счет чего предупреждается избыточное смыкание голосовых складок и появление «срывов» голоса. При избыточной латерализации и ослаблении мышцы голос пациента становится хриплым и слабым. В серии самого Isshiki (41 пациент) через шесть месяцев после операции у 70% отмечены отличные результаты. К сожалению, результаты лечения, представленные другими хирургами, были не столь успешны, поэтому окончательные выводы об эффективности ларингопластики II типа делать рано.
Денервация и реиннервация возвратного гортанного нерва была впервые описана в 1999 году. В ходе данной операции с обеих сторон пересекается аддукторная ветвь возвратного гортанного нерва. Затем проводится реиннервация дистального конца ветви из шейной петли (ansa cervicalis), после чего выполняется миэктомия латеральной перстнечерпаловидной мышцы. Реиннервация шейной петлей обеспечивает необходимый тонус щиточерпаловидной и латеральной перстнечерпаловидной мышц, в то же время предотвращая воздействие на них нервных волокон, функция которых нарушена на фоне имеющейся спастической дисфонии.
Результаты ретроспективного исследования Chhetri и соавт. показали, что у большинства пациентов отмечалось долгосрочное улучшение как субъективного, так и воспринимаемого качества голоса (средний период наблюдения в послеоперационном периоде составил 49 месяцев). У 26% сохранялись «срывы» голоса, у 30% в послеоперационном периоде отмечалась значительная охриплость, 6% требовалось повторное введение ботулотоксина, а еще 6% не решили, будут ли прибегать к ботулотоксину вновь. Тем не менее, 83% пациентов сказали, что они рекомендовали бы выполнение данной операции. Одной канадской группе исследователей удалось получить аналогичные результаты в группе из шести пациентов, из которых только одному потребовалось дальнейшее выполнение инъекций ботулотоксина. Осложнений в данной группе пациентов не было.
Последним методом хирургического лечения является двусторонняя миэктомия щиточерпаловидной и латеральной перстнечерпаловидной мышц. Благодаря ослаблению голосовых складок голосовые спазмы более не возникают. Операция выполняется под местной анестезией, во избежание чрезмерной резекции мышц постоянно контролируется степень охриплости голоса. В небольшом исследовании краткосрочной эффективности у всех пяти пациентов отмечена плавность речи. Необходимо дальнейшее исследование эффективности данного метода лечения, особенно в свете того, что миэктомия часто оказывается неэффективной при дистониях другой локализации, например, при блефароспазме.
После миэктомии, выполняемой при блефароспазме, часто отмечается не только рецидивирование дистонии, но также дисфункция мышцы вследствие фиброза и рубцевания.
в) Упражнения при спастической дисфонии (фонопедия). Фонопедические упражнения при спастической дисфо-нии практически неэффективны. Они помогают лишь избавиться от патологических компенсаторных привычек, развивающихся при попытках уменьшить спазм. Часто эти привычки пропадают сами собой после курса инъекций ботулотоксина, но это происходит не всегда. Также фонопедия полезна в тех случаях, когда врач не до конца уверен в диагнозе спастической дисфонии. Как уже говорилось выше, при дисфонии мышечного напряжения симптомы пациентов значительно улучшаются после курса фонопедических упражнений; при спастической дисфонии они, напротив, неэффективны.
г) Прогноз спастической дисфонии. И хотя прогноз после хирургического лечения по поводу спастической дисфонии неясен, результаты инъекций ботулотоксина достаточно хорошо изучены. При аддукторной дисфонии они эффективны в 90% случаев, при аддукторной — в 71%. К сожалению, эффект носит лишь временный характер, а сами инъекции могут быть достаточно болезненнымии и должны повторяться каждые Зтри месяца. Очевидно, что оптимальный метод лечения спастической дисфонии еще только предстоит найти.
Ключевые моменты:
• Изначально предполагалось, что причиной дисфонии является нарушение функции базальных ганглиев головного мозга, но к настоящему времени стало ясно, что этиология данного заболевания не настолько проста.
• Скорее всего, клинический эффект ботулотоксина достигается за счет альтернативных механизмов действия, а не просто благодаря ослаблению нужных мышц.
• Женщины составляют 62% пациентов со спастической дисфонией. Чаще всего заболевание манифестирует в возрасте 39-45 лет, аддукторная дисфония развивается у 82% пациентов, абдукторная — у 17%.
• Наиболее важным элементом диагностики является субъективная оценка качества голоса.
• Корректная дозировка ботулотоксина подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом риска осложнений и возможности достижения оптимального клинического результата. Часто для подбора оптимальной дозы требуется несколько повторных инъекций.
• Чаще всего инъекции выполняются в щиточерпаловидные и задние перстнечерпаловидные мышцы. При отсутствии эффекта ботулотоксин вводится в другие мышцы.
• Хирургические методы лечения могут использоваться в качестве терапии второй линии. Относится к ним следует настороженно, поскольку данные о долгосрочной эффективности практически отсутствуют, а результаты успешных исследований не воспроизводились другими хирургами.
