Современные методы лечения ретинопатии недоношенных
а) Профилактика ретинопатии недоношенных (РН). Не существует очевидного профилактического лечения. Можно выделить несколько факторов, которые могут снижать вероятность и тяжесть PH или уменьшить степень прогрессирования, улучшать исходы. Они включают улучшение стандартов акушерской и неонатальной помощи в применении кислорода и питании недоношенных детей.
б) Острая фаза ретинопатии недоношенных. Вначале при острой PH применяли криотерапию и ксеноновую дуговую фотокоагуляцию, позже аргоновый лазер. Однако до 1988 года не было доказательств благоприятного влияния абляции сетчатки при тяжелой ретинопатии.
в) Исследование CRYO-ROP. Мультицентровое исследование криотерапии при ретинопатии недоношенных (CRYO-ROP) предусматривало проспективное определение эффективности криотерапии при тяжелой острой PH. В 23 центрах США в течение более 23 месяцев были зарегистрированы 9751 младенцев с массой тела при рождении менее 1251 г.
Они составили приблизительно 15% младенцев с массой тела при рождении менее 1251 г, родившихся в США за этот период. Офтальмологическое обследование проводили при помощи непрямой офтальмоскопии, начиная с 4-6 недели постнатального периода и затем как минимум каждые две недели до полной васкуляризации. В исследовании принял участие 291 младенец, глаза которых были рандомизированно разделены на те, где проводилась криотерапия или наблюдение. В то же время, у младенцев с двусторонней пороговой PH (определявшейся на 5-ти последовательных часах или 8-ми часах в сумме при 3-й стадии в зонах I или II с плюс-болезнью) случайным образом на одном глазу проводили лечение, а другой наблюдали (контрольный).
Если пороговая PH была на одном глазу и менее тяжелая или отсутствовала на другом глазу, на глазу с пороговой PH, назначали либо лечение, либо наблюдение. «Порогом» тяжести PH был выбран 50% риск слепоты вследствие отсутствия лечения. Криотерапию проводили в течение 72 часов. Криотерапия вызывала значительное уменьшение нежелательных структурных исходов пороговой PH — 49,3% к третьему месяцу и 45,8% к 12 месяцу, при оценке по фотографиям глазного дна и данным клинического осмотра. Положительный эффект криотерапии сохранялся с 42,2% снижением неудовлетворительных структурных исходов через 15-летний период наблюдения.
В качестве результата данного исследования была добавлена острота зрения, оцениваемая через год. У младенцев, получавших лечение, через год острота зрения (использовали карточки для определения остроты зрения) была значительно выше, чем в контрольной группе. В конце 15-летнего исследования, уровень неудовлетворительных результатов по остроте зрения (20/200 или ниже по таблицам Снеллена, используя таблицы ETDRS) составил 44,7% в группе, получавшей лечение, и 64,1% в контрольной группе.
Через 15 лет 23% глаз контрольной группы и 23% глаз в группе с лечением имели остроту зрения 20/40 или выше. Количество глаз в обеих группах, на которых развилась отслойка сетчатки в период от осмотра на первом году жизни до осмотра на 15-м году, было схожим.
Исследование CRYO-ROP показало, что криотерапия при пороговой PH дает значительное улучшение структурного состояния глаза и зрения. Однако абляция сетчатки на глазах с тяжелой PH не обязательно сохраняет нормальную структуру сетчатки или дает развитие остроты зрения до нормальных значений.
г) Дальнейшие клинические исследования. Начиная с исследования CRYO-ROP, в двух больших клинических исследованиях был поднят вопрос о сроках и режиме лечения PH, угрожающей потерей зрения. Первое исследование STOP-ROP включало применение дополнительного кислорода для определения, может ли происходить прогрессирование от умеренной (предпороговой) стадии в тяжелую (пороговую) стадию PH. По диагнозу предпороговой болезни на одном или двух глазах младенцы были рандомизированы на получавшие традиционное лечение кислородом с целевой оксиметрией сатурации от 89 до 94% и получавшие дополнительно кислород с целевой оксиметрией от 96 до 99%.
Среди 649 младенцев, включенных в пятилетнее исследование, степень прогрессирования заболевания не отличалась достоверно среди групп детей, получавших традиционную оксигенотерапию и дополнительный кислород (48% и 41% соответственно). Дополнительное лечение кислородом повышало риск развития респираторных осложнений, включая пневмонию и хронические заболевания легких.
Во втором исследовании изучали возможность улучшения при проведении лечения PH на некоторых глазах с менее тяжелой, чем пороговая стадия. Мультицентровое рандомизированное исследование «Раннего лечения ретинопатии недоношенных» (ETROP) было проведено в 26 клиниках в США. Для прогнозирования вероятности развития при предпороговой PH отслойки сетчатки в исследовании использовали модель риска (RMROP2, основанную на данных исследования CRYO-ROP), включавшую демографические показатели пациентов, темпы болезни и тяжесть ретинопатии. Предпороговая PH определялась как:
1. Зона 1, любая PH ниже пороговой.
2. Зона 2, стадия 2 с плюс-болезнью и стадия 3 без плюс-болезни.
3. Стадия 3 с плюс-болезнью, но ниже пороговой.
Глаза с уровнем риска развития неудовлетворительных структурных исходов 0,15 или выше были рандомизированы на случаи проведения периферической абляции сетчатки (при помощи лазерной фотокоагуляции, которая в настоящее время используется повсеместно) при диагнозе «предпороговая высокого риска» и случаи традиционного лечения. Традиционный подход состоял из наблюдения и проведения лечения только при развитии пороговой стадии. В исследовании приняли участие 401 младенец с высоким риском развития PH на одном или двух глазах.
Первоначальное сообщение показало, что раннее лечение глаз с высоким предпороговым риском значительно уменьшает неблагоприятные исходы.115 На 9-м месяце, оценили остроту зрения по решеткам и показали уменьшение неблагоприятных исходов с 19,5% до 14,5% (р = 0,01). Структурные исходы также улучшились при проведении раннего лечения с уменьшением неблагоприятных исходов с 15,6% на глазах с традиционным лечением до 9,1% на глазах с ранним проведенным лечением (р<0,001).
Исследователи из ETROP разработали клинический алгоритм, основанный на статусе PH в глазах, дающий клиницистам указания о наличии необходимости проведения лечения глаза. Выделены два типа предпороговой болезни:
- Тип 1 следует рассматривать для проведения раннего лечения.
- Тип 2 может вестись традиционно, лечение показано при прогрессировании в тип 1 или обнаружении пороговой болезни.
Используя этот алгоритм, приблизительно для 38% глаз с менее высоким риском лечение будет проводиться без повышения неблагоприятных исходов. По завершении шестилетних исследований ETROP, по-прежнему сохранялись более лучшие структурные изменения на глазах с ранним лечением по сравнению с традиционно леченными глазами (8,9% против 15,2%, р<0,001), но без статистически значимой достоверности улучшения зрения по сравнению с глазами с высоким предпороговым риском.
Среди глаз с ранним лечением, неблагоприятный исход был выявлен в 24,6% случаев по сравнению с 29% среди глаз, лечение которых проводилось традиционно. Однако когда результаты за шесть лет были классифицированы в соответствии с алгоритмами 1 или 2 типа, оказалось, что острота зрения была значительно выше в группе глаз 1-го типа по сравнению с глазами 2-го типа PH (25,1% против 32,8%,р=0,02).
Кроме того, на глазах с 1-м типом PH, где проводили раннее лечение, по сравнению с глазами 2-й группы отмечалось значительное увеличение поля зрения, определявшегося при помощи двойного дугового периметра на белый объект.
д) Современное лечение ретинопатии недоношенных (РН). Особенности лечения изменяются очень быстро.
1. Обоснование и критерии лечения. Целью лечения является удаление стимула к росту сосудов за счет абляции периферической аваскулярной сетчатки. Могут использоваться как криотерапия, так и лазер, и хотя оба метода эффективны, лазер является методом выбора для большинства офтальмологов (93% по данным исследования STOP-ROP). Хотя лечение обычно проводят на протяжении 360° сетчатки, частичная абляция иногда обсуждается для очень локализованного заболевания.
2. Показания к лечению. После проведенного исследования ETROP, рекомендуется лечение острой фазы PH лазерной фотокоагуляцией в течение 48-72 часов на глазах с 1-м типом PH и тщательное наблюдение за прогрессированием на глазах с развитием 2-го типа PH.
Тип 1 ретинопатии недоношенных (PH) разделяют на:
1. Зона 1, любая стадия PH с плюс болезнью.
2. Зона 1, стадия 3 или без плюс болезни.
3. Зона 2, стадия 2 или 3 с плюс болезнью.
Эти глаза имеют высокую активность PH и должны рассматриваться для раннего начала лечения.
Тип 2 разделяют на:
1. Зона 1, стадия 1 или 2 без плюс болезни.
2. Зона 2, стадия 3 без плюс болезни.
Эти глаза должны вестись консервативно, лечение следует проводить при прогрессировании в 1-й тип ретинопатии недоношенных (PH).
Окном для лечения, вероятно, является максимум одна неделя; лечение следует проводить как можно быстрее. Для определения срочности лечения требуется клиническая оценка; в некоторых глазах с задней PH с тяжелой плюс-болезнью требуется очень срочное лечение, а в некоторых глазах заболевание прогрессирует медленнее. В идеале лечение должно проводиться в отделении интенсивной терапии, где имеется оборудование, поддерживающее жизнедеятельность новорожденного.
Криотерапия болезненная процедура с возможными системными осложнениями. Лазерное лечение может продолжаться один час. Оба метода могут выполняться под седацией или общей анестезией, но важным компонентом является хорошая аналгезия и средства искусственной вентиляции. Неонатолог или анестезиолог-неонатолог помогут в этом вопросе. Должны быть доступны реанимационное оборудование, а до начала седации или введения анестетика должен быть установлен внутривенный катетер.
3. Лазер. Интересу к применению лазера в лечении острой фазы PH способствовало разработка портативных диодных и аргоновых лазеров, способных работать через непрямой офтальмоскоп. Если бы клиническое исследование было отложено до его разработки, возможно, лазер применялся бы вместо криотерапии. Портативный непрямой лазер в настоящее время является методом выбора. Крупного рандомизированного исследования сравнения результатов после криотерапии или лазерного лечения не проводилось из-за невозможности собрать достаточно большую выборку. Лазер можно точно нанести, он проще в управлении в опытных руках, по сравнению с криотерапией, он более эффективен при локализации заболевания в I зоне.
Обсуждается вопрос, должны ли лазеркоагуляты быть сливными или должны располагаться на расстоянии ширины ожога. Осложнения лазерного лечения включают ожоги роговицы, радужки и хрусталика; сосудистая сумка хрусталика может поглощать энергию. Сообщается о развитии катаракты. Могут случаться кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело, но это, вероятно, не является специфичным осложнением для лазера. Красный диодный лазер (810 нм) может быть предпочтительнее зеленого аргонового (514 нм) для лечения PH. Первый более компактный (портативный) и требует меньше энергии. Он меньше разрушает ткани, поэтому энергия будет поглощаться тканями глаза меньше, что снижает частоту осложнений.
Лазерное лечение может проводиться через наружную поверхность склеры при помощи транссклерального зонда, не отличающегося от криозонда, вызывая побледнение сетчатки как и при транспупиллярном лазере.
4. Криотерапия ретинопатии недоношенных (РН). Криотерапия проводится транссклерально в аваскулярной области кпереди от области острой ретинопатии недоношенных (РН), избегая ее. Криотерапию проводят при помощи ретинального или специально сконструированного зонда, оставляя гладкие измененные участки. Результатом криотерапии является побледнение сетчатки из-за ее замораживания. Нет необходимости вскрывать конъюнктиву если патологические участки не расположены настолько кзади, что нельзя достичь аваскулярной области.
При отсутствии активной ретинопатии недоношенных (РН) в повторных курсах лечения всех пропущенных участков нет необходимости. Осложнения со стороны глаз при проведении криотерапии включают отек век, разрывы и кровоизлияния в конъюнктиве, преретинальные кровоизлияния и кровоизлияния в стекловидное тело.
5. Послеоперационное лечение ретинопатии недоношенных (РН). В течение нескольких дней после операции часто инсталлируются послеоперационные глазные капли (стероиды и антибиотики). Результат лечения становится видным через 6-7 дней в виде ослабления плюс-болезни, регресса патологических областей ретинопатии недоношенных (РН) и появления участков пигментации. Если лечение не дало эффекта (регресса) вопрос о повторном лечении следует рассмотреть через 7-14 дней. При более позднем сроке начнутся фиброзные процессы и результат будет хуже. Оценка, будет ли ретинопатия недоношенных (РН) рассасываться или потребуется повторное лечение, является одним из наиболее сложных вопросов лечения.
е) Хирургия отслойки сетчатки при ретинопатии недоношенных (РН). Эффективность хирургического вмешательства на 5-й стадии PH неясна. Прилегания сетчатки при помощи хирургического лечения можно добиться на 67-70% глаз с 4-й стадией и на 40% — с 5-й стадией. Отстаивалась витрэктомия без удаления хрусталика при локальной отслойке сетчатки, но остальные авторы применяли различные виды хирургического лечения, включая склеральное пломбирование и витрэктомию. У более старших младенцев, у которых использовали техники как «открытого неба», так и закрытой витрэктомии, анатомический результат был достигнут в 40-50% случаев.
Младенцев, у которых развилась отслойка сетчатки в исследовании CRYO-ROP, лечили консервативно (71 глаз) или выполняли витрэктомию (58 глаз). Прилегание сетчатки было достигнуто в 28% в первой группе и ни в одном случае во второй группе. Только на двух глазах (оба из группы витрэктомии) было достигнуто какое-то предметное зрение, но самой низкой пространственной частоты. В последующем сообщении приводились структурные и функциональные результаты той же когорты пациентов в возрасте 5,5 лет. На всех за исключением одного из 128 глаз у 98 детей было ограниченное световосприятие с неправильной светопроекцией, вне зависимости от выполнения витрэктомии.
Имеется сообщение о значительно более высокой остроте зрения у небольшого числа младенцев, которым проводили хирургическое лечение 5-й стадии PH. Были рассмотрены серии глаз, которые первоначально успешно ответили на проведение витрэктомии: сетчатки, которые прилегли после операции, снова отслоились, и результаты были неутешительными, хотя авторы заключили, что «есть некоторые доказательства, что глаза после витрэктомии функционируют лучше». При таких разочаровывающих результатах не может быть рекомендовано хирургическое лечение. Очень важно, чтобы родители были осведомлены о разнице между структурными и функциональными результатами.
Ситуация у пациентов с регрессировавшей PH и при развитии витреоретинальных осложнений во взрослом состоянии разная; большинство глаз могут быть успешно вылечены. При такой переменчивой клинической картине, функциональное улучшение во многих случаях достаточно небольшое; однако стабильность глаз повышается.
ж) Другие виды потенциальной терапии тяжелой ретинопатии недоношенных (PH). Исследование BEAT-ROP дало доказательства, что терапия анти-VEGF препаратами может давать такие же хорошие или лучшие результаты, как лазерная фотокоагуляция.
После этого исследования последовали серии сообщений о случаях и сериях случаев, в которых анти-VEGF препараты применялись в качестве первичного лечения, резервного лечения и дополняющей терапии.
В проспективном контролируемом рандомизированном мультицентровом исследовании BEAT-ROP сравнивались исходы со стадией PH 3+ в зоне I или зоне II у детей, которые были рандомизированы по лечению на интравитреальное введение бувацизумаба (0,625 мг в 0,025 мл растворе) или на проведение стандартной лазерной фотокоагуляции. Из выборки 150 детей (300 глаз), 143 дожили до ПМВ 54 недели, когда могли быть определены первичные показатели рецидивирования PH. Когда были рассмотрены обе зоны, оказалось, что повторное лечение требовалось на 6 из 140 глаз (4%) в группе с бевацизумабом по сравнению с 32 из 146 глаз (22%) в группе лазерного лечения (р=0,002). Этот результат главным образом был связан с болезнью глаз в зоне ЕСемь зарегистрированных детей умерли до достижения 54 недели ПМВ, пять в группе с лечением бевацизумабом и два ребенка в группе лазерного лечения. Данные результаты должны рассматриваться с осторожностью; планируются отдаленные результаты.
Исследуемой выборки было недостаточно для определения долгосрочной глазной и системной безопасности. Редакторская статья, сопровождавшая сообщение, более настойчиво рекомендовала бевацизумаб для лечения PH в зоне I.
В серии писем главному редактору и статей была выражена обеспокоенность данным исследованием, включая используемую дозировку, выбор основного исхода, сроки наблюдения детей, и возможность обобщения данных о системной и глазной безопасности. Необходимо провести рандомизированные клинические исследования для определения глазных и системных побочных эффектов. Эти исследования должны иметь достаточный срок наблюдения для установления зрительных функций и результатов нервно-психического развития.
з) Участие родителей. У родителей очень недоношенных детей есть больше возможностей для исправления ситуации и право знать, какие проблемы могут случиться с глазами у их ребенка. Предоставление закрытой, сбалансированной информации в письменном виде важно, но для возможности участия родителей в процессе принятия решений необходимо непосредственное общение. Важно как можно раньше обсудить вероятность ретинопатии недоношенных (PH) во время стационарного лечения ребенка даже если серьезная болезнь может не развиться до момента выписки. Такое обсуждение при первой встрече после осмотра офтальмологом позволит избежать необходимости обсуждения хирургического лечения.
Письменная информация требуется в трех ситуациях:
1. Все дети, которым проводили обследование на PH: необходимо общее описание PH, в котором подчеркивается, что, хотя PH развивается нечасто, более 90% случаев острой ретинопатии проходят самостоятельно без негативных последствий. Как правило, офтальмолог лично не консультирует родителей всех детей, которым проводят обследование на PH, но офтальмолог должен быть доступен для общения с любым родителем, нуждающимся в получении большей информации.
2. Родители детей с PH, которая может перейти в более тяжелую стадию: следует дополнить письменную информацию, в которой подчеркивается, что лечение доступно и, возможно, должно быть рассмотрено. Офтальмолог должен обсудить ситуацию с родителями, помня, что тяжелая PH часто развивается близко к моменту выписки ребенка. При развитии тяжелой PH постоянно общайтесь с родителями.
3. Родители ребенка с терминальной стадией заболевания: не все глаза с PH отвечают на лечение и случаи развития слепоты все еще встречаются. Офтальмологам не следует терять контакт с семьями. Многие признают, что иногда осторожно проведенное лечение оказывается безуспешным, но не соглашаются, что это является проявлением недостаточной заинтересованности или внимания. Офтальмолог должен убедиться, что ребенок рано получил доступ к услугам для слабовидящих с регистрацией в качестве слепого или слабовидящего. Важно поощрять контакты семьи с социальными и образовательными службами.
