Причины и механизмы развития ретинопатии недоношенных детей
Ретинопатия недоношенных (PH) впервые описана Terry. Это состояние, затем известное как ретролентальная фиброплазия, является заболеванием недоразвитых сосудов сетчатки. Оно было крайне редким до 1940-х годов. Ретинопатия развивается после осмотра нормального глазного дна при рождении. Клинически и экспериментально доказано потенциальное токсическое влияние кислорода на недоразвитые сосуды сетчатки, что приводит к сокращению использования кислорода у недоношенных новорожденных. Это приводит к резкому уменьшению частоты ретинопатии недоношенных (PH), но, хотя кислород играет центральную роль, существует множество других факторов, вносящих свой вклад в патогенез, которые были всесторонне рассмотрены.
а) Развитие сосудов сетчатки. Сосудистая сеть сетчатки развивается для обеспечения метаболических потребностей сетчатки за исключением области фовеа, где она имеет другую конфигурацию. В начале развития сетчатка получает все питательные вещества из хориоидеи, сосуды в которой формируются примерно с шестой недели гестации; васкуляризация сетчатки начинается на 14-15 неделе гестации. Клетки эндотелия сосудов, микроглия, перициты и астроциты мигрируют центробежно от диска зрительного нерва, пролиферируют и выстраиваются в сосудистые столбики, в которых формируется просвет и происходит дифференциация в капилляры. Капилляры перестраиваются и формируют зрелую сосудистую сеть с зонами, свободными от капилляров. Ткань сетчатки в ответ на избыточность или недостаточность кислорода путем сокращения или стимулирования роста микрососудов подстраивается под метаболические потребности сетчатки.
Кислород зависимый фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет роль на всех стадиях развития сосудов; остальные факторы также участвуют в этом процессе. Один из кислород-независимых инсулиноподобных факторов роста (IGF-1), который контролирует активацию VEGF по Akt-сигнальному пути, регулирует жизнеспособность клеток эндотелия; низкие значения фактора приводят к снижению продолжительности жизни и росту эндотелиальных клеток сосудов.
Васкуляризация назальной части сетчатки происходит к 32 неделе гестации, височной — сразу после этого. Сосуды сетчатки у недоношенных новорожденных вытянуты, относительно прямые и сужаются в концах по направлению к серой аваскулярной периферии. Область фовеа офтальмоскопически дифференцируется около 40 недели.
Нормальные сосуды сетчатки и диск зрительного нерва у недоношенного ребенка без ретинопатии недоношенных (PH).
Обращает внимание вытянутость и небольшой калибр сосудов сетчатки—артериолы едва различимы. Сосуды сужаются по направлению к серой аваскулярной периферии.
Макулярная область дифференцируется плохо. Это и многие другие изображения были получены при помощи широкоугольной цифровой камеры.
б) Патогенез ретинопатии недоношенных (РН). Ограничение кислорода не позволяет избежать развития ретинопатии недоношенных (РН); полагаем это будет «казаться наивным в свете современного понимания». В настоящее время ретинопатия недоношенных (РН) является излечимым, но не предотвращаемым заболеванием. Согласно первой — «классической» теории, ретинопатия недоношенных (РН) состоит из двух равнозначных фаз:
1. Гипероксическая фаза приводит к сужению артериол сетчатки.
2. Облитерация сосудов с гибелью эндотелиальных клеток капилляров сетчатки в ответ на исчезновение гипероксической среды.
Вторая теория — «щелевидное соединение» — основана на активности мезенхимальных веретенообразных клеток-предшественников капилляров сетчатки. Мезенхимальные веретенообразные клетки мигрируют центробежно от диска зрительного нерва и образуют капилляры сразу же за линией их перемещения. В относительно гипоксическом внематочном состоянии между соединяющимися веретенообразными клетками образуются плотные связи или щелевидные соединения, мешающие нормальной миграции клеток и формированию сосудов. Ангиогенные факторы, секретируемые щелевидно соединенными веретенообразными клетками, стимулируют процессы неоваскуляризации.
Современная концепция патогенеза ретинопатии недоношенных (РН) включает как классическую теорию, так и теорию щелевидных соединений. VEGF секретируется в ответ на физиологическую гипоксию зрелой аваскулярной сетчатки. Гипоксия вызывает остановку роста сосудов и апоптоз части сосудов сетчатки и регресс капилляров с последующей стимуляцией VEGF вследствие ишемии сетчатки.
Это приводит к неоваскуляризации, известной как ретинопатия недоношенных (РН).
Выделяют две фазы VEGF-А:
1. Сосудоподдерживающая роль, уменьшающаяся вследствие гипоксии, приводит к деактивации (снижению) VEGF-А с прекращением роста сосудов и регрессом капилляров.
2. Вследствие гипоксии последующая избыточная активация VEGF-А с вазопролиферацией, известной как ретинопатия недоношенных (РН).
В сетчатке мышей выявлены два типа рецепторов к VEGF-A: VEGFR-1, обеспечивающих продолжительность существования сосудов сетчатки (фаза 1), и VEGFR-2 обеспечивающих проницаемость эндотелия и вазопролиферацию.
IGF-1 — соматический фактор роста, контролирующий активацию VEGF: когда IGF-1 недостаточно, сосуды не растут. Уровни плацентарного IGF-1 повышаются на втором и третьем семестрах и снижаются сразу после преждевременного рождения. Кислородонезависимый IGF-1 и кислородозависимый VEGF— синергистьци IGF-1 позволяет максимально функционировать VEGF при низких значениях. Медленное восстановление «нормального» уровня сывороточного IGF-1 может прогнозировать вторую фазу пролиферативной PH; причина этого не установлена, но ее связывают с рядом стимулирующих методов лечения.
Классическая теория и теория щелевидных соединений сходы с теорией VEGF. Все они основаны на задержке нормального васкулогенеза и оксидативном повреждении. Таким образом, гипоксия первично важна и остановка роста сосудов вследствие деактивации VEGF не оказывает прямого цитотоксического эффекта на сосуды сетчатки. Не все из ранних теорий патогенеза PH могут быть включены в современную концепцию: выделение фаз «кислорода» и «комнатного воздуха» не могут быть применены в современной модели.
а - 1 стадия ретинопатии недоношенного (РН).
Тонкая линия, разделяющая васкулярную и аваскулярную области сетчатки. Синеватый оттенок из-за темного глазного дна.
б - Ретинопатия недоношенного (РН) 1-я и 2-я стадии. 1-я стадия в нижней части, но линия становится толще (гребень) кверху фотографии.
Дифференциальная диагностика 1 и 2 стадии обычно непроста или особо неважна.
в) Факторы риска ретинопатии недоношенных (РН) или ассоциированные состояния. Главным фактором риска развития PH является уровень недоношенности, выражающийся в массе тела при рождении или гестационном возрасте, первый из них является более значимым показателем.
Клинические исследования подтвердили связь оксигенации и PH, а также уровня транскутанного парциального давления кислорода (РО2) более 80 мм рт.ст., его влияние и значение. Уровень кислорода особенно критичен для развития PH в течение первых нескольких недель поcле рождения. Безопасные уровни применяемого кислорода в клинической практике до сих пор не установлены.
Ретинопатия недоношенных (PH) может развиваться у младенцев, которые никогда не получали кислород и у недоношенных с врожденным пороком сердца с первичным цианозом (синего типа). Предполагается связь между неонатальной гипоксией и PH. Такая возможная связь PH с гипероксией и гипоксией не настолько противоречива. Относительная гипероксия через VEGF может приводить к первичному повреждению капилляров сетчатки; последующая ишемия стимулирует гиперпродукцию VEGF и вазопролиферацию, объясняя связь возвратного апноэ и церебральной ишемии, происходящей при PH.
Исследование STOP-ROP изучило эффективность и риски вспомогательной оксигенотерапии для предпороговой болезни, но не показало положительного эффекта. Метаанализ показал, что «поздний» (> 32 недели постменструального возраста ребенка — ПВМ) высокий уровень кислорода связан с уменьшением вероятности тяжелой PH. Кислород по-прежнему играет центральную роль при PH. Дети с целевым уровнем оксигенации 94-98% имели большую вероятность развития PH, требующего лечения, по сравнению с целевым уровнем оксигенации 70-90%, без повышения уровня заболеваемости болезнями нервной системы в будущем.
Несмотря на более высокие уровни кислорода, в рандомизированном контролируемом исследовании разницы в развитии младенцев, неврологическом статусе или степени PH при уровнях сатурации кислорода 91-94% и 95-98% выявлено не было. Риск развития PH не следует рассматривать в отрыве от общего состояния ребенка. Более низкий уровень кислорода снижает частоту слепоты из-за PH, но за счет снижения продолжительности жизни и более высокой заболеваемости.
В отличие от гиперкапнии ацидоз является фактором риска развития PH. Высокие значения pCO2, РаО2 и низкий pH в первые три дня после рождения связаны с тяжелой РН и гипергликемией — фактором риска, возможно связанным с инсулинорезистентностью. Дородовое применение стероидов может обладать протективным свойством для РН, но не при их применении после родов.
Не выявлено разницы в частоте развития РН у младенцев латиноамериканцев и белых нелатиноамериканских младенцев, тогда как индопакистанцы более предрасположены к развитию РН, чем европейские народы. Младенцы афрокарибского происхождения более или менее предрасположены к РН. Существует большое сходство развития РН у монозиготных близнецов. Все мутации, связанные с РН, затрагивают Wnt-сигнальный путь, который также окружает гены Норри и семейной экссудативной витреоретинопатии; значение этого пока не ясно. Многоплодные роды, по сути, не повышают риск РН, но у идентичных близнецов она протекает сходным образом. У неидентичных близнецов у более младшего ребенка риск РН выше. Мужской пол является фактором риска как и вспомогательные репродуктивные технологии, последние, по-видимому, связаны с многоплодными родами.
Выявлен низкий уровень антиоксиданта витамина Е у недоношенных новорожденных; прием пищевых добавок с самого начала не снижает частоту РН, но уменьшает ее тяжесть. Из-за побочных эффектов витамина Е его профилактическое применение не рекомендуется, хотя Raju и соавт. в мета-анализе профилактического применения витамина Е сообщили о снижении вероятности стадии 3+ РН и предложили провести переоценку его применения. Анемия часто встречается у недоношенных младенцев; им может переливаться гемоглобин взрослых, который хуже связывает кислород, по сравнению с фетальным гемоглобином, таким образом к тканям поступает больше кислорода, вызывая гипероксию, теоретически повышая риск РН. Это предполагает связь РН и переливания крови, но не подтверждает ее. Рекомбинантный эритропоэтин — цитокин, регулирующий фетальный эритропоэз и играющий важную роль в ангиогенезе, может в настоящее время применяться в лечении неонатальной анемии. Его роль в РН еще не ясна, включая и сроки.
Сурфактант снижает смертность, тяжесть респираторного дистресс-синдрома и хронических заболеваний легких у очень недоношенных новорожденных, но его влияние в отношении РН менее ясно.
Ранее фактором риска предполагалось воздействие света. В исследованиях Нерпег с соавт., Locke и Reese не приведено достаточных доказательств; более поздние исследования не подтвердили этого, в то время как вспомогательный кислород мог подавлять любое воздействие света. Свет за счет повреждения ткани сетчатки может вызывать выработку свободных радикалов и вызывать РН. Уменьшение освещенности у новорожденных снижало вероятность и тяжесть РН, но это не было подтверждено исследованием LIGHT-ROP и другими исследованиями.
Антенатальная инфекция и воспаление не связаны с развитием РН у индивидуума, но в совокупности они могут повышать риск тяжелой РН; послеродовая системная грибковая инфекция является фактором риска, как для развития, так и тяжести РН.
Многие факторы активны одновременно и неодинаково в зависимости от стандартов оказания неонатальной помощи. Таким образом, характеристики детей с развивающейся РН в некоторых странах отличаются от детей в других странах: крупные и более зрелые новорожденные находятся в большем риске в менее развитых странах, где необходимо учитывать неограниченное использование кислорода и развитие сепсиса.
а - Недоразвитые сосуды сетчатки у крайне недоношенного ребенка. Видны за флером. Обращают внимание тонкие и вытянутые сосуды сетчатки.
б - Недоношенные сосуды сетчатки через неделю после фотографий (а). Нет ретинопатии недоношенных (PH).
