Методика инъекции ботулотоксина для лечения косоглазия у ребенка
Первопроходцем фармакологического лечения косоглазия был Scott, экспериментировавший с инъекциями различных препаратов в глазодвигательные мышцы. В 1990 г. Применение ботулотоксина А было одобрено FDA. Ботулотоксин А (ВТХ-А) представляет собой высокомолекулярный протеин массой 150.000 дальтон. После внутримышечной инъекции токсин проникает и в нервные окончания и сохраняется там в течение от нескольких дней до недель, ингибирует выброс ацетилхолина, расщепляя SNAP-25, протеин, участвующий в процессах накопления и выброса нейротрансмиттеров везикул нервных окончаний, что приводит к слабости или параличу мышц, достигающего максимума в течение 3-5 дней после инъекции. Хотя (токсин) связывается необратимо, могут появляться внесинаптические ацетилхолиновые рецепторы. Нерв реиннервирует мышцу, что сопровождается обратным развитием паралича и, в конце концов, полным выздоровлением. Паралич глазодвигательных мышц обычно сохраняется от двух до восьми недель.
Механизм, благодаря которому после окончания парализующего эффекта ботулотоксина может сохраняться выравнивание, до конца не изучен. Согласно одной из теорий, если мышца-антагонист в течение какого-то времени остается в состоянии сокращения из-за ослабления мышцы, в которую выполнена инъекция, в ней разовьются структурные изменения, приводящие к ее укорочению и снижению ее эластичности (контрактура). С другой стороны, хемоденервированная мышца будет удлиняться при сокращении ее антагониста. Считается, что такое адаптационное изменение длинны мышцы происходит за счет увеличения или уменьшения числа саркомеров.
Было продемонстрировано, что изменения, вызываемые в глазодвигательных мышцах введением ботулотоксина, являются специфическими для имеющих отдельную иннервацию мышечных волокон мышц глазницы.
Предполагается, что специфичность мышечных волокон определяет перманентное действие введенного ботулотоксина А на статическое выравнивание глаза при сохранении кинематики саккад. Для развития перманентного выравнивания после введения ботулотоксина А при отдельных видах косоглазия также могут иметь значение сенсорные механизмы. Очевидно, что структурная теория (селективная атрофия волокон определенного типа) не является достаточным объяснением, поскольку у пациентов, жаловавшихся на двоение непосредственно после периорбитальных инъекций ботулотоксина А введения, перманентная диплопия наблюдается редко.
Лиофилизированный препарат поставляется во флаконах 100 IU и разводится не содержащим консервантов солевым раствором (введение 0,9% натрия хлорида) до дозы от 1 IU/0,1 мл до 12 IU/0,1 мл. Одна единица эквивалентна одной пятой летальной дозы крысы или 4 нг. Расчетная системная токсическая доза составляет 40 U/кг массы тела.
а) Методика инъекции ботулотоксина. Трансконъюнктивальную инъекцию ботулотоксина можно выполнять под контролем электромиографии (ЭМГ) или без него. Взрослым пациентам манипуляцию можно выполнять под местной анестезией; маленьким пациентам при выполнении инъекций необходима седация, а при использовании электромиографии — введение очень маленьких доз кетамина. При выполнении инъекции без применения электромиографии можно использовать севофлуоран, пропофол, кетамин или закись азота. При инъекциях под контролем электромиографии и без него наблюдаются сравнимые показатели эффективности и частота осложнений.
Мы выполняем большинство инъекций с использованием закрытой (транс)конъюнктивальной методики без ЭМГ-контроля. Другие авторы предпочитают выполнять инъекции под прямым визуальным контролем с помощью методики «открытого неба», но такой подход лишает метод введения ботулотоксина А некоторых преимуществ перед оперативным вмешательством (более короткое время анестезии, меньшее рубцевание, и т.д.).Мы приберегаем методику открытого неба для пациентов, уже перенесших обширные рецессии мышц. После установки векорасширителя глазное яблоко конъюнктивальным пинцетом поворачивается в сторону, противоположную мышце, в которую планируется инъекция. Определяется и жестко фиксируется зубчатым зажимом место прикрепления мышцы и через зафиксированное сухожилие проводится игла 25- или 27G срезом к склере на инсулиновом шприце. Затем глаз поворачивается в первичную позицию, и игла вводится до канюли. Вводится доза препарата и игла извлекается.
При ЭМГ-контроле специальная игла действует так же, как ЭМГ-электрод, подсоединенный к усилителю, преобразовывающему электрический сигнал от мышцы в звук. Игла вводится через конъюнктиву и проводится в мышце, пока не послышится характерный треск, подтверждающий, что игла находится в теле мышцы. Игла должна пройти в толще мышцы в заднем направлении и приблизиться к месту входа нерва.
Применяемые дозы различаются, большинство авторов рекомендует от 1,25 до 7,5 IU на мышцу в объеме растворителя от 0,05 до 0,15 мл на мышцу.
Инъекция ботулотоксина А под ЭМГ-контролем.
б) Показания для инъекции ботулотоксина при косоглазии. В настоящее время наиболее часто встречающиеся показания — это инфантильная эзотропия с маленьким или умеренным отклонением, приобретенные параличи нервов в острой фазе, постоперационные резидуальные девиации и рестриктивные состояния, например тиреоидное косоглазие и синдром Duane. Ниже перечислены состояния, при которых ботулотоксин А в настоящее время применяется наиболее часто. К сожалению, большинство исследований, подтверждающих или отрицающих эффективность ботулотоксина А в качестве альтернативы хирургическому лечению методологически не соответствуют строгим критериям доказательной медицины.
Часто встречающиеся современные показания к введению ботулотоксина А:
• Инфантильная эзотропия при отсутствии вертикальной девиации, ослабленное или отсутствующее сокращение у пациентов младше 2-3 лет.
• Приобретенная эзотропия менее 30 пр. дптр.
• Остаточная эзотропия <30 пр. дптр. (постоперационная).
• Эзотропия у пациентов с задержкой развития (особенно при вариабельности угла девиации).
• Вторичная экзотропия при отсутствии недостаточности дукции.
• Острый паралич шестого нерва.
• С диагностической целью для оценки сенсорного и моторного статуса в сложных случаях косоглазия.
• Лечение осциллопсии при приобретенном нистагме (ретробульбарно или инъекции в четыре мышцы).
По результатам двух рандомизированных контролируемых исследований при лечении остаточной эзотропии после хирургического лечения приобретенной или инфантильной эзотропии инъекция ботулотоксина А оказалась так же эффективна, как и повторная операция, с точки зрения как сенсорных, так и моторных функций. Те же авторы сообщали, что при приобретенной эзотропии у детей 1-3 инъекции ботулотоксина А в качестве первичного лечения были эффективны у 88% пациентов.
Частота успешного лечения ботулотоксином А при инфантильной эзотропии (выравнивание в пределах 10 пр.дптр. от ортофории) варьирует между 33% и 89%. McNeer сообщил о высоком проценте достижения выравнивания (89%) среди отобранных пациентов с инфантильной эзотропией и маленьким или умеренным углом девиации. Campos описал аналогичные результаты после однократной инъекции пациентам младше восьми месяцев и маленькой или умеренной девиацией. По результатам других исследований выявлена неприемлемая частота неэффективного лечения, на основании чего сделано заключение, что длительный период существования девиации и необходимость повторных инъекций могут препятствовать раннему выравниванию и развитию бинокулярного зрения. Значение этих исследований ограничивается отсутствием рандомизации и маскирования, маленьких размеров выборок, коротким периодом наблюдения или плохо отобранными группами пациентов.
Мы провели проспективное, одноцентровое, нерандомизированное сравнение терапии ботулотоксином А и хирургического вмешательства для первичного лечения инфан тильной эзотропии, манифестировавшей в возрасте около 36 месяцев. Первичным результатом было выравнивание в пределах 10 пр. дптр. от ортотропии после одного хирургического вмешательства или 1-3 двусторонних инъекций ботулотоксина. Ботулотоксин А вводился 322 пациентам, а 120 пациентов подвергались операции. Шансы на достижение успешного результата при среднем угле отклонения до лечения (38,6 пр. дптр.) были в 2,3 раза выше в группе хирургического лечения, чем у пациентов, получавших ботулотоксин А.
Однако отмечалась четкая зависимость между распределением пациентов по группам и углом девиации до лечения (р<0,001). Был проведен ретроспективный анализ подгрупп со стратификацией по углу девиации, в результате которого выявлено, что у пациентов с девиацией < 30 пр. дптр. статистические различия между группами отсутствовали (хирургия 60%, ботулотоксин 59%; отношение рисков 1,03,95% ДИ 0,78-1,35). При девиации >30 пр. дптр. в результате хирургических операций успех достигнут в 69% по сравнению с 36% после применения ботулотоксина (отношение рисков 1,95,95% ДИ 1,53-2,49).
Четко задокументировано соотношение угла косоглазия и эффективности ботулотоксина А. В исследованиях, не включающих в себя необходимые стратификацию и анализ влияющих на результаты факторов, невозможно показать реальную эффективность ботулотоксина А. При прогнозировании, у кого из пациентов этот метод лечения будет эффективным, также могут играть важную роль и другие возможные взаимодействия и сопутствующие факторы, такие как сенсорный статус, возраст и длительность существования девиации. Малое количество рандомизированных клинических исследований и хорошо организованных проспективных исследований ограничивают наши знания о том, у каких пациентов ботулотоксин А будет наиболее эффективен.
Для лечения экзотропии и вертикальных девиаций ботулотоксин А применяется реже. Некоторые врачи применяют его при резидуальной экзотропии < 15 пр. дптр. или у маленьких детей (младше 3) с плохо контролируемой экзотро-пией с целью отсрочки хирургического вмешательства до достижения возраста 5-6 лет. Также этот метод был успешно применен при лечении гиперкоррекции экзотропии при наличии потенциала развития фузии.
При параличах черепных нервов ботулотоксин А чаще всего используют в острой фазе паралича шестого нерва для профилактики контрактуры внутренней прямой мышцы, не встречающей противодействия. Такие контрактуры могут вызвать развитие персистирующей эзотропии даже после восстановления функции наружной прямой мышцы. Сообщения о случаях успешного лечения ботулотоксином А даже по прошествии лет после дебюта эзотропии подтверждают эту концепцию, но вызывает споры сама возможность профилактики развития такой контрактуры. Если этот метод действительно эффективен, инъекция ботулотоксина во внутреннюю прямую мышцу вскоре после развития эзотропии увеличит частоту спонтанного разрешения параличей шестого нерва и снизит частоту хирургических вмешательств.
Lee et al. сообщили о своем опыте лечения острых нетравматических параличей шестого нерва и сравнили результаты при введении ботулотоксина А в ипсилатеральную внутреннюю прямую мышцу и при наблюдении (т.е. при отсутствии лечения); больные отбирались случайным образом. Через шесть месяцев не наблюдалось статистически значимых различий. Контроль девиации (в пределах 10 пр. дптр. от ортотропии) и единое зрение были достигнуты у 86% пациентов, которым вводился ботулотоксин А и у 80% пациентов из контрольной группы. Несмотря на рандомизацию, две группы были неодинаковы по таким показателям, как изначальный угол отклонения (в группе ботулотоксина А он был в среднем на 10 пр. дптр. больше) и длительность существования девиации.
Мультивариантный анализ этих различий (повторный анализ на основании опубликованных данных) показывает, что использование ботулотоксина А может быть более эффективным (отношение шансов 5,9,95% ДИ от 0,6 до 57,8), хотя разница недостаточно велика и не достигает статистической значимости. По результатам нерандомизированного исследования, проведенного Группой изучения заболеваний глаз у детей (Pediatric Eye Disease Investigator Group) сообщалось, что из 84 пациентов в возрасте от 2 до 79 лет с острым травматическим параличом шестого нерва скорректированное отношение рисков выздоровления среди пациентов, получавших ботулотоксин А в течение трех месяцев после травмы было лишь на 14% выше, чем среди пациентов, которым проводилось только наблюдение (отношение рисков 1,14,95% ДИ 0,70—1,35).
Те же исследователи провели проспективное исследование 56 пациентов с параличом шестого нерва длительностью более шести месяцев, неслучайным образом получавших только наблюдение, только ботулотоксин А, только хирургическое лечение или комбинацию хирургического лечения плюс ботулотоксин А. Частота успешного лечения (отсутствие диплопии и эзотропия <10 пр. дптр. в первичной позиции взора) составила 10% (95% ДИ 0-45%) в группе ботулотоксина А и 39% (95% ДИ 17-64%) в группе хирургического лечения. Однако авторы предупреждали, что различная частота успешного лечения может определяться особенностями распределения пациентов в группах и определения показаний к вмешательствам.
Например, пациенты, получавшие ботулотоксин А, были в среднем на 27 лет старше пациентов, получавших хирургическое лечение; полный парез VI черепно-мозгового нерва наблюдался у 40% пациентов, получавших ботулотоксин А, по сравнению с 27% в группе хирургического лечения, и в большинстве случаев при параличах, вызванных новообразованиями, пациенты получали только ботулотоксин А. Это исследование также ограничено маленьким размером выборки; 95% доверительные интервалы частот успешного лечения этих двух групп значительно перекрывают друг друга. Интерпретация этих результатов требует еще большей осторожности, поскольку у этих пациентов имелись хронические длительно текущие девиации (в среднем — 270 дней от дебюта до инъекции) и не ожидалось, что лечение смогло бы предотвратить развитие вторичных контрактур.
Инъекции ботулотоксина А во внутреннюю прямую мышцу перед или во время транспозиции вертикальной мышцы можно выполнять в качестве альтернативы рецессии внутренней прямой мышцы, особенно при наличия риска развития ишемии переднего сегмента.
б) Осложнения лечения косоглазия ботулотоксином. Осложнения лечения ботулотоксином А включают в себя субконъюнктивальное кровоизлияние, транзиторный птоз и гипердевиации, которые обычно разрешаются в течение шести месяцев (в большинстве случаев они проходят в течении нескольких недель после инъекции). Транзиторные вертикальные девиации развиваются у 5-30% пациентов, птоз — у 15-35%. Эти осложнения обычно односторонние, риск осложнений увеличивается с увеличением дозы и объема вводимого препарата. Амблиогенный потенциал птоза может вызывать беспокойство только у маленьких детей, но большинство авторов описывают лишь частичный обратимый птоз не сопровождающийся амблиопией. Редко встречаются такие тяжелые осложнения, как перфорация глазного яблока и ретробульбарное кровоизлияние.
Не отмечалось или не было заподозрено каких-либо системных паралитических эффектов у кого-либо из пациентов, получавших маленькие дозы ботулотоксина А по поводу косоглазия. Антитела к токсину не были выявлены ни у одного из пациентов, получавших маленькие дозы по поводу офтальмологической патологии. Следовательно, повторные инъекции можно выполнять по необходимости.
При лечении инфантильной эзотропии транзиторная экзотропия не считается осложнением лечения; ее развитие не только ожидаемо, но считается благоприятным прогностическим признаком. Обычно она разрешается в течение шести недель (4-10 недель). Если угол эзотропии превышает 10 пр. дптр., через четыре месяца рекомендуется повторная инъекция, хотя зачастую мы выполняем повторную инъекцию в более ранние сроки, особенно у тех пациентов, у которых после первой инъекции не была достигнута экзодевиация. Персистирующие экзотропии наблюдаются редко.
Сравнение эффективности хирургического вмешательства и ботокса (ботулотоксина А) по углу девиации.
Угол девиации до лечения статистически связан с успешным результатом лечения только в группе пациентов, получавших ботулотоксин А (средний угол в группе успешно пролеченных пациентов составлял 35,2 пр. дптр. по сравнению с 41,6 пр. дптр. в группе неудачных исходов, р < 0,0001).
В группе пациентов получавших хирургическое лечение нельзя было прогнозировать успешный результат по объему девиации (р = 0,17).
Был выполнен ретроспективный анализ подгруппы пациентов, девиация которых классифицировалась как «эзотропии с маленьким углом» (<30 пр. дптр.).
Стратификация по углу девиации показала, что среди пациентов с девиацией <30 пр. дптр. отсутствовали статистические различия между различными группами (хирургическое лечение 60%, ботулотоксин 59%; отношение шансов 1,03, 95% ДИ 0,78-1,35).
При девиации >30 пр. дптр. после выполнения хирургического лечения успех достигался в 69% случаев по сравнению с 36% после введения ботулотоксина (отношение шансов 1,95, 95% ДИ 1,53-2,49).
а - Инъекция ботулотоксина А через конъюнктиву.
б - Инъекция ботулотоксина А методом открытого неба.
Инъекция ботулотоксина А с помощью пинцета Mendonca.
Экзотропия, птоз и субконъюнктивальное кровоизлияние,
часто наблюдаемые после инъекции ботулотоксина А.
