Нейрофиброматоз 2 типа (neurofibromatosis type 2, NF2) встречается с частотой 1 на 35000 живых новорожденных и характеризуется развитием двусторонних вестибулярных шванном, множественных опухолей центральной нервной системы, катаракт и аномалий сетчатки. Диагностические критерии нейрофиброматоза 2 типа приведены в блоке 65.2. Болезнь манифестирует в двух формах.
Легкая форма дебютирует поздно (>25 лет), число опухолей, помимо вестибулярной шванномы, невелико, болезнь прогрессирует медленно. Тяжелая форма болезни дебютирует в возрасте младше 25 лет, развиваются множественные опухоли центральной нервной системы (минимум две из них одного типа), отмечается быстрое прогрессирование болезни, приводящей к тяжелой инвалидности или смерти до наступления репродуктивного возраста. Из-за сложности и прогрессирования новообразований лечение требует мультидисциплинарного подхода.
Диагноз нейрофиброматоза 2 типа ставится в следующих ситуациях:
• А. Двусторонняя вестибулярная шваннома
• В. Родственник первой степени родства с нейрофиброматозом 2 типа+односторонняя вестибулярная шваннома или одна из двух аномалий: менингиома, шваннома, глиома, нейрофиброма, задние субкапсулярные помутнения хрусталика
• С. Односторонняя вестибулярная шваннома и одна из двух аномалий: менингиома, шваннома, глиома, нейрофиброма, задние субкапсулярные помутнения хрусталика
• D. Множественные менингиомы (две или более) и односторонняя вестибулярная шваннома или одна из двух аномалий: шваннома, глиома, нейрофиброма, катаракта
В критериях Manchester «любая из двух» относится к двум отдельным опухолям (не к различным типам) или катаракте.
а) Генетика. Нейрофиброматоз 2 типа — аутосомно-доминантное заболевание; половину случаев составляют спорадические мутации. Отмечается необычно высокая частота соматического мозаицизма (мутация происходит после зачатия, что приводит к образованию двух различных клеточных линий). Опухоли развиваются в органах-мишенях (т.е. нервной системе, глазах и коже) из клеток, в которых нарушена функция дикого (нормального) аллеля NF2. Отмечается корреляция между наличием nonsense- и frameshift-мутаций и развитием раннего тяжелого фенотипа нейрофиброматоза 2 типа.
Ген NF2 кодирует опухолевый супрессор merlin, локализующийся на интерфейсе «клеточная мембрана — цитоскелет», где он косвенно влияет на организацию мембранных протеинов. Merlin регулирует нисходящие митогенные сигнальные пути. В настоящее время исследуются препараты, влияющие на эти пути (сорафениб, трастузумаб, лапатиниб, LY294002, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы р21-активированной киназы) и на ангиогенез опухоли (бевацизумаб) с целью изучения возможности их применения для лечения нейрофиброматоза 2 типа.
б) Системные изменения. Характерным признаком нейрофиброматоза 2 типа являются двусторонние вестибулярные шванномы («акустические невромы»), которые могут выявляться только при МРТ с гадолиниевым контрастированием. Другой частой внутричерепной зоной локализации шванном является место выхода из головного мозга тройничного нерва; также шванномы могут поражать несколько черепных нервов.
Анти-VEGF (vascular endothelial growth factor — сосудистый эндотелиальный фактор роста) терапия вызывает улучшение слуха и стабилизирует рост опухоли.
(А) Кортикальная катаракта у 12-летнего пациента.
(Б) Задняя субкапсулярная «бляшка» у 12-летнего пациента.
в) Глазные изменения. Большинство изменений глаз при нейрофиброматозе 2 типа — врожденные, но некоторые могут сильнее проявляться со временем. Ухудшение зрения увеличивает тяжесть функциональных нарушений, поскольку при этом заболевании часто развивается двусторонняя прогрессирующая тугоухость.
1. Передний сегмент. Изменения глаз при нейрофиброматозе 2 типа являются ранними диагностическими маркерами. У 55-87% больных развивается пресенильная центральная задняя субкапсулярная катаракта, обычно не вызывающая значительного снижения зрения. На результаты оперативного лечения катаракты могут неблагоприятно влиять гипестезия роговицы вследствие шванномы тройничного нерва и сниженная слезопродукция, неполное моргание и лагофтальм вследствие пареза лицевого нерва.
2. Задний отрезок. Эпиретинальные мембраны развиваются у до 80% пациентов с тяжелым нейрофиброматозом 2 типа. Они могут быть прозрачными, полупрозрачными или бело-серыми с проминирующими белесыми краями. Обычно они не вызывают серьезного снижения остроты зрения.
Комбинированные гамартомы сетчатки и пигментного эпителия развиваются у 6-22% больных нейрофиброматозом 2 типа, особенно часто при наличии nonsense-мутаций. Они представляют собой немного проминирующие массы, чаще всего локализующиеся в заднем полюсе и часто вызывающие ухудшение зрения. Менингиомы оболочек зрительного нерва, иногда двусторонние, также могут вызывать ухудшение зрения. Они могут оставаться невыявленными при МРТ, даже при применении методики подавления жира.
г) Прогноз. Все более глубокое изучение клинических проявлений и увеличение точности генетических тестов и лучевых исследований привели к повышению качества ранней диагностики. Вследствие успехов в лечении заболевания в специализированных центрах увеличивается выживаемость и выявляемость пациентов с мозаицизмом и легкими формами заболевания.
Рекомендации по периодичности скрининговых обследований детей пациентов:
• Офтальмологический осмотр ежегодно с младенческого возраста.
• Осмотр невропатологом ежегодно с младенческого возраста
• Аудиологическое обследование и исследование аудиторных стволовых вызванных потенциалов ежегодно с младенческого возраста.
• Генетическое обследование до развития клинический картины; одно исследование в возрасте старше десяти лет*.
• МРТ черепа в возрасте 10-12 лет.
• МРТ спинного мозга в возрасте 10-12 лет (каждые 2-3 года).
*В возрасте младше 10 лет—в семьях с тяжелой формой болезни и в тех семьях, где ранняя диагностика заболевания поможет родственникам подготовиться к предстоящим событиям, связанным с нейрофиброматозом 2 типа.
(А) Эпиретинальная мембрана у 14-летнего больного нейрофиброматозом 2 типа.
Обратите внимание также на застой диска зрительного нерва вследствие менингиомы оболочек зрительного нерва.
(Б) ОКТ эпиретинальной мембраны. Обратите внимание на исчезновение внутренней пограничной мембраны.
(В) Двусторонние вестибулярные шванномы и двусторонние менингиомы оболочек зрительного нерва у 14-летнего мальчика — тот же пациент, что и на фотографиях (А) и (Б).
(А) Комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия на периферии сетчатки.
(Б) Комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия, прорастающая диск зрительного нерва.
