Поражение глаз при болезни von Hippel-Lindau (VHL)
Болезнь von Hippel-Lindau (VHL) — редкий аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся предрасположенностью к развитию доброкачественных сосудистых опухолей глаза (капиллярные гемангиобластомы сетчатки) и центральной нервной системы (ангиомы или гемангиобластомы), почечноклеточной карциномы и феохромоцитомы. Были разработаны критерии диагностики. Частота болезни von Hippel-Lindau составляет приблизительно 1 на 35000. Клиническая картина развивается, как правило, со второго по четвертое десятилетие жизни.
а) Генетика. Болезнь von Hippel-Lindau вызывается мутацией в зародышевой линии клеток гена — супрессора опухоли VHL, продукт которого, pVHL, взаимодействует с индуцируемым гипоксией фактором (hypoxia-inducible factor, H1F). При снижении активности pVHL не происходит деградации HIF, что вызывает увеличение продукции факторов роста, кодируемых генами — мишенями HIF, таких как VEGF и β-цепь тромбоцитарного фактора роста, участвующих в развитии опухолей.
Важное значение имеет скрининг, поскольку новообразования излечимы; раннее выявление позволяет проводить более консервативную терапию и таким образом улучшает качество и продолжительность жизни пациента.
Заболевание характеризуется высокой пенетрантностью: клиническая картина развивается почти у всех пациентов с положительным результатом генетических тестов. Поэтому рекомендуется генетическое обследование до развития симптоматики, в том числе и детей группы риска.
При полных делециях риск развития капиллярных гемангиобластом сетчатки ниже (14,5%), тогда как при missense-мутациях (38,0%) и «усеченных» (truncating) мутациях (40,1%) эти новообразования встречаются чаще. Почти все missense-мутации (98,5%) локализуются в одном из двух (альфа- и бета-) структурных доменов протеина VHL.
Мутации альфа-домена значительно чаще сопровождаются развитием капиллярных гемангиобластом сетчатки по сравнению с мутациями бета-домена. У пациентов с мутациями альфа-домена капиллярные гемангиобластомы значительно чаще развиваются в юкстапапиллярной зоне.
Полное отсутствие гена VHL вызывает более легкие формы заболевания; это указывает на патогенное воздействие аберрантного VHL на сетчатку.
б) Диагностические критерии и скрининг:
1. Поражение центральной нервной системы и внутренних органов. Гемангиобластомы центральной нервной системы развиваются у до 70% пациентов с болезнью von Hippel-Lindau. Различают три основные зоны поражения: мозжечок, спинной мозг и продолговатый мозг. В некоторых семьях основным проявлением болезни являются феохромоцитомы, которые, однако, в других семьях не встречаются вовсе. Кисты и опухоли почек развиваются у 60% пациентов, почечноклеточная карцинома развивается в 24-45% случаев.
Другие системные изменения включают в себя опухоли эндолимфатического мешка, кистозную болезнь поджелудочной железы и опухоли островковых клеток поджелудочной железы. Основные причины смерти — гемангиобластомы центральной нервной системы и рак почек.
2. Офтальмологические проявления. Поражение глаз развивается приблизительно у 37% пациентов с болезнью von Hippe-Lindau; в 58% случаев поражения двусторонние. Капиллярные гемангиобластомы сетчатки представляют собой гамартоматозные мальформации; однако обычно они не являются врожденными. Капиллярные гемангиобластомы сетчатки классифицируются в зависимости от локализации на сетчатке (периферическая и юкстапапиллярная), морфологии (эндофитная, экзофитная на широком основании) и воздействия на сетчатку (экссудативная или тракционная).
Капиллярные гемангиобластомы сетчатки обычно манифестируют в возрасте около 30 лет. Флюоресцентная ангиография позволяет визуализировать ранние сосудистые аномалии и, при выявлении тонкого сосудистого рисунка, подтвердить диагноз. Исследование особенно информативно при юкстапапиллярных капиллярных гемангиобластомах и при дифференцировке питающей артериолы от дренирующей вены перед проведением лазерной терапии.
Лечение включает в себя наблюдение за мелкими периферическими новообразованиями (< 500 мкм), которые не угрожают зрению и не являются источником экссудации субретинальной жидкости. Юкстапапиллярные образования, как правило, ведут себя по-другому, нежели периферические. Лечение показано при ухудшении зрения. При образованиях до 1,5 мм в диаметре наиболее эффективна лазерная фотокоагуляция. Криотерапия оказывает максимальный эффект при более крупных образованиях размером до 4 мм.
При еще более крупных опухолях также эффективна фотодинамическая терапия. Был продемонстрирован эффект антиангиогенной терапии, особенно ингибиторов рецепторов VEGF. Серьезным осложнением болезни von Hippel-Lindau является ухудшение зрения; важное значение имеют скрининговые обследования офтальмологом с целью ранней диагностики и лечения.
11-летний пациент с синдромом von Hippel-Lindau, гемангиобластомой мозжечка.
Аксиальная Т1-магнитно-резонансная томограмма.
Периферические капиллярные гемангиобластомы сетчатки.
(А) Гемангиома нижней средней периферии, видны расширенные венула и артериола и экссудат.
(Б) До и (В) после лазерной фотокоагуляции.
(А) Юкстапапиллярная капиллярная гемангиома сетчатки и (Б) флюоресцентная ангиограмма.
(В) Огромная юкстапапиллярная гемангиома с экссудатом.
