Первичный приобретенный меланоз (primary acquired melanosis — PAM) конъюнктивы — состояние, имеющее большое значение и вызывающее огромный интерес у офтальмологов и патологоанатомов, специализирующихся в области заболеваний глаз (1-38). В собственной серии клинических наблюдений авторов из 1643 опухолей конъюнктивы выявлено 180 случаев первичного приобретенного меланоза, что составило 25% меланоцитарных новообразований конъюнктивы и 11% от всех 1643 новообразований (1).
Исторически терминология этого состояния являлась предметом споров (23). На основании первых наблюдений Reese (6) установил, что это состояние характеризуется способностью перерождаться в меланому, поэтому он назвал его «предраковый меланоз». Позже он установил, что у 17% его пациентов с «предраковым меланозом» развилась меланома конъюнктивы. Руководствуясь его выводами, многие офтальмологи стали при наличии даже небольших очагов первичного приобретенного меланоза проводить агрессивное лечение, обширное иссечение конъюнктивы и даже радикальную шейную диссекцию (23). Zimmerman (7), обеспокоенный этой тенденцией, предложил заменить термин «предраковый меланоз» на «доброкачественный приобретенный меланоз», надеясь воспрепятствовать радикальному лечению многих новообразований, которые так и остались бы доброкачественными. Он предложил разделить это состояние на две стадии: I стадия соответствует интраэпителиальным изменениям, II стадия — злокачественной меланоме. Автор подразделил эти две стадии по признакам атипии клеток и инвазивности. Впоследствии предпринимались попытки на основании сравнения первичного приобретенного меланоза и злокачественного лентиго приравнять первичный приобретенный меланоз к меланоме кожи и включить его в классификацию меланомы Clark. Это оказалось затруднительно, и позже под руководством Zimmerman Всемирная Организации Здравоохранения приняла термин «первичный приобретенный меланоз», который используется в настоящее время.
В ходе исследования Folberg et al. (21) была получена дополнительная информация, помогающая прогнозировать перерождение первичного приобретенного меланоза в меланому. В серии наблюдений из 41 случая при длительном наблюдении в 23 случаях (32%) развилась меланома. При отсутствии клеточной атипии ни одно новообразование не переродилось в меланому, тогда как при наличии атипии меланома развилась в 46% случаях. Авторы указывали на то, что их исследование биоптатов, представленное в Armed Forces Institute of Pathology, может и не отражать существующую клиническую ситуацию. Истинная частота первичного приобретенного меланоза в общей популяции неизвестна. В своем анализе Seregard et al. оценивали частоту первичного приобретенного меланоза в общей популяции в 8%, но трудно сказать, насколько их оценка соответствует истине (4).
Мы наблюдали 311 глаз с первичным приобретенным меланозом у 276 пациентов и подтвердили связь этого состояния с развитием меланомы. Как и в предыдущих исследованиях, ни у одного пациента с первичным приобретенным меланозом при отсутствии атипии или при легкой атипии меланома не развилась. Меланома развилась у 21% пациента с тяжелой атипией (3).
Большинство клиницистов офтальмологов очень широко применяют термин «первичный приобретенный меланоз», поскольку дифференцировка этого состояния от более доброкачественного конституционального меланоза (complexion-associated melanosis — САМ, расовый меланоз) бывает затруднительна. Точные критерии не определены, но, в общем, конституциональный меланоз характеризуется двусторонними симметричными изменениями и чаще возникает у смуглых или темнокожих пациентов, тогда как первичный приобретенный меланоз обычно представляет собою одностороннее асимметричное состояние, чаще наблюдающееся у светлокожих индивидов. При первичном приобретенном меланозе имеется риск развития меланомы, тогда как конституциональный меланоз, как правило, не озлокачествляется.
Гистологические особенности первичного приобретенного меланоза также являются предметом дискуссии. Ackerman et al. полагают, что первичный приобретенный меланоз на самом деле является «меланомой in situ» и рекомендуют вообще отказаться от термина «приобретенный пигментный меланоз» (28). Однако специализирующиеся в области заболеваний глаз патологоанатомы все еще пользуются термином первичный приобретенный меланоз, поэтому мы в настоящем издании также будем придерживаться этой терминологии.
Этиология первичного приобретенного меланоза не установлена, но инсоляция также может играть роль в развитии этого состояния (38). Предполагалась связь этого состояния с синдромом диспластического невуса, но в большом исследовании группы отобранных пациентов, проведенном в Дании, не было выявлено статистически значимой связи между первичным приобретенным меланозом и синдромом диспластического невуса (4). Первичный приобретенный меланоз и меланома конъюнктивы наблюдались у пациентов с нейрофиброматозом, на основании чего было выдвинуто предположение о связи этих образований с аномалиями развития нервного гребня (37).
а) Клиническая картина. В отличие от невуса конъюнктивы, который, как правило, становится клинически заметным уже в детстве, первичный приобретенный меланоз является приобретенным состоянием и постепенно проявляется в среднем возрасте, хотя иногда мы наблюдали его у подростков и молодых людей. Обычно он выглядит как односторонние некистозные участки коричневой пигментации в поверхностных слоях любого отдела конъюнктивы и периферических отделах роговицы. Он бывает солитарным, локальным, диффузным или мультифокальным. При локализации на бульбарной конъюнктиве или в конъюнктивальном своде новообразование легко смещается при манипуляциях вместе с конъюнктивой, но если оно локализуется на палпебральной конъюнктиве или в эпителии роговицы, оно не смещается. Первичный приобретенный меланоз часто поражает эпителий роговицы, внешне такие поражения выглядят как участки крапчатой поверхностной пигментации различного размера, обычно бессосудистые. Изменения роговицы, даже бессосудистые, тем не менее должны вызывать подозрения о злокачественном перерождении новообразования прилегающей конъюнктивы (31).
Изредка меланома, развившаяся из первичного приобретенного меланоза, прорастает через слезные канальцы в слезный мешок (33,36), или через паралимбальные склеральные выпускники в глазное яблоко (32), что требует удаления слезоотводящей системы или модифицированной энуклеации, соответственно. Первичный приобретенный меланоз также может одновременно поражать край и даже кожу века. В таких случаях клинически и гистологически он почти идентичен злокачественному лентиго, доброкачественному предшественнику меланомы кожи, эта патология обсуждалась в разделе, посвященном опухолям век.
Первичный приобретенный меланоз иногда бывает беспигментным, в таких случаях пораженная конъюнктива выгляди почти нормальной или лишь незначительно утолщенной. Клиническая и гистологическая диагностика амеланотического первичного приобретенного меланоза затруднена (3, 34, 35). Встречаются случаи мультифокального амеланотического первичного приобретенного меланоза, что еще больше затрудняет диагностику и лечение.
ПЕРВИЧНЫЙ ПРИОБРЕТЕННЫЙ МЕЛАНОЗ КОНЪЮНКТИВЫ: ЛЕГКОЕ ПОРАЖЕНИЕ
В общей популяции часто встречаются пациенты с мелкими участками пигментации конъюнктивы, обычно при отсутствии задокументированного прогрессирования они требуют лишь наблюдения. Первичный приобретенный меланоз без атипии, с атипией и развившаяся из первичного приобретенного меланоза меланома составляют спектр состояний и их бывает нелегко отдифференцировать клинически.
Первичный приобретенный меланоз височной части конъюнктивы у 46-летней женщины.
Первичный приобретенный меланоз верхневисочной части конъюнктивы у 52-летней женщины.
Малозаметный первичный приобретенный меланоз височной части конъюнктивы с захватом лимба у молодой женщины белой расы.
Первичный приобретенный меланоз тарзальной конъюнктивы, видимый при выворачивании века, у 62-летнего мужчины. Зачастую, если не выполняется выворот века, первичный приобретенный меланоз или меланома такой локализации остаются незамеченными.
Гистологический препарат первичного приобретенного меланоза без атипии. Отмечается увеличение количества меланоцитов в базальном слое эпителия, но клетки и их ядра имеют одинаковые размеры (гематоксилин-эозин, х150).
Гистологический препарат первичного приобретенного меланоза с легкой атипией. Отмечается небольшая вариабельность размеров и формы ядер (гематоксилин-эозин,х250).
Встречаются более подозрительные случаи первичного приобретенного меланоза, таким пациентам следует объяснять, что им показана биопсия для определения стадии процесса и криотерапия, в зависимости от клинической ситуации, возраста пациента, его общего состояния, осознания пациентом своего состояния и состояния парного глаза. Во всех приведенных ниже случаях диагноз подтвержден гистологически, но, вероятно, некоторые клиницисты и патологоанатомы назвали бы эти новообразования «меланомой in situ».
Диффузный первичный приобретенный меланоз нижней части конъюнктивы у 48-летней женщины.
Диффузный первичный приобретенный меланоз, прорастающий лимб и роговицу, у престарелого мужчины.
Первичный приобретенный меланоз носовой части конъюнктивы с минимальным прорастанием роговицы у 63-летнего мужчины.
Первичный приобретенный меланоз с начальным поражением роговицы у 66-летней женщины.
Гистологический препарат первичного приобретенного меланоза конъюнктивы с тяжелой атипией. Эпителиоидные клетки замещают эпителий на большую часть его толщины, хорошо видны четкие клеточные мембраны, отмечается значительная вариабельность размеров и формы ядер (гематоксилин-эозин, х250).
ПЕРВИЧНЫЙ ПРИОБРЕТЕННЫЙ МЕЛАНОЗ: НАЧАЛО РАЗВИТИЯ МЕЛАНОМЫ
Диффузный первичный приобретенный меланоз нижнего свода, меланома свода конъюнктивы и спайки век.
Диффузный первичный приобретенный меланоз, источник развития начальной инвазивной меланомы лимба.
Диффузный первичный приобретенный меланоз, ставший источником более темной пигментированной плоской меланомы лимба.
Диффузный первичный приобретенный меланоз бульбарной конъюнктивы и конъюнктивы свода и начальная меланома медиальной части бульбарной конъюнктивы.
Диффузный первичный приобретенный меланоз верхней части конъюнктивы, ставший источником более интенсивно пигментированной плоской меланомы области лимба.
Гистологический препарат первичного приобретенного меланоза и развивающейся из него меланомы (гематоксилин-эозин, х250).
ПЕРВИЧНЫЙ ПРИОБРЕТЕННЫЙ МЕЛАНОЗ КОНЪЮНКТИВЫ: РАЗВИТИЕ ЯВНОЙ МЕЛАНОМЫ
Такие изменения, как утолщение конъюнктивы в зоне первичного приобретенного меланоза, появление даже небольших узелков и инвазия роговицы должны расцениваться как очень подозрительные на развитие меланомы; показаны адекватное хирургическое лечение, выполнение биопсии и криотерапия. У большинства пациентов с такими изменениями при гистологическом исследовании диагностируется начальная злокачественная меланома. Во всех приведенных ниже случаях диагноз инвазивной меланомы подтвержден при гистологическом исследовании.
Меланома, развившаяся на тарзальной конъюнктиве из тяжелого первичного приобретенного меланоза у престарелой женщины. Обратите внимание на злокачественное лентиго на краю века.
Меланома, развившаяся из тяжелого первичного приобретенного меланоза у 80-летней женщины. Обратите внимание на поражение прилегающей кожи века (злокачественное лентиго).
Тяжелый первичный приобретенный меланоз хрящевой пластинки верхнего века у 73-летней женщины, ставший источником меланомы. Чтобы не пропустить такие скрытые новообразования, всем пациентам с первичный приобретенным меланозом необходимо выполнять выворот (двойной выворот, если возможно) века при каждом контрольном осмотре.
Тяжелый первичный приобретенный меланоз с поражением роговицы, ставший источником начальной меланомы у 73-летней женщины.
Тяжелый первичный приобретенный меланоз кзади от лимба, ставший источником начальной меланомы у 80-летней женщины.
Тяжелый первичный приобретенный меланоз с поражением роговицы, ставший источником развития начальной меланомы у 81-летнего мужчины.
б) Патологическая анатомия. Гистологически первичный приобретенный меланоз образован аномальными меланоцитами, локализующимися в базальных слоях эпителия. Гистологические особенности первичного приобретенного меланоза более детально описаны в соответствующей литературе (3,20-29). Вкратце, первичный приобретенный меланоз без атипии определяется как пигментация меланином базального эпителия, с гиперплазией цитологически доброкачественных меланоцитов или без таковой. В отличие от этого состояния, при первичном приобретенном меланозе с атипией на фоне аналогичных пигментных изменений определяются цитологически атипичные меланоциты. Патологоанатомам рекомендуется по возможности на основании этих критериев дифференцировать меланоциты, имеющие признаки атипии, и не имеющие признаков атипии. Первичный приобретенный меланоз с атипией микроскопически может выглядеть почти идентично пограничному (юнкциональному) невусу (23). Поэтому клиницисту следует предоставлять патологоанатому данные анамнеза, в том числе указывать возраст пациента, и клиническое описание или фотографии новообразования. Первичный приобретенный меланоз с атипией характеризуется высокой вероятностью перерождения в меланому конъюнктивы, тогда как вероятность озлокачествления первичного приобретенного меланоза без атипии крайне мала. Однако теоретически из первичного приобретенного меланоза без атипии может развиться первичный приобретенный меланоз с атипией, который, в свою очередь, может переродиться в злокачественную меланому.
Как уже упоминалось выше, для дифференцировки меланоцитарных новообразований от немеланоцитарных состояний применяются иммуногистохимические методы. При невусах и меланомах обычно наблюдается положительная реакция с НМВ-45,и менее интенсивная реакция при первичном приобретенном меланозе (26,27). Было показано, что клетки первичного приобретенного меланоза не имеют эстрогеновых рецепторов (26).
У пациентов, получавших местную химиотерапию митомицином С (mitomycin С — ММС) (обсуждается ниже), при микроскопическом исследовании определяется увеличение и гиперхромия ядер, что может симулировать рецидивировавшую или резидуальную опухоль (19). Однако эти изменения локализуются в поверхностных, а не в базальных слоях эпителия, как это наблюдается при первичном приобретенном меланозе (19).
в) Лечение. Считается, что первичный приобретенный меланоз без атипии характеризуется низкой вероятностью перерождения в меланому, тогда как вероятность озлокачествления первичного приобретенного меланоза с атипией значительно выше. К сожалению, достаточно надежных критериев дифференцировки первичного приобретенного меланоза без атипии от первичного приобретенного меланоза с атипией не существует. Поскольку в общей популяции мелкие очаги меланоза встречаются часто, выполнять биопсии всех новообразований не имеет смысла. Однако существуют критерии, которые, по нашему мнению, помогают определить, какие новообразования могут потребовать хирургического вмешательства. Хотя в каждом случае решение должно приниматься индивидуально, мы предлагаем следующие относительные показания к биопсии и активному лечению:
1. Размеры новообразования >5 мм
2. Задокументированное прогрессирование новообразования
3. Толстое новообразование
4. Отчетливый узел, развившийся в пределах новообразования (пигментный или беспигментный)
5. Наличие питающих новообразование сосудов
6. Поражение роговицы
7. Поражение палпебральной конъюнктивы
8. Синдром диспластического невуса у больного или близких родственников
9. Меланома кожи или сосудистой оболочки в анамнезе
10. Канцерофобия.
Наличие узла, развившегося в пределах первичного приобретенного меланоза, требует дополнительных комментариев. Мы настоятельно рекомендуем полностью удалять с соблюдением правил абластики любой узел, пигментированный или амеланотический, развившийся в пределах первичного приобретенного меланоза. Инцизионная диагностическая биопсия обычно противопоказана.
Легкий первичный приобретенный меланоз (протяженность поражения конъюнктивы менее одного часа условного циферблата) обычно требует лишь наблюдения, следует воздержаться от активного лечения, пока не разовьются указанные выше изменения.Наиболее информативным прогностическим критерием перерождения первичного приобретенного меланоза в меланому является площадь первичного приобретенного меланоза (3). Увеличение сектора поражения на один час условного циферблата соответствует увеличению риска озлокачествления в 1,7 раза (3). Поэтому первичный приобретенный меланоз, занимающий площадь в три или более часов условного циферблата обычно иссекается или лечится другими методами.
При умеренно подозрительном первичном приобретенном меланозе показана биопсия (по возможности, эксцизионная биопсия). Во время операции следует выполнить дополнительные мелкие картирующие биопсии в непораженных квадрантах конъюнктивы с целью выявления атипичных меланоцитов. Во время того же оперативного вмешательства необходима криоаппликация с двумя циклами заморозки-оттаивания на оставшуюся пораженную конъюнктиву дляуничтожения меланоцитов, которые могли бы озлокачествиться (9-12,13).
Мы подчеркиваем, что эти критерии являются относительными, и в некоторых случаях могут возникнуть показания к лечению новообразования до развития таких изменений. Несколько раз по настоянию пациента мы удаляли мелкое новообразование, которое, по нашему мнению, требовало лишь наблюдения, однако при гистологическом исследовании, к нашему огромному удивлению, новообразование оказывалось злокачественной меланомой. На основании этого опыта в некоторых случаях мы принимаем решение о полном хирургическом удалении новообразования, не соответствующего перечисленным выше критериям, в комбинации с обработкой поверхности этиловым спиртом и агрессивным двукратным криовоздействием. Такая тактика подкрепляется также тем фактом, что самые мелкие новообразования наиболее доступны хирургическому вмешательству и их удаление возможно выполнить под местной анестезией, осложнения редки и достигается удовлетворительный косметический результат.
Лечение обширного и подозрительного первичного приобретенного меланоза должно включать в себя деэпителизацию роговицы с помощью этилового спирта с целью удаления пигмента роговицы, хирургическое иссечение подозрительных участков с последующей картирующей биопсией в различных квадрантах и криотерапию. Большое значение имеют картирующие биопсии, так как клинически нормальная конъюнктива может порою содержать амеланотический первичный приобретенный меланоз (11, 12). Наличие первичного приобретенного меланоза с атипией в картирующих биоптатах является показанием к дальнейшему лечению, обычно к проведению местной химиотерапии. При удалении пигментных клеток рекомендуется тщательно удалять эпителий роговицы, не повреждая боуменову мембрану. Боуменова мембрана является барьером, препятствующим инвазии опухоли в глазное яблоко.
В последние годы возрос интерес к местной химиотерапии первичного приобретенного меланоза, особенно к применению митомицина С (13-18). Хотя в различных лечебных учреждениях митомицин С применяется в различных концентрациях, от 0,01% до 0,04%, мы применяли препарат 0,04% в каплях три раза в день в течение недели, после чего отменяли терапию на неделю, повторяя цикл два или три раза. В отдельных случаях поверхностной меланомы, развившейся из первичного приобретенного меланоза, наша группа, как и другие авторы, выполняла обширное хирургическое удаление новообразования единым блоком в комбинации с аллопластикой амнионом и последующей местной химиотерапией (26,27). Необходимо заметить, что при применении в каплях митомицин С оказывает токсическое действие и не должен назначаться до полного заживления глазной поверхности.
г) Список использованной литературы:
1. Shields CL, Demirci Н, Karatza Е, et al. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic tumors of the conjunctiva. Ophthalmology 2004; 111:1747-1754.
2. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004;49:3-24.
3. Shields JA, Shields CL, Eagle RC Jr, et al. Primary acquired melanosis ot the conjunctiva. Experience with 311 eyes. The 2006 Zimmerman Lecture. Ophthalmology 2008; 115(3):511-519.
4. Seregard S, Trampe E, Mansson-Brahme E, et al. Prevalence of primary acquired melanosis and nevi of the conjunctiva and uvea in the dysplastic nevus syndrome. A case-control study. Ophthalmology 1995;102:1524-1529.
5. Damato B, Coupland SE. Conjunctival melanoma and melanosis: a reappraisal of terminology, classification and staging. Clin Experiment Ophthalmol 2008;36(8):786-795.
6. Reese AB. Precancerous and cancerous melanosis. Am J Ophthalmol 1966;61:1272-1277.
7. Zimmerman LE. Criteria for management of melanosis. Arch Ophthalmol 1966;76: 307-308.
8. Messmer EM, Mackert MJ, Zapp DM, et al. In vivo confocal microscopy of pigmented conjunctival tumors. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244(11): 1437-1445.
9. Brownstein S, Jakobiec FA, Wilkinson RD, et al. Cryotherapy for precancerous melanosis (atypical melanocytic hyperplasia of the conjunctiva). Arch Ophthalmol 1981;99:1224-1231.
10. Jakobiec FA, Rini FJ, Fraunfelder FT, et al. Cryotherapy for conjunctival primary acquired melanosis and malignant melanoma. Experience with 62 cases. Ophthalmology 1988;95:1058-1070.
11. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical approach to conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997;115:808-815.
12. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of circumscribed conjunctival melanomas. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 1998;14:208-215.
13. Shields CL, Shields JA, Armstrong T. Management of conjunctival and corneal melanoma with surgical excision, amniotic membrane allograft, and topical chemotherapy. Am J Ophthalmol 2001;132:576-578.
14. Paridaens D, Beekhuis H, van Den Bosch W, et al. Amniotic membrane transplantation in the management of conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia. Br ) Ophthalmol 2001;85:658-661.
15. Frucht-Pery J, Peer J. Use of mitomycin C in the treatment of conjunctival primary acquired melanosis with atypia. Arch Ophthalmol 1996;114:1261-1264.
16. Demirci H, McCormick SA, Finger PT. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: clinical experience with histopathologic observations. Arch Ophthalmol 2000; 118:885-891.
17. Shields CL, Demirci H, Shields JA, et al. Dramatic regression of conjunctival and corneal acquired melanosis with topical mitomycin C. Br J Ophthalmol 2002;86:244-245.
18. Yuen VH, Jordan DR, Brownstein S, et al. Topical mitomycin treatment for primary acquired melanosis of the conjunctiva. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003; 19:149-151.
19. Salomao DR, Mathers WD, Sutphin JE, et al. Cytologic changes in mimicking malignancy after topical mitomycin C chemotherapy. Ophthalmology 1999;106:1756-1760.
20. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Conjunctival melanosis and melanoma. Ophthalmology 1984;91:673-678.
21. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Primary acquired melanosis of the conjunctiva. Hum Pathol 1985;16:129-135.
22. Folberg R, McLean IW. Primary acquired melanosis and melanoma of the conjunctiva; terminology, classification, and biologic behavior. Hum Pathol 1986;17: 652-654.
23. Folberg R, Jakobiec FA, Bernardino VB, et al. Benign conjunctival melanocytic lesions. Clinicopathologic features. Ophthalmology 1989;96:436-461.
24. Jakobiec FA, Folberg R, Iwamoto T. Clinicopathologic characteristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conjunctiva. Ophthalmology 1989;96: 147-166.
25. Sharara NA, Alexander RA, Luthert PJ, et al. Differential immunoreactivity of melanocytic lesions of the conjunctiva. Histopathology 2001 ;39:426-431.
26. Chowers I, Livni N, Frucht-Pery J, et al. Immunostaining of the estrogen receptor in conjunctival primary acquired melanosis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;31:210-212.
27. Glasgow BJ, McCall LC, Foos RY. HMB-45 antibody reactivity in pigmented lesions of the conjunctiva. Am J Ophthalmol 1990;109:696-700.
28. Ackerman AB, Sood R, Koenig M. Primary acquired melanosis of the conjunctiva is melanoma in situ. Mod Pathol 1991;4:253-263.
29. Dratviman-Storobinsky O, Cohen Y, Frenkel S, et al. Lack of oncogenic GNAQ mutations in melanocytic lesions of the conjunctiva as compared to uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51(12):6180-6182.
30. Vereecken G, Gobert A, De Laey JJ, et al. Primary acquired melanosis and melanoma of the conjunctiva. Bull Soc Beige Ophthalmol 1996;263:97-100.
31. Tuomaala S, Aine Е, Saari КМ, et al. Corneally displaced malignant conjunctival melanomas. Ophthalmology 2002;109:914-919.
32. Wenkel H, Rummelt V, Naumann GO. Malignant melanoma of the conjunctiva with intraocular extension. Arch Ophthalmol 2000;118:557-560.
33. McNab AA, McKelvie P. Malignant melanoma of the lacrimal sac complicating primary acquired melanosis of the conjunctiva. Ophthalmic Surg Lasers 1997;28: 501-504.
34. Paridaens AD, McCartney AC, Hungerford JL. Multifocal amelanotic conjunctival melanoma and acquired melanosis sine pigmento. Br J Ophthalmol 1992;76: 163-165.
35. Jay V, Font RL. Conjunctival amelanotic malignant melanoma arising in primary acquired melanosis sine pigmento. Ophthalmology 1998;105:191-194.
36. Robertson DM, Hungerford JL, McCartney A. Malignant melanomas of the conjunctiva, nasal cavity, and paranasal sinuses. Am J Ophthalmol 1989;108:440-442.
37. To KW, Rabinowitz SM, Friedman AH, et al. Neurofibromatosis and neural crest neoplasms: primary acquired melanosis and malignant melanoma of the conjunctiva. Surv Ophthalmol 1989;33:373-379.
38. Yu GP, Hu DN, McCormick S, et al. Conjunctival melanoma: Is it increasing in the United States? Am J Ophthalmol 2003;135:800-806.
