Когда интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы прорастает через базальную мембрану эпителия в нижележащую строму и другие структуры, ее классифицируют как плоскоклеточную карциному — другое широко известное новообразование, которому в литературе уделяется пристальное внимание (1-68). Обсуждение интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы невозможно без описания плоскоклеточной карциномы, поскольку эти два состояния образуют спектр одного заболевания. Инвазивная плоскоклеточная карцинома конъюнктивы встречается гораздо реже, чем интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, ее частота варьирует от 0,02 до 3,5 на 100000. При грубом подсчете описанных случаев оказывается, что около 75% всех случаев развивается у мужчин, 75% карцином диагностируются у пожилых пациентов (возраст >60 лет) и более 75% опухолей локализуются на лимбе (1,2). Частота этой опухоли выше среди больных пигментной ксеродермой, атопической экземой и другими заболеваниями, предрасполагающими к эпителиальным злокачественным новообразованиям.
Дисфункция Т-лимфоцитов, выявляемая при этих заболеваниях, также может играть роль в озлокачествлении эпителия конъюнктивы. С развитием некоторых опухолей связано наличие различных подтипов вируса папилломы человека (45).
В собственной серии клинических наблюдений авторов из 1643 опухолей конъюнктивы наблюдалось 108 случаев инвазивной плоскоклеточной карциномы, что составило 60% всех злокачественных эпителиальных опухолей и 7% от 1643 новообразований (1). Частота этого состояния варьирует в зависимости от возраста пациентов, инсоляции, расовой принадлежности и состояния иммунной системы.
а) Клиническая картина. Клинические проявления инвазивной плоскоклеточной карциномы и интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы одинаковы и зачастую их невозможно дифференцировать только по клиническим данным. Как и интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, инвазивная плоскоклеточная карцинома чаще всего развивается в интерпалпебральной зоне у престарелых пациентов мужского пола белой расы, но может возникать и у более молодых пациентов обоих полов и любой расы. У пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИД, наблюдается более агрессивное течение заболевания.
Опухоль может развиваться в различных клинических формах и может представлять собою хорошо отграниченное желеподобное папилломатозное или на широком основании образование с лейкоплакией различной степени выраженности. Часто наблюдаются крупные расширенные кровеносные конъюнктивальные сосуды, кровоснабжающие опухоль. Плоскоклеточная карцинома может прорастать в глазное яблоко или глазницу, но метастазы развиваются менее чем у одного процента пациентов. Однако может наблюдаться местный рост опухоли, она может перекрывать роговицу и прорастать в глазницу и глазное яблоко. Прорастание опухоли в глазное яблоко приводит к развитию резистентной глаукомы и требует энуклеации.
Иногда плоскоклеточная карцинома выглядит как диффузное плоское плохо отграниченное новообразование, при отсутствии четко выраженной опухоли. В таких случаях клинически опухоль может быть ошибочно принята за конъюнктивит, кератоконъюнктивит, склерит или педжетоидную инвазию клеток карциномы сальной железы.
Два более редких, но более агрессивных варианта плоскоклеточной карциномы конъюнктивы — мукоэпидермоидная (54-63) и веретеноклеточная (64-68) формы — требуют отдельного упоминания. Их частота составляет менее пяти процентов случаев плоскоклеточной карциномы конъюнктивы. Эти опухоли демонстрируют более агрессивный местный рост. Их следует дифференцировать от других плоскоклеточных карцином, характеризующихся более благоприятным прогнозом. Мукоэпидермоидная карцинома обычно развивается у престарелых пациентов, в возрасте старше 70 лет. Однако описан случай такой опухоли (у 36-летнего пациента), развившейся на слезном мясце и вторично проросшей в глазницу и придаточные пазухи носа (58). Эта форма опухоли более агрессивна по сравнению с другими плоскоклеточными карциномами, отмечается тенденция прорастания опухолью глазного яблока и глазницы.
Известно, что интраокулярный компонент опухоли формирует в супрахориоидальном пространстве крупные внутриглазные муцинозные кисты (63). Новообразование может иметь более желтую окраску и более округлую кистозную форму по сравнению с типичными плоскоклеточными карциномами. Врач должен знать о существовании этого варианта плоскоклеточной карциномы. В некоторых случаях муцинозный компонент в первичной опухоли бывает незаметен, но более выражен в ткани рецидивировавшего новообразования. Иногда в эпибульбарной опухоли муцинозные кисты не видны, продукция слизи определяется лишь в интраокулярной части опухоли (61, 62).
Для веретеноклеточной карциномы характерна более интенсивная местная инвазия и более высокая частота метастазирования по сравнению с типичной плоскоклеточной карциномой (66). В литературе описано менее двух десятков случаев. В одном случае опухоль метастазировала в легкое и кость; пациент скончался через четырнадцать месяцев после постановки диагноза (66). Лечение аналогично лечению обычной плоскоклеточной карциномы, но рекомендуется более обширное иссечение.
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ВОЗДЕЙСТВИЕ СОЛНЕЧНОГО СВЕТА
Внешний вид престарелого пациента, видна легкая розацеа кожи и актинические изменения.
Кисти рук того же пациента, видны актинические изменения.
Правый глаз того же пациента, крупным планом, в височном квадранте видна небольшая пингвекула, также развившаяся в результате воздействия солнечного света.
Левый глаз крупным планом, видна начальная инвазивная плоскоклеточная карцинома. Диагноз подтвержден гистологически.
Внешний вид 40-летней женщины, в прошлом длительно подвергавшейся инсоляции.
Левый глаз пациентки, показанной на рисунке выше, видна диффузная плоскоклеточная карцинома конъюнктивы на широком основании.
Папилломатозная плоскоклеточная карцинома на широком основании в носовом квадранте лимба у престарелого пациента. Обратите внимание на наличие питающих сосудов и начинающуюся инвазию в роговицу.
Желеподобная плоскоклеточная карцинома на широком основании в носовом квадранте лимба у престарелого пациента. Отмечается начальное поражение роговицы. Видны питающие сосуды, аналогичные наблюдаемым на рисунке выше.
Несколько более выступающая над поверхностью плоскоклеточная карцинома с начальной инвазией роговицы.
Плоскоклеточная карцинома с лейкоплакией у престарелого пациента, перенесшего ранее оперативное вмешательство по поводу катаракты. Обратите внимание на значительно расширенные сосуды, кровоснабжающие новообразование.
Более крупная плотная папилломатозная плоскоклеточная карцинома, с носовой стороны захватывающая лимб.
Инвазивная плоскоклеточная карцинома у больного СПИД.
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: РАЗВИТОЙ ИНВАЗИВНЫЙ ТИП
Крупная плоскоклеточная карцинома, развившаяся на лимбе у 75-летнего мужчины.
Крупная плоскоклеточная карцинома, развившаяся на лимбе у 74-летней женщины.
Крупная плоскоклеточная карцинома, развившаяся на лимбе у 83-летнего мужчины, которому ранее была выполнена экстракция катаракты. Иногда опухоль прорастает в полость глаза через хирургическую рану.
Гигантская папилломатозная плоскоклеточная карцинома у 88-летней женщины, вызывающая хроническое отделение слизи.
Кольцевой характер роста плоскоклеточной карциномы лимба у 61-летней чернокожей американки. Гистологически опухоль почти полностью лежит в пределах эпителия, инвазия в строму минимальна.
Гистологический препарат плоскоклеточной карциномы, видны анапластические плоские клетки (гематоксилин-эозин х250).
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ПРОРАСТАНИЕ В ТАРЗАЛЬНУЮ КОНЪЮНКТИВУ
При осмотре пациентов с плоскоклеточной карциномой конъюнктивы необходимо выворачивать веко с целью диагностики поражения палпебральной конъюнктивы.
Мультинодулярная плоскоклеточная карцинома, развившаяся из палпебральной конъюнктивы верхнего века, у 71-летнего мужчины.
Крупная плоскоклеточная карцинома, развившаяся на палпебральной конъюнктиве верхнего века и закрывающая поверхность роговицы у 87-летнего мужчины.
То же новообразование, что и на рисунке выше, вид сбоку, определяется папилломоподобная конфигурация опухоли.
Макропрепарат новообразования, показанного на рисунке выше после иссечения и пластики дефекта лоскутом слизистой оболочки.
Гистологический препарат опухоли, показанной на рисунке выше, видны тяжи злокачественных эпителиальных клеток. Несмотря на большие размеры опухоли, большая часть ткани опухоли локализуется в пределах эпителия, отмечается лишь умеренное прорастание в строму (гематоксилин-эозин, х5).
Микропрепарат новообразования, показанного на рисунке выше, видна зона интраэпителиального поражения и интактная базальная мембрана (гематоксилин-эозин, х75).
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ОБШИРНОЕ ПАПИЛЛОМАТОЗНОЕ ПОРАЖЕНИЕ РОГОВИЦЫ
В некоторых случаях плоскоклеточная карцинома конъюнктивы может разрастаться и полностью закрывать поверхность роговицы. Приведен пример такой опухоли у 73-летнего пациента.
Внешний вид новообразования, заполняющего собою все интерпалпебральное пространство. Острота зрения пораженного глаза — световосприятие.
Новообразование крупным планом, видна папилломоподобная опухоль.
Периферия конъюнктивы не поражена опухолью, это указывает на то, что новообразование развилось из лимба. Обратите внимание на расширенные питающие кровеносные сосуды.
Макропрепарат опухоли после ее удаления.
Внешний вид непосредственно после удаления опухоли, роговица закрыта геморрагической псевдомембраной, которая без затруднений была отделена от роговицы.
Внешний вид после удаления геморрагической псевдомембраны, роговица прозрачна. Через сутки после вмешательства острота зрения составляла 20/30. Как оказалось, эта опухоль также была в основном ограничена пределами эпителия, отмечалась лишь умеренная инвазия в строму.
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: АТИПИЧНЫЕ ВАРИАНТЫ
Пигментированная папилломатозная плоскоклеточная карцинома с лейкоплакией у латиноамериканца.
Пигментированная желеобразная папилломатозная плоскоклеточная карцинома у 43-летней чернокожей американки. Обратите внимание на наличие меланоза конъюнктивы, что характерно для представителей этой расы.
Крупная плоскоклеточная карцинома конъюнктивы у 16-летнего южноафриканца с пигментной ксеродермой.
Внешний вид того же пациента, что и на рисунке выше. Обратите внимание на многочисленные опухоли кожи, что соответствует картине пигментной ксеродермы.
Веретеноклеточная карцинома конъюнктивы, выглядящая как красноватое образование бульбарной конъюнктивы у 30-летней женщины.
Гистологический препарат образования, показанного на рисунке выше, видны веретенообразные клетки, прорастающие строму. В других срезах видна связь новообразования с эпителием, иммуногистохимические исследования подтвердили эпителиальное происхождение опухоли (гематоксилин-эозин, х150).
Клиническая картина опухоли назальной конъюнктивы правого глаза. Показанное новообразование — рецидив после резекции опухоли, выполненной в другом лечебном учреждении, была диагностирована веретеноклеточная карцинома конъюнктивы.
При ультразвуковой биомикроскопии выявлено эпибульбарное новообразование лимба, распространяющееся на периферию роговицы до десцеметовой мембраны.
Макропрепарат опухоли сразу же после резекции стенки глаза, видно четко отграниченное новообразование, глубоко прорастающее через лимб.
Для закрытия дефекта стенки глаза выкроен и подшит донорский склеральный лоскут, взятый из глазного банка.
Гистологический препарат, видны веретенообразные клетки. В некоторых срезах они переходили в поверхностный эпителий (гематоксилин-эозин, х150).
Иммуногистохимическая окраска на виметин, отмечается положительная реакция. Наблюдалась также слабоположительная реакция на эпителиальные маркеры. Эти признаки соответствуют описанным случаям веретеноклеточной карциномы конъюнктивы (виметин, х75).
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ПРОРАСТАНИЕ В ГЛАЗНИЦУ
В некоторых случаях плоскоклеточная карцинома глазницы прорастает назад, в глазницу, и вызывает смещение глазного яблока. Проиллюстрирован подобный случай у 70-летнего чернокожего американца.
Диффузная плоскоклеточная карцинома назальной конъюнктивы левого глаза на момент первичного обращения.
Опухоль крупным планом, отмечается выраженная лейкоплакия.
На разрезе удаленных при экзентерации тканей видно овоидное новообразование глазницы, сдавливающее глазное яблоко.
Гистологический препарат эпибульбарной опухоли, определяется плоскоклеточная карцинома, прорастающая склеру в зоне лимба (гематоксилин-эозин, х25).
Гистологический препарат новообразования глазницы, определяется инвазивная плоскоклеточная карцинома (гематоксилин-эозин, х150).
ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ИНВАЗИЯ В ГЛАЗНОЕ ЯБЛОКО
Новообразование белого цвета у 70-летнего пациента. Ранее было выполнено иссечение опухоли, диагностирована дисплазия. Вследствие прорастания опухоли в глазное яблоко у пациента развилась болящая глаукома.
Макропрепарат глаза после модифицированной энуклеации с удалением большой части конъюнктивы. Обратите внимание на белое эпибульбарное образование, прорастающее в угол передней камеры и цилиарное тело.
Диффузное белое новообразование конъюнктивы и роговицы у 55-летней женщины, у которой ранее в другом лечебном учреждении было выполнено удаление плоскоклеточной карциномы конъюнктивы. У пациентки развилась тяжелая вторичная глаукома, при гониоскопии выявлено обширное поражение угла передней камеры плотной белой опухолью.
Фотография области цилиарного тела макропрепарата, видно прорастание глазного яблока солидной белой опухолевой тканью.
Фотография гистологического препарата под малым увеличением, видны опухолевые клетки в лимбе и в роговице, склеры, цилиарном теле и радужке (гематоксилин-эозин, х8).
МУКОЭПИДЕРМОИДНАЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА КОНЪЮНКТИВЫ: ПРОРАСТАНИЕ В ГЛАЗНОЕ ЯБЛОКО
Мукоэпидермоидная карцинома — агрессивный вариант плоскоклеточной карциномы, характеризующейся склонностью к агрессивной инвазии соседних структур, в том числе глазницы и глазного яблока.
Мукоэпидермоидная карцинома конъюнктивы у 70-летнего пациента. В той же зоне ранее удалено плоскоклеточное новообразование конъюнктивы.
Разрез глазного яблока после энуклеации, наблюдаются прорастание опухоли в глазное яблоко и подвывих хрусталика.
Мукоэпидермоидная карцинома височной конъюнктивы правого глаза у 91-летней женщины. Опухоль была удалена, проводилась химиотерапия.
Тот же пациент, что и на рисунке выше, три месяца спустя, плотная рецидивировавшая опухоль.
Ультразвуковое В-сканирование глазного яблока, видна кистозная внутриглазная опухоль — выстланная эпителием киста, развившаяся вторично вследствие прорастания в глазное яблоко опухоли лимба. Была выполнена модифицированная энуклеация.
Гистологический препарат эпибульбарной опухоли, видна инвазивная плоскоклеточная карцинома. Такие же клетки выстилают внутриглазную кисту. В других зонах наблюдаются массивные отложения муцина (гематоксилин-эозин, х200).
б) Диагностика. Как и интраэпителиальная неоплазия конъюнктивы, инвазивная плоскоклеточная карцинома часто имеет небольшие размеры и достаточно локализована, поэтому оптимальным методом лечения является одномоментное полное иссечение опухоли. Инцизионная диагностическая биопсия обычно не показана, за исключением случаев больших размеров и диффузного распространения опухоли. В таких случаях можно рекомендовать «картирующую» биопсию, выполняемую при поражении конъюнктивы карциномой сальной железы. Как уже упоминалось в разделе, посвященном интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, некоторые авторы рекомендуют выполнять импрессионное/эксфолиативное цитологическое исследование (46, 47). Кроме того, глубину прорастания плоскоклеточной карциномой лимба можно оценить по данным высокочастотного ультразвукового исследования (ультразвуковой биомикроскопии).
в) Патологическая анатомия. Гистологически плоскоклеточная карцинома—типичное высокодифференцированное новообразование, состоящее из митотически активных кератин-продуцирующих аномальных эпителиальных клеток. Иногда встречаются очень низкодифференцированные плоскоклеточные карциномы, образованные атипичными плеоморфными клетками, гигантскими клетками, с множественными митотическими фигурами, акантозом и дискератозом. Мукоэпидермоидная карцинома содержит эпидермоидный компонент и различные количества муцина. Клетки содержат прозрачную вакуолизированную цитоплазму и эксцентрические ядра (перстневидные клетки) (54-63). При постановке диагноза следует проявлять настороженность; другая редкая опухоль — доброкачественная псевдоаденоматозная гиперплазия — также может содержать многочисленные муцин-секретирующие перстневидные клетки и симулировать мукоэпидермоидную карциному. Кроме того, первичную мукоэпидермоидную карциному конъюнктивы необходимо дифференцировать от прорастания в глазницу и конъюнктиву первичной мукоэпидермоидной карциномы придаточных пазух носа.
Веретеноклеточная карцинома образована плеоморфными веретенообразными клетками, которые при световой микроскопии могут быть неотличимы от фибробластов, вследствие чего может ошибочно диагностироваться фибросаркома. Для подтверждения эпителиального происхождения опухоли используются иммуногистохимические методы и электронная микроскопия (64-68).
г) Классификация. Классификация плоскоклеточной поверхностной неоплазии глаза Американского объединенного комитета по проблемам рака (American Joint Committee on Cancer— AJCC) выделяет стадии патологического процесса в зависимости от исходов заболевания.
д) Лечение. Первичное лечение инвазивной плоскоклеточной карциномы не отличается от лечения менее инвазивных вариантов опухоли in situ, описанных в предыдущем разделе. Часто выполняется хирургическая резекция, применяется местная химиотерапия или иммунотерапия в каплях/ инъекциях (16-43). Однако в далеко зашедших случаях может потребоваться более обширное оперативное вмешательство на структурах глазницы и веках с последующей пластикой.
Мы предпочитаем выполнять полное хирургическое удаление опухоли с удалением эпителия роговицы с помощью этанола, частичной послойной склероке-ратоконъюнктивоэктомией и двукратным криовоздействием на края операционной раны конъюнктивы (16). Иногда для закрытия обширных дефектов после удаления опухоли требуется пластика амниотической мембраной.
Некоторые дополнительные методы лечения, применяемые при лечении интраэпителиальной неоплазии конъюнктивы, могут применяться также при легких формах инвазивной плоскоклеточной карциномы и при развитии после хирургического вмешательства небольших поверхностных рецидивов опухоли. Так, в отдельных случаях возможно применение в каплях митомицина С, 5-фторурацила, интерферона альфа-2b (особенно в случаях рецидивирующих или устойчивых к терапии опухолей) и цидофовира (21-35). Из нехирургических методов лечения мы предпочитаем применять интерферон в каплях для иммунотерапии (первичная монотерапия), иммуноредукции (уменьшение размеров гигантской плоскоклеточной карциномы с целью уменьшения объема планируемого хирургического вмешательства) или иммунопрофилактики (после операции при сомнительном состоянии краев раны и возможности развития рецидива) (29-32, 34). Также эффективны такие препараты, как митомицин С и 5-фторурацил, но применение этих химиотерапевтических агентов чревато развитием различных осложнений, особенно часто — недостаточности лимбальных стволовых клеток.
Лечение множественных местных рецидивов после оперативных вмешательств по поводу плоскоклеточной карциномы конъюнктивы может затрудняться рубцеванием конъюнктивы. В случаях местных рецидивов инвазивных опухолей мы часто применяем методику лучевой терапии с помощью индивидуально изготовленных аппликаторов, что позволяет сохранять глазное яблоко (15, 38).
Лечение более развитой стадии заболевания может потребовать более агрессивной тактики, поскольку обширная инвазия опухоли может привести к слепоте или смерти. На ранних стадиях прорастания опухолью глазницы — инвазии тканей передней части глазницы, показана местная резекция и/или лучевая терапия. Одним из способов контроля небольших или микроскопических остаточных опухолей является брахитерапия с использованием аппликаторов. Более обширная инвазия глазницы обычно требует экзентерации глазницы. В большинстве случаев прорастания плоскоклеточной карциномой глазницы возможно выполнение экзентерации глазницы с сохранением век (43).
Известно, что прорастающая глазное яблоко плоскоклеточная карцинома глазницы может симулировать передний увеит, что часто является причиной поздней диагностики (15, 52). У любого пациента, перенесшего удаление плоскоклеточной карциномы конъюнктивы, развитие «увеита» и повышение внутриглазного давления следует трактовать как признаки прорастания опухолью глазного яблока, пока не будет доказано обратное. При диффузной интраокулярной инвазии следует производить модифицированную энуклеацию с удалением конъюнктивы вместе с глазным яблоком. В редких случаях, когда внутриглазной компонент опухоли четко отграничен и не происходит диссеминации, возможно выполнение ограниченной резекции стенки глаза (68).
е) Прогноз. В общем, прогноз при плоскоклеточной карциноме конъюнктивы неплохой. При применении описанных выше современных методов диагностики и лечения частота развития местных рецидивов составляет около 5%, метастазы в регионарные лимфоузлы развиваются лишь в 1-2% случаев (4,34). Как мы уже упоминали, у пациентов с мукоэпидермоидным или веретноклеточным вариантом опухоли и у больных с иммунодефицитом, особенно со СПИД, прогноз менее благоприятный.
ж) Список использованной литературы:
1. Shields CL, Demirci Н, Karatza Е, et al. Clinical survey of 1643 melanocytic and nonmelanocytic tumors of the conjunctiva. Ophthalmology 2004; 111: 1747-1754.
2. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol 2004;49:3-24.
3. Grossniklaus HE, Green WR, Luckenbach M, et al. Conjunctival lesions in adults. A clinical and histopathologic review. Cornea 1987;6:78-116.
4. Erie JC, Campbell RF, Liesegang TJ. Conjunctival and corneal intraepithelial and invasive neoplasia. Ophthalmology 1986;93:176-183.
5. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Surv Ophthalmol 1995;39:429-450.
6. Tunc M, Char DH, Crawford B, et al. Intraepithelial and invasive squamous cell carcinoma of the conjunctiva: analysis of 60 cases. Br J Ophthalmol 1999;83:98-103.
7. Shields CL, Manchandia A, Subbiah R, et al. Pigmented squamous cell carcinoma in situ of the conjunctiva in 5 cases. Ophthalmology 2008; 115(10): 1673-1678.
8. Shields CL, Ramasubramanian A, Mellen Р, et al. Conjunctival squamous cell carcinoma arising in immunosuppressed patients (organ transplant, human immunodeficiency virus infection). Ophthalmology 2011;118:2133-2137.
9. Yousef YA, Finger PT. Squamous carcinoma and dysplasia of the conjunctiva and cornea: an analysis of 101 cases. Ophthalmology 2012; 119(2):233-240.
10. Cervantes G, Rodriguez AA Jr, Leal AG. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva: clinicopathological features in 287 cases. Can J Ophthalmol 2002;37:14-19.
11. McKelvie PA, Daniell M, McNab A, et al. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva: a series of 26 cases. Br J Ophthalmol 2002;86:168-173.
12. Tulvatana W, Bhattarakosol P, Sansopha L, et al. Risk factors for conjunctival squamous cell neoplasia: a matched case-control study. Br J Ophthalmol 2003;87: 396-398.
13. Lee SB, Au Eong KG, Saw SM, et al. Eye cancer incidence in Singapore. Br J Ophthalmol 2000;84:767-770.
14. Heinz C, Fanihagh F, Steuhl KP. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva in patients with atopic eczema. Cornea 2003;22:135-137.
15. Shields JA, Shields CL, Gunduz K, et al. Intraocular invasion of squamous cell carcinoma of the conjunctiva in five patients. The 1998 Pan American Lecture. Ophthalmic Blast Reconstr Surg 1999;15:153-160.
16. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical approach to conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997;115:808-815.
17. Tabin G, Levin S, Snibson G, et al. Later recurrences and necessity for long-term follow-up in corneal and conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmology 1997;104:485-492.
18. Zaki AA, Farid SF. Management of intraepithelial and invasive neoplasia of the cornea and conjunctiva: a long-term follow up. Cornea 2009;28(9):986-988.
19. Nanji A A, Moon CS, Galor A, et al. Surgical versus medical treatment of ocular surface squamous neoplasia: a comparison of recurrences and complications. Ophthalmology 2014;121:994-1000.
20. Peksayar G, Altan-Yaycioglu R, Onal S. Excision and cryosurgery in the treatment of conjunctival malignant epithelial tumours. Eye 2003;17:228-232.
21. Frucht-Pery J, Rozenman Y. Mitomycin C therapy for corneal intraepithelial neoplasia. Am J Ophthalmol 1994;117:164-168.
22. Frucht-Pery J, Rozenman Y, Peer J. Topical mitomycin-C for partially excised conjunctival squamous cell carcinoma. Ophthalmology 2002;109:548-552.
23. Shields CL, Naseripour M, Shields JA. Topical mitomycin C for extensive, recurrent conjunctival squamous cell carcinoma. Am J Ophthalmol 2002;133:601-606.
24. Shields CL, Demirci H, Marr BP, et al. Chemoreduction with topical mitomycin C prior to resection of extensive squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 2005;123:109-113.
25. Yeatts RP, Ford JG, Stanton CA, et al. Topical 5-fluorouracil in treating epithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea. Ophthalmology 1995;102:1338-1344.
26. Yeatts RP, Engelbrecht NE, Curry CD, et al. 5-Fluorouracil for the treatment of intraepithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea. Ophthalmology 2000; 107:2190-2195.
27. Midena E, Angeli CD, Valenti M, et al. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical 5-fluorouracil. Br J Ophthalmol 2000;84:268-272.
28. Giaconi JA, Karp CL. Current treatment options for conjunctival and corneal intraepithelial neoplasia. Ocul Surf 2003;1:667-673.
29. Karp CL, Galor A, Chhabra S, et al. Subconjunctival/perilesional recombinant interferon a2b for ocular surface squamous neoplasia: a 10-year review. Ophthalmology 2010; 117(12):2241-2246.
30. Shields CL, Kancherla S, Bianciotto CG, et al. Ocular surface squamous neoplasia (squamous cell carcinoma) of the socket: management of extensive tumors with interferon. Ophthal Plast Reconstr Surg 2011;27:247-250.
31. Shah S, Kaliki S, Kim HJ, et al. Topical interferon alpha 2b for management of ocular surface squamous neoplasia in 23 cases: outcomes based on American Joint Committee on Cancer (AJCC) classification. Arch Ophthalmol 2012;130:159-164.
32. Kim HJ, Shields CL, Shah SU, et al. Giant ocular surface squamous neoplasia managed with interferon alpha-2b as immunotherapy or immunoreduction. Ophthalmology 2012; 119:938-944.
33. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topical chemotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Curr Opin Ophthalmol 2013;24(4):336-342.
34. Shields CL, Kaliki S, Kim HJ, et al. Interferon for ocular surface squamous neoplasia in 81 cases: outcomes based on the American Joint Committee on Cancer classification. Cornea 2013;32(3):248-256.
35. Besley J, Pappalardo J, Lee GA, et al. Risk factors for ocular surface squamous neoplasia recurrence after treatment with topical mitomycin C and interferon alpha-2b. Am J Ophthalmol 2014;157:287-293.
36. Lommatzsch P. Beta-ray treatment of malignant epithelial tumors of the conjunctiva. Am J Ophthalmol 1976;81:198-206.
37. Walsh-Conway N, Conway RM. Plaque brachytherapy for the management of ocular surface malignancies with corneoscleral invasion. Clin Experiment Ophthalmol 2009;37(6):577-583.
38. Arepalli S, Kaliki S, Shields CL, et al. Plaque radiotherapy for scleral-invasive conjunctival squamous cell carcinoma: analysis of 15 eyes. JAMA Ophthalmol 2014;132:691-696.
39. Sherman MD, Feldman KA, Farahmand SM, et al. Treatment of conjunctival squamous cell carcinoma with topical cidofovir. Am I Ophthalmol 2002;134:432-433.
40. Finger PT, Chin KJ. Refractory squamous cell carcinoma of the conjunctiva treated with subconjunctival ranibizumab (I.ucentis): a two-year study. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28(2):85—89
41. Damani MR, Shah AR, Karp CL, et al. Treatment of ocular surface squamous neoplasia with topical aloe vera drops. Cornea 2014; 15( 1 ):87—89.
42. Maalouf TJ, Dolivet G, Angioi KS, et al. Sentinel lymph node biopsy in patients with conjunctival and eyelid cancers: experience in 17 patients. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28(1):30-34.
43. Shields JA, Shields CL, Demirci H, et al. Experience with eyelid-sparing orbital exenteration. The 2000 Tullos O. Coston Lecture. Ophthal Plast Reconstr Surg 2001;17: 355-361.
44. Grossniklaus FIE, Stulting RD, Gansler T, et al. Aspiration cytology of the conjunctival surface. Acta Cytol 2003;47:239-246.
45. McDonnell JM, Mayr AJ, Martin WG. DNA of human papillomavirus type 26 in dysplastic and malignant lesions of the conjunctiva and cornea. N Engl J Med 1989;320:1442-1446.
46. Semenova EA, Milman T, Finger PT, et al. The diagnostic value of exfoliative cytology vs histopathology for ocular surface squamous neoplasia. Am J Ophthalmol 2009;148(5):772-778.
47. Spinak M, Friedman AH. Squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Value of exfoliative cytology in diagnosis. Surv Ophthalmol 1977;21:351-355.
48. Aoki S, Kubo E, Nakamura S, et al. Possible prognostic markers in conjunctival dysplasia and squamous cell carcinoma. Ipn I Ophthalmol 1998;42:256-261.
49. Mahmood MA, Al-Rajhi A, Riley F, et al. Sclerokeratitis: an unusual presentation of squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Ophthalmology 2001;108:553-558.
50. Cha SB, Shields CL, Shields JA, et al. Massive precorneal extension of squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Cornea 1993;12:537-540.
51. Panda A, Sharma N, Sen S. Massive corneal and conjunctival squamous cell carcinoma. Ophthalmic Surg Lasers 2000;31:71-72.
52. Nicholson DH, Herschler J. Intraocular extension of squamous cell carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1977;95:843-846.
53. Johnson ТЕ, Tabbara KF, Weatherhead RG, et al. Secondary squamous cell carcinoma of the orbit. Arch Ophthalmol 1997;115:75-78.
54. Rao NA, Font RL. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva: a clinicopathologic study of five cases. Cancer 1976;38:1699-1709.
55. Hwang IP, Jordan DR, Brownstein S, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva: a series of three cases. Ophthalmology 2000;107:801-805.
56. Biswas J, Datta M, Subramaniam N. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva of the lower lid — report of a case. Indian J Ophthalmol 1996;44:231-233.
57. Carrau RL, Stillman E, Canaan RE. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva. Ophthal Plast Reconstr Surg 1994;10:163-168.
58. Margo CE, Weitzenkorn DE. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva: report of a case in a 36-year-old with paranasal sinus invasion. Ophthalmic Surg 1986;17:151-154.
59. Gamel JW, Eiferman RA, Guibor P. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1984;102:730-731.
60. Hwang IP, Jordan DR, Brownstein S, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva: a series of three cases. Ophthalmology 2000;107:801-805.
61. Searl SS, Krigstein H], Albert DM, et al. Invasive squamous cell carcinoma with intraocular mucoepidermoid features. Conjunctival carcinoma with intraocular invasion and diphasic morphology. Arch Ophthalmol 1982;100:109-111.
62. Brownstein S. Mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva with intraocular invasion. Ophthalmology 1981 ;88:1 126-1130.
63. Gunduz K, Shields CL, Shields JA, et al. Intraocular neoplastic cyst from mucoepidermoid carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1998;116:1521-1523.
64. Cohen BH, Green R, Iliff NT, et al. Spindle cell carcinoma of the conjunctiva. Arch Ophthalmol 1980;98:1809-1813.
65. Ni C, Guo BK. Histological types of spindle cell carcinoma of the cornea and the conjunctiva. Chin Med J 1990; 103:915.
66. Seregard S, Коeк E. Squamous spindle cell carcinoma of the conjunctiva; fatal outcome of a pterygium-like lesion. Acta Ophthalmol Scand 1995;73:464-466.
67. Schubert HD, Farris RL, Green WR. Spindle cell carcinoma of the conjunctiva. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995;233:52-53.
68. Shields JA, Eagle RC, Grossniklaus H, et al. Invasive spindle cell carcinoma of the conjunctiva managed by full thickness eye wall resection. Cornea 2007;26:1014-1016.
