Комбинированная биологическая и эндокринная терапия при эстроген-позитивном раке молочной железы у молодых на последней стадии - по руководству США
а) Ингибиторы mTOR. Путь PI3K/AKT/mTOR активируется при различных видах рака, играя роль в резистентности к лечению. Активация сигнального пути PI3К/AKT/mTOR бывает результатом наиболее частой мутации пути при РМЖ.
Появляется все больше данных, свидетельствующих о тесном взаимодействии между путем mTOR и передачей сигналов ER, что приводит к устойчивости при ER-позитивном РМЖ. Направленное воздействие на этот путь при помощи различных лекарственных препаратов оказалось эффективным с точки зрения объективных ответов и выживаемости без прогрессирования заболевания.
Эверолимус, селективный ингибитор mTOR, широко изучали в сочетании с ЭТ при ER-позитивном РМЖ на последней стадии. В исследование BOLERO-2 были включены 724 пациентки в постменопаузе в возрасте от 28 до 93 лет, которые были случайным образом распределены для получения эверолимуса и эксеместана или только эксеместана.
Медиана общей выживаемости у женщин, получавших комбинацию эверолимуса и эксеместана, составила 31,0 мес по сравнению с 26,6 мес у пациенток, получавших плацебо и эксеместан (ОР 0,89, 95% ДИ 0,73-1,10, р=0,14). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания увеличилась с 3,2 мес при приеме эксеместана до 7,8 мес при приеме эверолимуса и эксеместана (ОР=0,45, р<0,0001).
Эверолимус был одобрен в комбинации с эксеместаном при РМЖ на последней стадии. В двух текущих исследованиях II фазы (NCT02313051 и NCT02344550) в настоящее время изучают эффективность эверолимуса в комбинации с ИА и агонистами ГнРГ у пациенток в пременопаузе после прогрессирования при приеме тамоксифена и комбинации эверолимуса с фулвестрантом у пациенток с РМЖ на последней стадии, резистентных к ИА (PrE0102).
При использовании эверолимуса нужны надлежащая профилактика, тщательный мониторинг и проактивное устранение нежелательных явлений в связи с увеличением частоты случаев смерти от токсических веществ, о которых сообщили в исследовании BOLERO-2 (LoE/GoR: I/B).
б) Ингибиторы CDK4/6. При РМЖ выявлены аберрации пути CDK-Rb, при этом гиперэкспрессия CCDN1 обнаружена почти в 50% опухолей молочной железы. Следовательно, этот механизм регуляции опухолевых клеток стал терапевтической мишенью. Клинические исследования проводили на различных ингибиторах CDK4/6.
В настоящее время ингибиторы CDK4/6 в сочетании с ИА или фулвестрантом одобрены при терапии метастатических форм рака в качестве первоочередного или дальнейшего лечения у пациенток в пременопаузе и постменопаузе. Данные об эффективности этих препаратов у пациенток в премепопаузе с запущенным заболеванием более ограничены, чем данные, полученные относительно пациенток в постменопаузе, поскольку этих пациенток удалось включить не во все исследования.
Основная часть доказательств получена из исследования MONALEESA-7, где ингибиторы CDK4/6 использовали в качестве первоочередного и дальнейшего лечения РМЖ на последней стадии.
Исследование MONALEESA-7 (NCT02278120) представляет собой рандомизированное клиническое исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности (первичная конечная точка: выживаемость без прогрессирования заболевания) рибоциклиба в сочетании с ЭТ (тамоксифен или ИА) и гозерелином, исключительно у пациенток в пре- или перименопаузе с РМЖ на последней стадии.
Все пациентки (n=672) получали ПФЯ с агонистом ГнРГ, что обеспечивало постменопаузу. В этом исследовании 40% пациенток имели впервые обнаруженные метастазы. Первые результаты, полученные при медиане периода наблюдения 19,2 мес, показали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания при добавлении рибоциклиба (23,8 мес против 13,0 мес, ОР 0,55, p=9,83х10-8).
Улучшение было одинаковым во всех подгруппах, никакой разницы между ИА или тамоксифеном не выявлено. Профиль токсичности был схож с профилем токсичности, обнаруженным в других исследованиях ингибиторов CDK4/6, при этом нейтропению относили к наиболее частым нежелательным явлениям. Частота фебрильной нейтропении в группе рибоциклиба была низкой (2,1%). Удлинение интервала QTc — характерный побочный эффект этого препарата (6,9% в группе приема рибоциклиба против 1,2% в группе плацебо).
Следует принять во внимание другие лекарственные препараты, которые могут обладать потенциальным взаимодействием. Сообщают о результатах для качества жизни: снижение выраженности боли (в баллах) и больший интервал до ухудшения качества жизни в группе рибоциклиба.
Другие исследования, посвященные использованию ингибиторов CDK4/6 в терапии первой линии, которые сделали возможным включение молодых пациенток с РМЖ на последней стадии при условии их нахождения в постменопаузе, — MONALEESA-2 и MONARCH-3.
В исследовании MONALEESA-2 оценивали комбинацию летрозола с рибоциклибом или без него у женщин в постменопаузе при терапии метастатической формы рака первой линии. В исследовании приняли участие 668 пациенток в возрасте 23-91 год. После медианы периода наблюдения 26,4 мес выживаемость без прогрессирования заболевания 25,3 мес (95% ДИ 23,0-30,3) по сравнению с 16,0 мес (95% ДИ 13,4-18,2), частота объективного ответа 42,5% по сравнению с 28,7% (р=9,18х10-5) и общая выживаемость (ОР 0,746, 95% ДИ 0,517-1,078, p=0,059) свидетельствовали в пользу комбинированной терапии. Данные по общей выживаемости во втором промежуточном анализе остаются недостаточными.
Другое исследование III фазы в условиях терапии первой линии, MONARCH-3, было направлено на изучение эффективности ИА в сочетании с абемациклибом у 493 пациенток в постменопаузе в возрасте от 38 до 87 лет. Исследование также показало преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания при комбинированной терапии (ОР 0,543, p=0,000021) после медианы периода наблюдения 17,8 мес.
Использование ингибиторов CDK4/6 в качестве лечения второй или дальнейшей линии молодых женщин с РМЖ на последней стадии рассматривали в исследованиях PALOMA-3 и MONARCH-2. PALOMA-3 — первое исследование III фазы, в котором были представлены данные о клинической эффективности ингибиторов CDK4/6 при РМЖ на последней стадии. В исследовании 521 пациентка с метастазами была случайным образом распределена на группы.
Изучали прогрессирование заболевания при предшествующей ЭТ либо при приеме фулвестранта и палбоциклиба, либо фулвестранта и плацебо. На участие в исследовании имели право женщины в пременопаузе и перименопаузе, получавшие гозерелин 1 раз в месяц. В этой когорте 21% пациенток были в пременопаузе или перименопаузе. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 11,2 мес в группе фулвестранта + палбоциклиб по сравнению с 4,6 мес в группе фулвестранта + плацебо (ОР 0,5,95% ДИ 0,40-0,62, р<0,000 001).
Общая выживаемость (вторичная конечная точка) составила 34,9 мес (95% ДИ 28,8-40,0) в группе палбоциклиба + фулвестрант и 28,0 мес (95% ДИ 23,6-34,6) в группе плацебо + фулвестрант (отношение рисков смерти 0,81; 95% ДИ 0,64-1,03, р=0,09; абсолютная разница 6,9 мес), но, к сожалению, разница не достигла статистической значимости.
Однако в предварительно указанном анализе в соответствии с чувствительностью к предыдущей ЭТ медиана общей выживаемости составляла 39,7 мес (95% ДИ 34,8-45,7) в группе палбоциклиба + фулвестрант и 29,7 мес (95% ДИ 23,8-37,9) в группе плацебо + фулвестрант (ОР 0,72, 95% ДИ 0,55-0,94). Это выражается в 10-месячном абсолютном преимуществе в выживаемости в этой популяции пациенток.
В исследовании MONARCH-2 оценивали роль абемациклиба у пациенток с прогрессированием заболевания после ЭТ. В исследование были включены 669 пациенток, случайным образом распределенных для приема абемациклиба и фулвестранта или только фулвестранта. В общей популяции исследования наблюдалось преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания в пользу комбинированного лечения (16,4 мес против с 9,3 мес, ОР 0,553, 95% ДИ 0,449-0,681, р=0,001). В исследовании приняли участие 114 женщин в возрасте до 32 лет в постменопаузе.
Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания не была достигнута для комбинированной группы и составила 10,5 мес для фулвестранта + агонист ГнРГ (ОР 0,446, 95% ДИ 0,264-0,754, p=0,002); частота объективного ответа была также выше для комбинации с абемациклибом (60,8% против 28,6%, р=0,006).
Ингибиторы CDK4/6 становятся классом лекарственных средств с неизменно положительными и схожими результатами в ряде надежных рандомизированных клинических исследований III фазы. Это свидетельствует о явном классовом эффекте, при этом токсичность и доступность остаются основными критериями при выборе в пользу того или иного препарата. В настоящее время проходят исследования по сравнению ЭТ + ингибиторы CDK4/6 с химиотерапией.
Руководства Европейской школы онкологии-ESMO 4 по РМЖ на последней стадии рекомендуют женщинам в пременопаузе с люминальным РМЖ на последней стадии ПФЯ/абляцию яичников и те же варианты лечения, что и женщинам в постменопаузе. Кроме того, настоятельно рекомендовано не исключать таких пациенток из клинических исследований, посвященных новым стратегиям лечения при РМЖ на последней стадии.
в) Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы. В рамках сети Атласа ракового генома был составлен профиль 825 пациенток с РМЖ с использованием секвенирования следующего поколения, и было показано, что наиболее часто наблюдаемая соматическая мутация у пациенток с люминальным РМЖ встречается в гене PIK3CA. Восходящее ингибирование пути PI3K/AKT/mTOR с участием таких мишеней, как PI3K и АКТ, становится значительной перспективной стратегией лечения.
В исследовании FERGI III фазы были рандомизированы 168 пациенток, заболевание у которых прогрессировали при приеме ИА и которые получали лечение пиктилизибом и фулвестрантом или только фулвестрантом.
В исследовании также оценивали эффективность ингибиторов PI3K у пациенток с мутациями PI3K и без них. В исследование включили молодых женщин в постменопаузе. Добавление пиктилизиба к фулвестранту было связано с увеличением выживаемости без прогрессирования заболевания с 5,1 до 6,6 мес (ОР 0,74, р=0,096). Мутация в PI3K не предсказывала пользу лечения в этом исследовании.
Эффективность ингибиторов PI3K, таких как бупарлизиб в комбинации с фулвестрантом, изучали у женщин в постменопаузе с РМЖ на последней стадии. Рандомизированное исследование III фазы BELLE-2 включало 1147 пациенток, которых случайным образом разделили для получения фулвестранта + бупарлизиб или плацебо. Отмечены лишь минимальные различия в медиане выживаемости без прогрессирования заболевания между группами (6,9 мес по сравнению с 5 мес; ОР 0,78, 95% ДИ 0,67-0,89, p=0,000 21), как в подгруппе мутации PI3K, так и в подгруппе дикого типа.
Профиль токсичности включал увеличение активности ферментов печени (18-25% против 1-3%), гипергликемию (15% против 1%) и сыпь (8% против 0%). В рандомизированном исследовании III фазы BELLE-3 оценивали эффективность бупарлизиба по сравнению с плацебо у пациенток с РМЖ на последней стадии, у которых заболевание прогрессировало после или во время ЭТ и приема ингибиторов mTOR. Для получения бупарлизиба и фулвестранта (n=289) или плацебо и фулвестранта (n=143) 432 пациентки распределили случайным образом.
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была неблагоприятной в обеих группах и демонстрировала лишь минимальные различия (3,9 мес по сравнению с 1,8 мес; ОР 0,67, 95% ДИ 0,53-0,84, р=0,0003). Побочные явления были схожими с побочными явлениями в исследовании BELLE-2, серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 22% пациенток по сравнению ионотерапией фулвестрантом (16% пациенток). На основании этих результатов разработка бупарлизиба была остановлена. В настоящее время продолжаются другие важные исследования более специфических ингибиторов PI3K.
Следует подчеркнуть возросшее количество потенциальных проявлений токсичности этих препаратов, что может в конечном итоге ограничить их использование: гипергликемия или сыпь (типичные для некоторых ингибиторов сигнального пути PI3K/AKT/mTOR) и другие побочные явления, такие как нейтропения, желудочно-кишечная токсичность и расстройства настроения, которые были зафиксированы в клинических испытаниях ингибиторов пан-PI3K.
Признание токсичности, связанной с приемом этих препаратов, имеет большое значение для разработки передовых методов лечения и обучения пациенток.
г) Бевацизумаб. Исследования по оценке эффективности бевацизумаба в сочетании с ЭТ или химиотерапевтическим лечением при РМЖ на последней стадии не продемонстрировали преимуществ в общей выживаемости. Пациенток молодого возраста включали в исследования в сочетании с химиотерапией (при условии нахождения в постменопаузе) и с ЭТ.
Исследование CALGB 40503, в котором ЭТ с бевацизумабом или без него сравнивали у 350 женщин в постменопаузе с РМЖ на последней стадии, показало преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания в течение 5 мес (20,2 мес против 15,6 мес; ОР 0,75, 95% ДИ 0,59-0,96, p=0,016); при этом отмечена токсичность III и IV степени.
В другом исследовании принимали участие 374 пациентки в постменопаузе с РМЖ на последней стадии. В нем оценивали эффективность бевацизумаба и ЭТ (фулвестрант или летрозол) в сравнении только с ЭТ. Исследование не показало преимуществ в выживаемости без прогрессирования заболевания при комбинированном лечении (медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 19,3 мес по сравнению с 14,4 мес; ОР 0,83, 95% ДИ 0,65-1,06, р=0,126).
При терапии первой линии комбинация бевацизумаба с таксанами (исследования ECOG 2100 и AVADO) показала умеренное преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания, но не влияла на общую выживаемость. Что касается терапии второй линии, в комбинации с капецитабином (AVF2119g) ни выживаемость без прогрессирования заболевания, ни общая выживаемость не улучшились.
Исследование ECOG 2100, в котором сравнивали паклитаксел, принимаемый 1 раз в неделю, первой линии с бевацизумабом или без него у 722 женщин (в возрасте 29-84 лет) с РМЖ на последней стадии показало преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания в 5,4 мес в общей популяции (11,4 мес против 5,8 мес, ОР 0,42, 95% ДИ 0,34-0,52, р<0,001) с токсичностью от приема бевацизумаба III и IV степени. Женщины в пременопаузе (27-49 лет) составляли 30% пациенток (n=220).
В целом при анализе в подгруппах выживаемость пациенток без прогрессирования заболевания была еще выше — 7,0 мес (12,5 мес против 5,5 мес, ОР 0,50, 95% ДИ 0,38-0,67, р<0,001), но только 8% из них относились к пациенткам молодого возраста (27-40 лет, п=59), и преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания для таких женщин не было статистически значимым (ОР 0,54, 95% ДИ 0,26-1,09).
Исследование AVADO включало 736 пациенток с РМЖ на последней стадии (в возрасте 29-83 лет), в нем изучали эффективность двух разных доз бевацизумаба (7,5 и 15 мг/кг) в сочетании с доцетакселом, принимаемым 1 раз в 3 нед. Доля молодых пациенток не указана. Выживаемость без прогрессирования заболевания улучшилась в обеих группах бевацизумаба: 0,9 мес для дозы 7,5 мг/кг (9,0 мес против 8,1 мес, ОР 0,8, 95% ДИ 0,65-1,0, p=0,045) и 1,9 мес для 15 мг/кг (10,0 мес против 8,1 мес; ОР 0,67, 95% ДИ 0,54-0,83, p<0,001).
Был проведен анализ в подгруппах для возраста моложе и старше 65 лет, в то время как анализ в зависимости от менопаузального статуса или более молодого возраста (моложе 45 лет) не проводили.
В исследовании AVF2119g капецитабин изучали в комбинации с бевацизумабом или без него в качестве терапии второй линии у 462 пациенток с РМЖ на последней стадии (в возрасте 29-78 лет). Добавление бевацизумаба к капецитабину не улучшило ни медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (4,86 мес против 4,17 мес, p=0,857), ни медиану общей выживаемости (15,1 мес против 14,5 мес, p=0,63). Анализ в зависимости от возраста или менопаузального статуса, а также доли пациенток молодого возраста не указаны.
