Эндокринная терапия при эстроген-позитивном раке молочной железы у молодых на последней стадии - по руководству США
Несмотря на то обстоятельство, что РМЖ у женщин молодого возраста встречается редко (менее чем у 5% женщин моложе 40 лет), он по-прежнему остается основной причиной смерти от рака среди женщин в возрасте 20-39 лет. В 1983 г. медиана времени выживаемости для женщин в пременопаузе с РМЖ на последней стадии составляла 35 мес, и только 28% оставались живы в течение 5 лет. Показатели смертности от РМЖ на последней стадии оставались стабильными.
В отчете SEER за 1975-2014 гг. общая 5-летняя относительная выживаемость составляла 27% для РМЖ IV стадии, хотя предполагают, что к 2030 г. абсолютное число смертей от РМЖ увеличится на 43%.
В последнее десятилетие в некоторых подгруппах РМЖ отмечают прогресс в лечении РМЖ на последней стадии и дополнительные преимущества (что касается HER2+-РМЖ). Следует подчеркнуть, что при гормонозависимом РМЖ произошло лишь незначительное улучшение исходов, а при тнРМЖ улучшения почти нет (в совокупности более 80% пациенток).
По сравнению с женщинами в возрасте старше 45 лет менее вероятно, что у женщин до 45 лет будет выявлен ER-позитивный статус; у женщин в возрасте 20-39 лет ER-позитивность может уменьшиться приблизительно до 55%.
Проведено несколько клинических исследований для изучения лечения женщин молодого возраста с РМЖ на последней стадии. Действующие рекомендации для этой возрастной группы основаны преимущественно на ретроспективных данных или экстраполированы из действующих рекомендаций для женщин в постменопаузе.
При ER-позитивном РМЖ на последней стадии эффективными оказались несколько вариантов ЭТ, включая селективные модуляторы ER, такие как тамоксифен, ИА, (анастрозол, летрозол, эксеместан), ПФЯ/абляция яичников ± тамоксифен или ИА, селективные ингибиторы ER — фулвестрант, прогестагены — мегестрол.
Недавно одобренные комбинации эндокринных препаратов с ингибиторами CDK или ингибиторами mTOR приобрели важную роль в лечении люминального РМЖ на последней стадии у пациенток как в пременопаузе, так и в постменопаузе.
Данные о лечении женщин с ER-позитивным статусом в пременопаузе и РМЖ на последней стадии немногочисленны, потому что таких пациенток, как правило, не включают в клинические исследования по оценке ЭТ с таргетными препаратами или без них, особенно в условиях терапии первой линии.
За исключением случаев висцерального криза/угрожающего жизни заболевания или пациенток с ярко выраженными симптомами, ЭТ должна оставаться предпочтительным вариантом для молодых женщин с РМЖ на последней стадии. Следует рассмотреть ЭТ после прекращения химиотерапии (поддерживающая ЭТ) для поддержания достигнутого эффекта, хотя этот метод не был оценен в рандомизированных исследованиях.
До сих пор, несмотря на активные исследования, единственными биомаркерами, предсказывающими ответ на ЭТ, служат экспрессия гормональных рецепторов и уровень их позитивности. Не существует биомаркера, который помогал бы выбирать между различными препаратами для ЭТ или выявлять пациенток, которые могли бы извлечь наибольшую пользу из комбинаций ЭТ и препаратов направленного действия.
Самые последние руководящие положения Европейской школы онкологии — ESMO относительно РМЖ на последней стадии содержат рекомендации о том, что молодые женщины с ER-позитивным РМЖ на последней стадии должны проходить надлежащее ПФЯ/абляцию яичников, а затем получать лечение, аналогично женщинам в постменопаузе, то есть ЭТ с таргетной терапией или без нее.
а) Подавление функций яичников/абляция яичников. Использование агонистов ГнРГ для подавления его синтеза гипоталамусом эффективно приводит к медикаментозной абляции яичников и служит альтернативой хирургической или индуцированной облучением абляции. Эффективность агонистов ГнРГ у пациенток с РМЖ на последней стадии была впервые опубликована при применении бусерелина и гозерелина. К другим соединениям этого класса относятся лейпрорелин и трипторелин.
Гозерелин — наиболее широко исследованный агонист ГнРГ. О сравнении различных агонистов ГнРГ сообщений нет. Напротив, были проведены сравнения между медикаментозной и хирургической абляцией. В рандомизированном исследовании пациенткам с ER-позитивными и/или PgR-позитивными опухолями назначали депо-форму гозерелина (n=69) или хирургическую овариэктомию (n=67).
В двух группах лечения отмечена сопоставимая частота объективного ответа (гозерелин — 31%, овариэктомия — 27%) и стабильное заболевание (гозерелин — 28%, овариэктомия — 26%). Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания были одинаковыми и для пациенток, которым применяют гозерелин, и для пациенток, которым проводят овариэктомию. Хирургическое ПФЯ служит более экономически эффективной процедурой и приводит к постоянному подавлению эстрогенов и контрацепции, что становится причиной постоянной менопаузы у молодых пациенток с РМЖ на последней стадии и потенциально позволяет избежать «синдрома обострения», иногда наблюдаемого при приеме агонистов ГнРГ. Тем не менее молодым женщинам часто трудно принять необратимость процедуры.
В любом случае необходимо обсудить с пациенткой и принять решение о наилучшем методе лечения.
Эффективность монотерапии гозерелином при лечении РМЖ на последней стадии у женщин в пременопаузе и перименопаузе оценивали в нескольких исследованиях II фазы с частотой ответа от 14 до 70%, причем степень экспрессии рецептора гормона имела четко предиктивный характер. Составной анализ 29 исследований II фазы, включающих 333 пациентки с гистологически подтвержденной III или IV стадией РМЖ в период с 1982 по 1988 г., показал следующие результаты для пациенток, получавших гозерелин 1 раз в месяц: медиана выживаемости 26,5 мес (диапазон 0,8-69 мес), 33,1 мес у пациенток с ER-позитивным заболеванием по сравнению с 15,9 мес у пациенток с ER-негативным.
Частота объективного ответа составила 36% (83/228 пациенток), 44% у женщин с ER-позитивным по сравнению с 31% у пациенток с ER-негативным, а медиана продолжительности ответа составила 44 нед. В целом само по себе ПФЯ не рекомендовано, но может быть приемлемо при особых обстоятельствах или при недопустимости комбинированной ЭТ.
Индуцированная облучением абляция яичников остается экономически эффективным вариантом для пациенток в пременопаузе, которым необходима менопауза, хотя ее использование уменьшается. Метаанализ, включавший 3317 пациенток, показал схожую эффективность ПФЯ/абляции яичников независимо от метода, используемого для его достижения (медицинский, хирургический или лучевая терапия) с точки зрения общей выживаемости (р = 0,37) без существенных нежелательных явлений. В этих исследованиях у большинства пациенток лечение проводили на больших размерах поля с применением встречно-параллельных переднезадних и заднепередних полей таза.
Использовали следующие дозы лучевой терапии: 1500 сГр пятью фракциями, 1500 сГр четырьмя фракциями, 1600 сГр четырьмя фракциями и 2000 сГр десятью фракциями.
Описаны редкие долгосрочные осложнения: более длительное время для достижения кастрационных уровней эстрадиола и ненадежное длительное подавление, что делает такую терапию наименее предпочтительным вариантом в большинстве руководств.
Женщины молодого возраста с РМЖ на последней стадии чаще страдают от психосоциального дистресса и тревоги, чем пациентки старшего возраста. Кроме того, для многих молодых женщин идея овариэктомии, особенно при диагностике РМЖ на последней стадии, становится потрясением. В таких случаях овариэктомию необходимо предложить еще раз несколько позже.
б) Подавление функций яичников/абляция яичников с тамоксифеном или без него. После разработки в 1970-х гг. тамоксифен стал предпочтительным методом лечения для женщин в пременопаузе с РМЖ на последней стадии из-за простоты его приема внутрь и того факта, что он не требует ПФЯ/абляции яичников. В нескольких рандомизированных исследованиях, проведенных в последние десятилетия, тамоксифен сравнивали с ПФЯ/абляцией яичников в качестве ЭТ первой линии для женщин в пременопаузе с РМЖ на последней стадии.
Несмотря на некоторые ограничения (небольшие популяции, неопределенность в отношении статуса рецепторов гормона), были получены сопоставимые результаты по обоим подходам. В 1997 г. метаанализ четырех исследований более чем 200 оцениваемых пациенток не выявил существенных различий в частоте объективного ответа, прогрессировании заболевания или смертности между двумя методами лечения.
Ряд исследований, включая метаанализ, сравнивающий агонистов ГнРГ ± тамоксифен, продемонстрировал значительно лучшие результаты у пациенток, которые получали комбинацию ПФЯ и ЭТ. Во всех основных международных и национальных руководствах написано, что для женщин в пременопаузе ПФЯ/абляция яичников в сочетании с дополнительной ЭТ служит оптимальным выбором (уровень доказательности 1А).
Можно рассматривать также и монотерапию тамоксифеном, хотя существующие данные позволяют предположить улучшение результатов при добавлении ПФЯ.
В трех рандомизированных исследованиях сравнивали комбинированную ЭТ с тамоксифеном и агонистами ГнРГ с эндокринной монотерапией (аналог ГнРГ во всех исследованиях, кроме одного) у женщин в пременопаузе с РМЖ на последней стадии. Был опубликован метаанализ этих исследований, в котором оценивали 506 пациенток с медианой наблюдения 6,8 года. Результаты показывают, что комбинированная ЭТ превосходит монотерапию. Пациентки, которым назначали комбинированную ЭТ, имели превосходную общую выживаемость (ОР 0,78, p=0,02) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ОР 0,70, p=0,0003).
Частота объективного клинического ответа (39% против 30%) и продолжительность ответа (19,4 мес против 11,3 мес) также служили аргументами в пользу комбинированной группы. При проведении этих испытаний данные о качестве жизни и токсичности на регулярной основе не собирали.
в) Планирование сроков подавления функций яичников. Фармакодинамика гозерелина при РМЖ была изучена в 1980-х гг., исследования начались с ежедневных подкожных инъекций, за которыми следовал прием депо-формы в течение 1 мес (3,6 мг), которую в настоящее время используют в клинической практике. Эффективность введения гозерелина 1 раз в месяц для подавления концентраций фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови была также установлена в исследовании 118 пациенток в пременопаузе и перименопаузе с РМЖ на последней стадии, у которых средняя концентрация эстрадиола в сыворотке попала в постменопаузальный диапазон (ниже 30 пг/мл) через 2-3 нед после лечения.
Разработка лекарственной формы гозерелина длительного действия (1 раз в 3 мес, 10,8 мг) может обеспечить преимущество, поскольку при приеме такой лекарственной формы потребуется меньше посещений клиники, и это потенциально может быть более удобным для пациентки. Однако поднимали вопросы в том числе об эффективности и безопасности применения гозерелина каждые 3 мес по сравнению с приемом 1 раз в месяц у женщин в пременопаузе. Для ответа на вопросы в рандомизированном исследовании два режима введения сравнивали в популяции из Японии, включающей женщин в пременопаузе с ER-позитивным ранним РМЖ (n=170).
Первичной конечной точкой был анализ неменьшей эффективности (10,8/3,6 мг) площади под кривой «концентрация-время» эстрадиола в течение первых 24 нед. Анализ показал, что подавление эстрадиола гозерелином, принимаемым 1 раз в 3 мес, не уступало гозерелину, применяемому 1 раз в месяц. Клинически важных различий в безопасности и переносимости между двумя группами не выявлено. В другом исследовании оценивали неменьшую эффективность депо-формы, принимаемой 1 раз в 6 мес (TAP-144-SR, 22,5 мг), по сравнению с депо-формой, применяемой 1 раз в 3 мес (TAP-144-SR, 11,25 мг) в отношении подавляющего действия на эстрадиол в сыворотке крови у пациенток в пременопаузе с гормон-позитивным ранним РМЖ. Первичной конечной точкой была скорость подавления эстрадиола в сыворотке крови до менопаузального уровня (не выше 30 пг/мл).
В этом исследовании III фазы была выполнена рандомизация 167 пациенток, и в целом 150 пациенток (по 75 женщин в каждой группе лечения) завершили 96-недельное исследование. Показатель подавления эстрадиола в сыворотке до менопаузального уровня (не выше 30 пг/мл) составил 97,6% (95% ДИ 91,6-99,7) в группе, принимающей препарат 1 раз в 6 мес, и 96,4% (95% ДИ 89,9-99,3) в группе, принимавшей препарат 1 раз в 3 месяца, что подтверждает неменьшую эффективность приема 1 раз в 6 мес. Несмотря на наличие лекарственных форм с длительным действием, данных о сравнении их эффективности мало. Введение 1 раз в месяц рекомендовано в руководствах, но необходимы дальнейшие исследования.
г) Ингибиторы ароматазы (ИА). Количество клинических данных относительно применения ИА у пациенток в пременопаузе с РМЖ на последней стадии увеличивается из-за данных недавних исследований III фазы, в которых сравнивают ЭТ и ЭТ плюс препараты таргетной терапии, которые позволяют включать в исследование пациенток в пременопаузе. Исходные данные получены из нескольких небольших исследований, в которых оценивали комбинацию ИА и агониста ГнРГ. Эти исследования продемонстрировали пользу ИА в сочетании с ПФЯ/абляцией яичников. Использование таких препаратов в сочетании с таргетной терапией будет описано ниже.
При рассмотрении возможности применения ИА у пациенток в пременопаузе важно добиться подавления яичников до начала приема ИА. В клинической практике пероральную ЭТ следует начинать через 6-8 нед после начала приема агонистов ГнРГ, чтобы обеспечить снижение синтеза эстрогенов яичниками, или как только подавление подтверждается уровнем гормонов. Его следует проверять повторно, по крайней мере 1 раз после начала применения ИА из-за стимулирующего характера ИА у женщин в пременопаузе. В исследовании SOFT-EST у 17% пациенток содержание эстрогенов в крови превышало пороговое значение, что подтверждает необходимость наблюдения за функционированием яичников.
В том же исследовании уровни лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и эстрогенов в сыворотке крови определяли каждые 3 мес в течение первых 6 мес, а затем каждые 6 мес в течение первых 2 лет и впоследствии ежегодно. Исходя из этого следует проводить регулярный мониторинг уровня гормонов.
д) Селективные ингибиторы рецепторов эстрогена. Фулвестрант можно использовать в условиях терапии первой линии или при расширенной терапии в качестве монотерапии, или в комбинации с ингибиторами CDK4/6 либо эверолимусом. К сожалению, вопрос о том, нужны ли для эффективности селективных ингибиторов ER одновременные ПФЯ/абляция яичников, никогда не рассматривали в клинических испытаниях, и современные руководства рекомендуют добавлять ПФЯ/абляцию яичников к фулвестранту. Как известно, фулвестрант конкурирует с эстрадиолом по ER, и его клиническая активность связана с концентрацией в плазме крови. Поскольку женщины в пременопаузе имеют более высокие уровни эстрадиола, было выдвинуто предположение, что более высокие концентрации фулвестранта могут вызывать лучший клинический ответ у этой подгруппы пациенток.
В исследовании II фазы сравнили высокую дозу (750 мг) фулвестранта с тамоксифеном у 60 женщин в пременопаузе с ранним РМЖ. Оба препарата значительно снижали экспрессию Ki-67 и ER (р<0,0001), а при приеме фулвестранта зарегистрировано более значительное снижение экспрессии PgR (р<0,0001). Это свидетельствует о том, что фулвестрант обладает противоопухолевой активностью у пациенток в пременопаузе. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие клинические испытания.
Другое исследование с участием 26 пациенток, предварительно получавших ИА в сочетании с гозерелином, позволило установить уровень клинической пользы 58% при приеме фулвестранта плюс гозерелин при медиане времени прогрессирования 6 мес и общей выживаемости 32 мес.
Исследование FALCON, исследование III фазы, в котором сравнивали фулвестрант (500 мг) с анастрозолом при метастатической терапии первой линии, включало женщин в постменопаузе в возрасте 38 лет в группе фулвестранта. Исследование, для включения в которое было необходимо, чтобы женщины находились в постменопаузе, показало, что фулвестрант приводил к статистически значимому улучшению выживаемости без прогрессирования заболевания (ОР 0,79, 95% ДИ 0,63-0,99, p=0,0486), при этом средняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 16,6 мес (95% ДИ 13,8-20,9) при приеме фулвестранта по сравнению с 13,8 мес (95% ДИ 11,99-16,59) при приеме анастрозола (разница в средних значениях составляет 2,8 мес).
е) Другие типы гормональной терапии. Мегестрол и медроксипрогестерон — противоопухолевые прогестагены, ингибирующие активность ароматазы или усиливающие обмен эстрогенов при РМЖ на последней стадии. Ряд исследований, среди участниц которых были в основном женщины в постменопаузе, показал частоту ответов приблизительно 25% и приемлемую переносимость этих препаратов. Недавно в исследовании II фазы была оценена противоопухолевая активность и токсичность мегестрола у женщин в постменопаузе с ER-позитивным РМЖ на последней стадии, у которых происходило прогрессирование заболевания при приеме нестероидного ИА III поколения. Частота клинической пользы составила 40% (95% ДИ 25-55%), а медиана продолжительности клинической пользы составила 10,0 мес (95% ДИ 8,0-14,2).
Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 3,9 мес (95% ДИ 3,0-4,8). Указанные препараты — приемлемый вариант дальнейшей терапии.
