а) Введение. В связи с увеличением частоты рака молочной железы (РМЖ) у молодых женщин, все чаще пациенты обращаются за консультацией и получением комментария от специалиста медицинского сайта zdorov.io. Причина проста - среди молодых женщин растет настороженность по поводу рака молочной железы (РМЖ). В данной статье рассмотрим причины наследственного РМЖ у молодых женщин и его современную химиотерапию.
Предположительно причина более 90% случаев РМЖ и рака яичников — мутация гена BRCA1/2. Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 зависит от популяции и может колебаться в пределах от 1 к 300 до 1 к 800 соответственно. В генах BRCA1/2 выявлено более 2 тыс. различных мутаций.
Мутации основателя преобладают у 2,5% общей популяции евреев-ашкенази, особенно мутации генов BRCA1 (185delAG [=c.68_69delAG], 5382InsC [=c.5266dupC]) или гена BRCA2 (6174delT [=c.5946delT]), сведения о них также представлены в Северной, Западной и Восточной Европе. Мутация BRCA1 или BRCA2 зародышевого типа приводит к существенно высокому пожизненному риску развития РМЖ и рака яичников.
Уровень риска возрастает приблизительно в 7 и 25 раз соответственно по сравнению с населением, находящимся в группе среднего риска, в зависимости от изученной популяции, в то время как, согласно многочисленным исследованиям, мутацию гена BRCA2 связывают с ростом риска развития рака предстательной железы, меланомы или рака поджелудочной железы. Женщины с мутацией BRCA1 и BRCA2 зародышевого типа, как правило, сталкиваются с РМЖ в более молодом возрасте, особенно те, у кого обнаружена мутация BRCA1.
У современного поколения совокупный риск развития РМЖ к возрасту 40 лет составляет 24% для носительниц мутации BRCA1 и 13% для носительниц мутации BRCA2.
Генетическую предрасположенность к РМЖ также связывают с мутациями в других генах, некоторые из которых соотносятся с известными наследственными онкологическими синдромами, такими как р53, PTEN, CDH1, STK11, PALB2, СНЕК2, ATM, NBN и NF-1.
Проведенное недавно исследование показало, что 87% молодых женщин (моложе 40 лет) пройдут генетическое исследование в течение 1 года после постановки диагноза РМЖ, в большинстве современных групп количество тех, кто прошел исследование в течение года после постановки диагноза, оказалось самым высоким. По данным упомянутого исследования, 81% женщин фактически получали свои результаты в течение 3 мес после постановки диагноза, и, хотя многие заявили, что они повлияли на выбор операции, результаты генетического исследования не оказали существенного воздействия на выбор системной терапии у таких женщин.
Несомненно, что в связи с развитием исследований в области системной терапии для женщин с наследственным РМЖ терапевтическое влияние генетического исследования будет расти.
б) BRCA-ассоциированный рак молочной железы:
1. Роль BRCA1 и BRCA2 в репарации ДНК. BRCA1 и BRCA2 — гены-супрессоры опухоли, кодирующие очень крупные ядерные белки и в значительной степени экспрессируемые в пролиферирующих клетках различных здоровых тканей. Оба гена расположены на разных хромосомах и не обладают гомологией в нуклеотидной последовательности или в белковых функциональных доменах.
Однако оба играют важную роль в сохранении геномного равновесия в процессе деления клеток, поскольку, как было упомянуто ранее, дефицит BRCA1 и BRCA2 приводит к накоплению хромосомных аберраций, что может повлечь за собой развитие рака. В течение периода существования клетки геномная целостность систематически нарушается либо во время репликации ДНК и деления клетки, либо в ответ на эндогенный или экзогенный генотоксичный стресс. Следовательно, активируются клеточные механизмы ответа на повреждение ДНК, чтобы обеспечить репарацию ДНК и предотвратить передачу генетических ошибок дочерним клеткам. Как BRCA1, так и BRCA2 принимают участие в ответе на повреждение ДНК в первую очередь благодаря участию в ГР — механизме безошибочной репарации двухцепочечного разрыва в ДНК.
В то время как BRCA2 связывается напрямую с разрывами в ДНК и активирует рекомбиназу RAD51, BRCA1 формирует группы с другими ключевыми компонентами механизма ГР, включая PALB2 (партнер и локализатор BRCA2), BRCA2 и RAD51. Следовательно, дефицит какого-либо из этих генов приводит к утрате образования индуцированных повреждением ДНК зон RAD51 и поврежденной ГР, в дальнейшем это активирует альтернативные подверженные ошибкам механизмы репарации. Все это приводит к аберрациям в хромосомной структуре и количестве, а также к геномной нестабильности. Помимо ГР, BRCA1 включен в сложные белковые комплексы ответа на повреждение ДНК, активирующие контрольные точки клеточного цикла и смягчающие S-фазу или вступление в митоз, тем самым расширяя окно для репарации ДНК.
В то время как гетерозиготность зародышевого типа для мутаций BRCA бывает достаточным фактором для склонности к раку, поражающему определенные ткани, типы рака, возникающие у носителей мутации, как правило, связаны с потерей второго аллеля BRCA при прогрессировании опухоли. Утрата гетерозиготности — вторая по распространенности причина инактивации генов-супрессоров опухоли BRCA, и более 90% случаев карциномы, вызванной мутацией BRCA1 и BRCA2, характеризуется утратой гетерозиготности в немутировавшем аллеле. Более того, утрата гетерозиготности аллеля BRCA дикого типа была выявлена в околоопухолевых и неопухолевых тканях, а также в местах поражений in situ, что позволяет предположить, что утрата гетерозиготности бывает ранним проявлением рака, связанного с мутацией BRCA.
Механизм, согласно которому гетерозиготные мутации BRCA зародышевого типа вызывают предрасположенность человека к раку, по-прежнему изучен слабо. Несмотря на то обстоятельство, что гетерозиготность BRCA может приводить к низкой, но ощутимой хромосомной нестабильности, именно потеря второго аллеля, по всей видимости, инициирует отклонение в уровне генетических изменений. Тем не менее наличие нарушенных или анеуплоидных хромосом обычно приводит к блокировке клеточного цикла и апоптозу. Как следствие, выключение обоих аллелей BRCA стало причиной ранней эмбриональной смертности у мышей, а у человека описание случаев с гомозиготными биаллельными гибельными мутациями в этих генах отсутствует, хотя были сообщения о совокупной гетерозиготности зародышевого типа в сопутствующих BRCA1 и BRCA2.
Разумеется, помимо дефицита BRCA, необходимы дополнительные изменения в контрольных точках клеточного цикла или пути апоптоза, чтобы избежать смертельных импульсов и способствовать развитию рака. С этой гипотезой согласуется высокая частота мутаций р53, выявленных при раке с дефектным BRCA. Еще один вопрос, на который нет ответа, касается специфики тканей — почему мутации BRCA зародышевого типа провоцируют развитие рака прежде всего в тканях молочной железы и яичниках, а не в тканях других органов. Существует вероятность, что эпигенетические и генетические изменения в определенных тканях, а также локальные факторы, такие как гормоны, могут усиливать дефицит BRCA, тем самым способствуя развитию рака. К примеру, опухоли, обусловленные мутацией гена BRCA, могут формироваться в тканях, обеспечивающих длительное выживание клеток, деактивировавших оба аллеля BRCA, что обеспечивает окно, в рамках которого могут возникать дополнительные мутации, необходимые для роста.
Любопытно, что согласно недавно появившимся данным, нестабильность генома и нарушенная репарация повреждения ДНК возможны в эпителиальных клетках молочной железы человека с гаплонедостаточным геном BRCA1, но не выявляются в фибробластах молочной железы человека до момента потери второго аллеля BRCA1.
2. Фенотип рака молочной железы, связанного с мутацией BRCA. Наследственные типы РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 имеют отчетливые клинико-патологические свойства в отличие от спорадических РМЖ. Онкологические заболевания, связанные с BRCA1, — как правило, высокозлокачественный, инвазивный протоковый рак с повышенной частотой возникновения гистологического подтипа медуллярной карциномы, лимфоцитарной инфильтрацией, очагами некроза и расширяющимися краями. От 60 до 90% опухолей с мутацией BRCA1 бывают эстроген-негативными и входят в базальноподобную подгруппу РМЖ, хотя выдвигали предположение, что на самом деле они вызваны люминальными предшественниками, а не базальными клетками-предшественницами. Кроме того, РМЖ, связанный с BRCA1, отличается повышенной частотой возникновения мутаций р53, нехваткой экспрессии PTEN, амплификацией с-тус и экспрессией рецептора эпителиального фактора роста.
В отличие от этого, опухоли, возникающие у носителей мутаций гена BRCA2, не отличаются от спорадических опухолей в части, касающейся экспрессии ER и PgR, при этом большинство подобных опухолей отмечены ER-положительными пробами. Была выдвинута гипотеза о том, что сверхэкспрессия HER2 в опухолях с мутациями BRCA1 и BRCA2 встречается редко: подтвержденная частота составляет от 0 до 3,7%. Однако в масштабном отчете о 3797 случаях РМЖ, связанных с BRCA1, и 2392 случаях РМЖ, связанных с BRCA2, положительный результат HER2 отмечен в 10 и 13% случаев соответственно. Опухоли, связанные с BRCA1 и BRCA2, как правило, оказываются высокозлокачествеными. Так, в отчете Консорциума исследователей модификаторов генов BRCA1/2 77 и 50% опухолей соответственно отнесены к III степени.
Соответственно, сообщают, что ER-позитивные опухоли у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 отличаются значительно более высоким онкотипом Dx RS по сравнению с ER-позитивными опухолями у неносителей, что предполагает наличие более агрессивного фенотипа.
3. Прогноз для рака молочной железы, связанного с BRCA. В рамках нескольких исследований изучали прогноз и исход РМЖ, связанного с BRCA, в сравнении со спорадическими опухолями. Последние более масштабные исследования, в которых пациентки проходили современную химио- и гормональную терапию, показали схожие результаты у носительниц и неносительниц мутации BRCA. Goodwin и соавт. сравнили случаи рецидивов и смерти 94 пациенток с мутациями BRCA1, 72 пациенток с мутациями BRCA2 и 1550 — со спорадическим РМЖ. Прогноз у носительниц мутации BRCA1 не имел значительных отличий от прогноза заболевания в группе со спорадическими опухолями, а также от прогноза в группе со спорадическим тнРМЖ.
Для носительниц мутации BRCA2 однофакторный анализ предполагает худший прогноз. Однако эта разница исчезла после поправок на пациентку и характеристики опухоли, а также на применение адъювантной химиотерапии. Примечательно, что более плохой прогноз зарегистрирован у носительниц мутации BRCA2 при применении адъювантной химиотерапии, вероятно, свидетельствуя тем самым о более агрессивных свойствах опухолей с мутировавшим BRCA2. Ретроспективное исследование Rennert и соавт. не показало негативного воздействия мутаций BRCA1/2 у 128 носительниц в сравнении с 1189 неносительницами. В ряде исследований были отмечены такие же результаты. Однако в нескольких исследованиях сообщают о более плохом прогнозе РМЖ у носительниц мутации BRCA, особенно в случае мутации BRCA1, а также предполагают отличительную реакцию опухолей с мутировавшим BRCA на определенные химиотерапевтические препараты.
Опубликовано несколько метаанализов, касающихся выживаемости носительниц мутации BRCA1/2 при РМЖ. Zhong и соавт. выяснили, что носительницы мутации BRCA1 отличаются худшей общей выживаемостью (ОР 1,50, 95% ДИ 1,11-2,04) в отличие от показателей выживаемости без признаков заболевания по сравнению с неносительницами. В их анализе мутация BRCA2 не связана с прогнозом РМЖ. Van den Вгоек и соавт. пришли к выводу, что существующие на сегодняшний день факты не подтверждают более плохую выживаемость при РМЖ у носительниц мутации BRCA1/2 при адъювантной терапии, как и то, что отличия, если они и есть, оказываются незначительными. В крупнейшем и самом последнем метаанализе, охватывающем 105 220 пациенток с РМЖ, включая 3588 (3,4%) носительниц мутации BRCA, авторы пришли к выводу, что носительницы мутации ВRCA1 отличаются худшей общей выживаемостью по сравнению с пациентками-неносительницами со спорадическим РМЖ.
Однако при сравнении исключительно пациенток-носителей с тнРМЖ с пациентками-неносителями с тем же диагнозом, различия уже не наблюдаются.
В этом метаанализе также было выявлено, что носители мутации BRCA1 с РМЖ на ранней стадии без метастазов имеют худшую общую выживаемость, а также выживаемость при РМЖ по сравнению с пациентками-неносительницами.
Носительницы мутации BRCA2 также отличаются худшей выживаемостью при РМЖ по сравнению с пациентками-неносительницами с РМЖ.
С учетом таких данных мы приходим к выводу, что с поправкой на фенотип опухоли и лечение существующие на сегодня данные не подтверждают значительное различие в прогнозе РМЖ у носительниц мутации BRCA по сравнению с неносительницами.
в) Системная терапия и эффект лечения при раке молочной железы, связанном с мутацией BRCA:
1. Химиотерапия. Доклинические модели доказали, что мутантные клетки BRCA более чувствительны к химиотерапевтическим агентам, которые приводят к двухцепочечному разрыву ДНК, таким как соединения платины, ан-трациклины и алкилаторы. В многочисленных ретроспективных исследованиях было выдвинуто предположение, что различные клинические реакции РМЖ с мутировавшим BRCA1/2 на разные химиотерапевтические препараты, особенно опухоли с нарушенным BRCA1, могут быть более восприимчивы к соединениям платины и менее восприимчивы к таксанам и схеме CMF (циклофосфамид/метотрексат/ фторурацил).
Многочисленные ретроспективные исследования неоадъювантной химиотерапии выявили, что РМЖ, связанный с мутацией BRCA1/2, характеризуется повышенным уровнем полного патоморфологического ответа (пПО) на неоадъювантную химиотерапию в сравнении с неносителями. Byrski и соавт. отмечали, что уровень пПО достигает 83% (10/12) у носителей мутации BRCA1, проходивших неоадъювантную терапию цисплатином. Кроме того, в этих исследованиях отмечен более низкий уровень реакции на неоадъювантную терапию по протоколам CMF или АТ (доксорубицин/доцетаксел) у носителей мутации BRCA1. Еще в одном исследовании неоадъювантных препаратов, проведенном Anderson, отмечено превосходство курсов лечения антрациклином и таксаном для РМЖ с мутировавшим BRCA1. Таким образом, 26 из 57 носительниц мутации BRCA1 (46%) достигли пПО по сравнению с 3 из 23 носительниц мутации BRCA2 (13%) и 53 из 237 пациенток без мутации BRCA (22%) (р=0,0008).
Примечательно, что статус носительства мутации BRCA1 прогнозирует пПО независимо от ER-негативности, допуская, что чувствительность этих типов рака к химиотерапии заключается не только во взаимосвязи мутаций BRCA1 с определенным характерным подтипом [55]. В одном исследовании зарегистрирован низкий уровень пПО, составляющий лишь 3 из 29 (10%) пациенток с РМЖ с мутировавшим BRCA2 по сравнению с 13 из 67 (19%) пациенток со спорадическим ER-позитивным раком; предположительно эти пациентки менее восприимчивы к неоадъювантной химиотерапии. Следует отметить, что такие исследования охватывают различные молекулярные подтипы и курсы лечения, количество носительниц мутации BRCA ограничено — n=44, n=102 и n=80. В исследовании тнРМЖ, в котором все пациентки получили значительную дозу по протоколу АС-Т, был выявлен значительный рост уровня пПО у носительниц мутации BRCA1.
Однако, в отличие от заболеваний, не связанных с BRCA, с превосходным исходом при достижении пПО, исход у пациенток с мутацией BRCA1 и пПО не превосходил исход при остаточных явлениях заболевания и мутации BRCA1. Это позволяет предположить, что, несмотря на большую химиочувствительность у носительниц мутации BRCA1, это необязательно приводит к улучшению показателей выживаемости.
В некоторых клинических исследованиях случаи РМЖ с мутировавшим BRCA1 объединяли со спорадическим тнРМЖ. Помимо их фенотипического сходства, было выявлено, что при тнРМЖ снижается функция белков BRCA. Отмечено, что некоторые механизмы подавляют BRCA1 при тнРМЖ, включая метилирование активатора BRCA1, низкую экспрессию мРНК BRCA1, а также высокий уровень ID4 — отрицательного регулятора BRCA1. Также было продемонстрировано, что тнРМЖ связан с нарушенными путями репарации ДНК. Имеют ли спорадические опухоли с пониженной экспрессией BRCA1 те же характеристики, что и опухоли с мутировавшим BRCA1, остается неясным. Многочисленные исследования подтвердили, что наличие мутации BRCA зародышевого типа, соматический дефицит BRCA или опухоли со значительным нарушением ГР или геномной нестабильностью вызывают повышенную чувствительность к препаратам на основе платины.
Благоприятная реакция РМЖ с мутировавшим BRCA и тнРМЖ на платину была продемонстрирована в проспективном исследовании неоадъювантной терапии, проведенном Silver и соавт.. Исследование CALGB (исследование рака и лейкозов, группа В) 40603 (Alliance) представляет собой II фазу клинических испытаний, в которой пациенток с II-III стадией тнРМЖ отбирают по группам случайным образом в факториальном дизайне 2x2 для исследования результатов добавления карбоплатина или бевацизумаба, либо обоих препаратов к стандартной еженедельной неоадъювантной химиотерапии паклитакселом х12, за которой следует четыре цикла повышенной дозировки по протоколу АС. В этом исследовании 23 пациентки были моложе 40 лет. Добавление карбоплатина к еженедельному приему паклитаксела повысило пПО в молочной железе и подмышечной впадине до 54% по сравнению с 41% (р=0,0029).
Дальнейшая информация, представленная на Симпозиуме по проблемам РМЖ в 2015 г., не смогла подтвердить преимущество добавления карбоплатина для выживаемости, но исследования дали именно такой результат. Однако данные о доле пациенток — носительниц мутации BRCA1 /2 представлены не были. В ходе GeparSixto (исследование II фазы) пациенток с П-Ш стадией тнРМЖ распределили по группам случайным образом для прохождения неоадъювантной терапии паклитакселом и непегилированным липосомальным доксорубицином с/без карбоплатина или бевацизумаба или обоих. В этом исследовании 23% пациенток были моложе 40 лет, 17,2% являлись носительницами мутаций BRCA1/2. пПО в группе без приема карбоплатина у носительниц мутации BRCA1/2 составил 66,7% по сравнению с 36,4% у пациенток — неносительниц мутации BRCA. Добавление карбоплатина повысило пПО у пациенток — неносительниц мутации BRCA до 55%, но не повысило пПО у пациенток с мутировавшим BRCA.
Добавление карбоплатина улучшило показатели выживаемости без признаков заболевания только у пациенток без мутации BRCA. Примечательно, что в данном исследовании химиотерапевтический протокол не подразумевает применение алкилирующего препарата.
Следует отметить, что категорическое свидетельство преимущества для выживаемости от добавления препаратов платины к стандартному лечению по-прежнему отсутствует.
При метастазирующем заболевании исследование TNT, проведенное Tutt и соавт., продемонстрировало превосходную реакцию у женщин с метастатическим тнРМЖ и мутацией BRCA1/2 по сравнению с женщинами без мутаций, а также повышенную выживаемость без признаков заболевания у носительниц мутации BRCA, получавших карбоплатин, в сравнении с неносительницами. Следует отметить, что в этом исследовании уровень нарушения ГР не указывал на чувствительность к платине.
В ходе ретроспективного исследования, проводившегося во Франции, оценивали прогноз для женщин с РМЖ и мутацией BRCA, получивших повышенную дозу химиотерапии и трансплантацию аутологических стволовых клеток, в 2003-2012 гг. В исследовании принимали участие 235 пациенток, только 15 (6,4%) из которых имели мутацию BRCA. В многофакторном анализе пациентки без мутации BRCA имели худший прогноз с ГР на уровне 3,08 (96% ДИ 1,1-8,6) по сравнению с пациентками с мутацией BRCA.
2. Гормональная терапия. В исследовании G. Pristauz было выявлено, что экспрессия рецептора андрогенов в целом представлена в 30% опухолей, связанных с BRCA1, и в 78% опухолей, связанных с BRCA2 (в сравнении с 76% опухолей, не связанных с мутацией BRCA). При этом в случае тройных негативных опухолей 16% опухолей, связанных с BRCA1, имели экспрессию рецептора андрогенов по сравнению с 50% опухолей, связанных с BRCA2 (а также в сравнении с 0% опухолей, не связанных с BRCA). Это свидетельствует о необходимости дальнейших исследований антиандрогенной терапии в данной группе пациентов.
3. Ингибиторы поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы. Поли-(АДФ-рибоза)-полимераза-1 (PARP-1) играет ключевую роль в репарации одноцепочечного разрыва ДНК путем эксцизионной репарации оснований ДНК. Ингибирование PARP-1 ведет к накоплению одноцепочечных разрывов в ДНК, а следовательно, и к двухцепочечным разрывам в репликативных вилках. Как правило, такие двухцепочечные разрывы восстанавливаются благодаря ГР. Однако, когда раковые клетки, лишенные ГР в связи с отсутствием BRCA, подвергаются воздействию ингибиторов PARP-1, они накапливают невосстановленные двухцепочечные разрывы, что приводит к разрушению репликативных вилок и гибели клетки. Подобная синергетическая гибель клетки происходит в результате сопутствующего ингибирования молекулярных путей, каждый из которых при одиночной деактивации становится необязательным («синтетическая летальность»).
Поскольку здоровые клетки носителей мутации BRCA содержат один функционально активный аллель BRCA, они могут использовать ГР и, следовательно, устойчивы к ингибированию PARP. Таким образом, ингибиторы PARP выборочно воздействуют только на раковые клетки, и их связывают с относительно незначительным ущербом для здоровых тканей. Долговременный эффект ингибиторов PARP еще неизвестен, и существуют опасения о риске возникновения вторичного злокачественного заболевания, например, лейкоза, вызванного ингибиторами PARP, в будущем.
- Олапариб. Олапариб — ингибитор PARP для приема внутрь, первый препарат, одобренный Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США как для лечения рака яичников, вызванного мутацией BRCA зародышевого типа, на поздних стадиях, так и для терапии РМЖ на поздних стадиях. Базовое клиническое исследование по оценке ингибиторов PARP в испытуемой популяции с участием носителей мутации BRCA было опубликовано Fong и соавт.. В этом исследовании I фазы с участием 60 пациенток, у 22 из которых подтверждено носительство мутации BRCA, была определена максимальная переносимая доза олапариба — 400 мг 2 раза в день. Наиболее распространенные побочные эффекты включали утомляемость I—II степени и слабо выраженные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, зарегистрирована минимальная гематологическая токсичность.
Устойчивое противоопухолевое действие отмечено лишь у больных раком, связанным с BRCA, у 63% из них произошло улучшение клинических показателей. Исследование для подтверждения механизма действия олапариба при РМЖ, связанном с BRCA, на последних стадиях затем было опубликовано Tutt и соавт.. Исследование проводили как многоцентровое многонациональное исследование II фазы для оценки двух режимов приема олапариба: по 100 или 400 мг 2 раза в день. В исследовании принимали участие 54 женщины, прошедшие ранее медианно по три курса химиотерапии. Частота объективных ответов составила 41% (11/27) в группе, получавшей по 400 мг 2 раза в день, и 22% (6/27) в группе с меньшей дозой. Стабилизация заболевания достигнута у 44% пациенток в обеих группах. Токсические проявления были слабыми и включали преимущественно быструю утомляемость, тошноту, рвоту и анемию. Последующие исследования II фазы подтвердили активность олапариба у женщин с РМЖ на последних стадиях и с мутацией BRCA зародышевого типа.
Первое исследование III фазы олапариба при РМЖ на последних стадиях было опубликовано в 2017 г. В исследовании Robson и соавт. женщины были случайным образом распределены по группам 2:1 и принимали по 300 мг олапариба 2 раза в день либо проходили лечение, назначенное лечащим врачом (эрибулин, капецитабин или винорелбин). В этом исследовании пациентки с диагнозом ГР + РМЖ, ранее получавшие антрациклин и таксан, улучшили показатели ЭТ не менее чем на одну линию, рецидивы в течение 12 мес неоадъювантной платиновой терапии не зарегистрированы, либо было отмечено улучшение на фоне платиновой терапии на последних стадиях заболевания. 205 женщин получали олапариб, 97 человек — стандартное лечение.
Медиана возраста составила 44 года (диапазон 22-76 лет). В группе олапариба отмечены превосходный уровень реакции, выживаемость без признаков заболевания и токсический профиль по сравнению с группой стандартного лечения, уровень реакции составил 59,9% по сравнению с 28,8%, медиана выживаемости без признаков заболевания — 7 мес в сравнении с 4,2 мес (ОР 0,58, 96% ДИ 0,43-0,8). По анализу подгруппы можно предположить, что наиболее существенное улучшение произошло среди пациенток с тройным негативным заболеванием, а также ранее не получавших лечение препаратами платины.
Опубликованные исследования I фазы, сочетающие олапариб с другими химиотерапевтическими препаратами (паклитаксел, цисплатин и карбоплатин) [97-99], имели многообещающие результаты и были продолжены в условиях II фазы. Также были опубликованы результаты I фазы исследования олапариба с ингибитором PI3K, ВКМ120. В настоящее время проходит II фаза исследований по оценке этих комбинаций, а также исследования по оценке комбинации с антителом против лиганд-1-программируемой гибели клеток (дурвалумаб, пембролизумаб, ингибитор PI3 киназ BYL719 для приема внутрь, ингибитор mTORCl/2 AZD2014 для приема внутрь или ингибитор АКТ AZD5363 для приема внутрь, а также ингибитор VEGF цедираниб).
Олапариб оценивают в рамках неоадъювантной терапии в сочетании с химиотерапией. OLYMPIA — III фаза международного рандомизированного плацебо-контролируемого слепого исследования по оценке адъювантного приема олапариба у носительниц мутации BRCA1/2 с тнРМЖ или РМЖ повышенного риска, реагирующего на ЭТ, по завершении стандартной адъювантной химиотерапии и радиотерапии. Цель исследования заключается во включении 1320 пациенток.
- Велипариб. Велипариб (АВТ-888) — сильный ингибитор PARP-1 и PARP-2 для приема внутрь. Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту, быструю утомляемость и панцитопению.
В исследовании I фазы (сочетание велипариба с доксорубицином и циклофосфамидом) частичная реакция проявилась исключительно у 3/5 включенных носителей мутации BRCA1 /2, у неносителей частичная реакция отсутствовала. В испытании велипариба с карбоплатином у 22 пациенток с метастатическим BRCA-ассоциированным РМЖ общий уровень реакции проявился у 67% пациенток. В II фазе исследования по оценке велипариба с темозоломидом у 41 пациентки с метастатическим РМЖ, проведенного Isakoff и соавт., клиническая активность была выявлена исключительно у 8 носительниц мутации BRCA1/2.
Фазы I/II исследований завершены опубликованием результатов или проходят в настоящее время. В рамках исследований оценивают комбинации велипариба с различными химиотерапевтическими препаратами, включая иринотекан, митомицин, винорелбин, регулярный прием циклофосфамида, цисплатина, гемцитабина, эрибулина, липосомно-го доксорубицина, карбоплатина и паклитаксела. При этом результаты II фазы исследования BROCADE были представлены на Симпозиуме по проблемам РМЖ в Сан-Антонио (2016): в исследовании пациенток случайным образом распределяли в группы приема паклитаксела (Таксола*) и карбоплатина с велипарибом или без него. Изначально в исследовании принимала участие группа, принимавшая комбинации темозоломида и велипариба, но в дальнейшем в связи с отсутствием результатов группа была упразднена. Общий показатель реакции составил 77,8% по сравнению с 61,3% (р=0,027) в пользу группы режима с велипарибом.
Отмечена тенденция к улучшению выживаемости без признаков заболевания и общей выживаемости, которая не набрала статистическую значимость в пользу группы приема велипариба. Добавление велипарибар не повысило токсичность химиотерапии. Комбинация проходит дальнейшую оценку в III фазе исследования BROCADE 3.
Велипариб оценивали в комбинации с карбоплатином в испытании неоадъювантной терапии I-SPY 2 (II фаза адаптивного исследования). В этом исследовании носители мутации BRCA1/2 с подтипом тнРМЖ могут с большей долей вероятности достичь пПО, чем при тнРМЖ без мутации BRCA. Предполагают, что пПО составит 75% по сравнению с 29%. Профиль сигнатуры экспрессии генов, различающих BRCA1-и не-BRCA1-подобную сигнатуру, отражает более ярко выраженную реакцию на комбинацию для BRCA1.
Велипариб также оценивают в комбинации с антителом против лиганд-1-программируемой смерти клеток атезолизумабом.
- Рукапариб. Рукапариб — мощный ингибитор PARP который можно вводить внутривенно либо принимать внутрь. К наиболее частым побочным эффектам относят гематологическую токсичность, тошноту, рвоту, быструю утомляемость и диарею. Фаза II исследований по оценке рукапариба для носительниц мутации BRCA с РМЖ и раком яичников на последних стадиях включала две группы: группу с прерывистым внутривенным введением и группу с непрерывным приемом внутрь. В исследовании приняли участие 23 женщины с РМЖ на последних стадиях. Наилучшей реакцией стало стабильное заболевание у 44% (n=8) при внутривенном введении, у 5 пациенток при приеме внутрь реакция отсутствовала. Оценку рукапариба проводили в фазе I в сочетании с различными химиотерапевтическими курсами лечения.
В настоящее время испытания рукапариба при РМЖ в условиях III фазы не проводят.
- Нирапариб. Нирапариб (МК-4827) — ингибитор PARP для приема внутрь. В I фазе исследований по оценке действия нирапариба на солидные опухоли органов приняли участие 12 пациенток с РМЖ на последних стадиях. Частые побочные эффекты включают гематологическую токсичность, быструю утомляемость, головную боль, боли в области живота, тошноту, рвоту и анорексию. У 2 из 4 пациенток с мутацией BRCA, у которых был диагностирован РМЖ, отмечена частичная реакция на лечение. Результаты III фазы исследования BRAVO по сравнению нирапариба и химиотерапии по выбору лечащего врача при РМЖ на последних стадиях с BRCA+ находятся в процессе подготовки.
- Талазопариб. Талазопариб считают одним из наиболее эффективных ингибиторов PARP. В I фазе исследования отмечена реакция на уровне 50% у носительниц мутации BRCA с РМЖ на последних стадиях. В число распространенных побочных эффектов входят гематологическая токсичность, тошнота, быстрая утомляемость и диарея. Результаты 11 фазы исследования ABRAZO были представлены Turner и соавт. в 2017 г. на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии.
В испытании производили оценку двух групп: группы без предыдущего лечения препаратами платины и группы, прошедшей курс лечения препаратами платины. Талазопариб вызвал впечатляющую реакцию в обеих группах, как среди носительниц мутаций BRCA1 и BRCA2, так и среди пациенток с тнРМЖ и РМЖ, реагирующих на ЭТ. В настоящее время проходят исследования по оценке талазопариба в рамках неоадъювантной терапии, в сочетании с химиотерапией при метастатическом тнРМЖ, в комбинации с авелумабом при солидных опухолях органов. Результаты III фазы исследования EMBRACA по сравнению талазопариба и химиотерапии находятся в процессе подготовки.
4. Перспективы. Резистентность к ингибиторам PARP — объект проводимых в настоящее время исследований. Этот вопрос уже поднимали в рамках клинических испытаний комбинированной терапии. Некоторые из описанных механизмов резистентности включают активацию эффлюксных насосов, обеспечивающих множественную лекарственную устойчивость, и соматические мутации ТР53ВР1, что может приводить к частичному восстановлению ГР, реверсии мутации BRCA и восстановлению функций BRCA. Специфические характеристики механизмов при BRCA-ассоциированном РМЖ еще предстоит изучить и описать.
- Иммунотерапия. Поскольку наличие мутации BRCA ведет к генетической нестабильности, а в дальнейшем к росту числа мутаций, была выдвинута гипотеза, что это может привести к росту количества неоантигенов, а также к повышенной чувствительности к иммунотерапевтическим протоколам. Кроме того, опухоли, связанные с BRCA1/2, часто характеризуются лимфоцитарной инфильтрацией. Появляются данные, связывающие степень реакции на иммунотерапию с количеством противоопухолевых эффекторных лимфоцитов. В настоящее время проходит несколько исследований по оценке комбинации ингибиторов PARP с иммунотерапевтическими препаратами.
- Инновационные препараты. Трабектедин — принципиально новый препарат морского происхождения, который, как считают, обладает противоопухолевым действием в клетках с нарушенными путями репарации поврежденной ДНК. Кроме того, препарат продемонстрировал многообещающую активность в II фазе исследований метастатического РМЖ с дефицитом BRCA. Общий показатель реакции составил 17% у пациенток, прошедших через интенсивное предварительное лечение, и 33% у носительниц мутации BRCA2.
Лурбинектидин — принципиально новый препарат, который в дополнение к противоопухолевому действию провоцирует двухцепочечные разрывы ДНК. По результатам наблюдений, препарат действует против клеточных линий с нарушенной ГР. Вдохновляющие результаты II фазы исследований были представлены на ежегодном заседании Европейского общества медицинской онкологии в 2016 г. для РМЖ на последних стадиях с нарушениями в BRCA1/2 при общем уровне реакции у 44% пациенток, прошедших через интенсивное предварительное лечение.
Сацитузумаб говитекан (IMMU-132) — конъюгат антитела с лекарственным препаратом против Trop-2-SN-38, обладающий способностью ингибировать топоизомеразу I. Доклиническая активность в сочетании с ингибиторами PARP при тнРМЖ (как BRCA-ассоциированный РМЖ, так и РМЖ, не связанный с мутацией BRCA) позволяет предположить, что комбинация успешно вызывает синтетическую летальность.
AZD6738 — ингибитор ATR, оценку которого проводят в комбинации с ингибитором PARP и который предположительно может помочь преодолеть механизмы резистентности к ингибитору PARP.
Существуют данные, позволяющие предположить, что ингибиторы c-met в сочетании с ингибиторами PARP способны помочь преодолеть резистентность к ингибитору PARP.
В доклинических моделях обнаружено, что взаимодействующие с G-квадруплексом препараты обладают токсичностью для клеток с ослабленными BRCA1 и BRCA2, а невосприимчивые к олапарибу клетки с ослабленным BRCA оказались чувствительны к данным препаратам, по этой причине они представляют интерес для клинических исследований.
*Локализация на хромосоме
г) Системные аспекты прочих видов рака молочной железы, вызванных наследственным синдромом:
1. Введение. В рамках одного исследования было установлено, что распространенность мутаций зародышевого типа (за исключением мутаций BRCA1/2), связанных с повышенным риском РМЖ, составляет 4,4% у женщин не старше 45 лет, получивших направление на генетическое тестирование, аналогичный показатель распространенности отмечу в другой группе. К прочим генам от умеренной до высокой степени риска проявления с сопутствующим установленным риском возникновения РМЖ относят р53, PTEN, CDH1, STK11, PALB2, СНЕК2, ATM, NBN и NF-1. С ростом доступности панелей для исследования множества генов стали предполагать, что большее количество пациенток смогут пройти тестирование других генов, помимо BRCA1/2. Однако клинические последствия для обследования, профилактики и лечения РМЖ в результате таких мутаций других генов от умеренного до высокого риска еще недостаточно четко определены, они находятся на стадии изучения и остаются объектом текущих исследований.
2. Аспекты системной терапии:
- Мутация р53 (синдром Ли-Фромени). р53 — незаменимый ген-супрессор опухоли. Мутацию р53 зародышевого типа связывают с высоким риском возникновения злокачественной опухоли. По оценкам в ходе одного исследования, мутация р53 зародышевого типа у молодых женщин, больных РМЖ без семейной наследственности, составляет 5-8%. Выдвинуто предположение, что пациентки с мутациями р53 зародышевого типа менее восприимчивы к повреждающим ДНК цитотоксическим препаратам.
К новейшим терапевтическим подходам можно отнести МК-8776 — новейший ингибитор киназы chk-1, который повышает чувствительность раковых клеток с дефектным р53 к лучевой терапии, а также МК-1775 — ингибитор киназы Weel, повышающий чувствительность клеток с дефектным р53 к препаратам, повреждающим ДНК.
- Мутация PTEN (синдром Коуден). PTEN — ген-супрессор опухоли, принимающий участие в пути Р13К/АКТ/ mTOR и направленный на первичные компоненты пути, включая Р13К/AKT/mTOR, который может иметь терапевтическое действие для пациенток. Фаза I/II исследования по оценке ингибитора PI3K — BGT226 — у пациенток с запущенной злокачественной опухолью, включая запущенный РМЖ, предназначалась для пациенток с синдромом Коуден, однако в последующей публикации пациентки с синдромом Коуден не упоминались.
- Мутация PALB2. PALB2 кодирует за белок, который служит важным партнером и локализатором BRCA2. Наличие мутации PALB2 зародышевого типа может быть основанием для того, чтобы попробовать терапию, направленную на синтетическую летальность. Фактически предполагают, что клетки с утратой гетерозиготности PALB2 могут также иметь повышенную восприимчивость к ингибированию PARP. В настоящее время проходит несколько исследований по оценке воздействия ингибиторов PARP у пациенток с солидными опухолями органов и мутацией PALB2.
- Мутации СНЕК2, ATM и NBN. Кумулятивный пожизненный риск РМЖ до достижения возраста 40 лет при наличии мутации СНЕК2 составляет менее 2% и менее 1% при наличии мутации ATM/NBN зародышевого типа. CHEK2, ATM и NBN принимают участие в пути репарации ДНК. Лечение запущенных солидных опухолей органов с помощью ингибиторов PARP при наличии указанных мутаций в настоящее время находится в стадии реализации.
- Мутация CDH1. Есть доклинические данные, предполагающие, что в клеточной линии с мутацией CDH1 зародышевого типа или нарушением Е-кадгерина существует резистентность к таксанам, аберрантная активация Notch-1, избыточная экспрессия Вс1-2 и аномальная активация EFGR-сигнального пути. Каждый из указанных факторов может обладать терапевтическим действием. В настоящее время не существует достоверных клинических данных о том, каким образом эти биологические характеристики могут влиять на клиническое течение заболевания.
- Мутация STK11 (синдром Пейтца-Егерса). Синдром Пейтца-Егерса — аутосомно-доминантный синдром, при котором пациентки имеют мутацию STK11 зародышевого типа. У таких пациенток повышен риск развития злокачественной опухоли, особенно рака желудочно-кишечного тракта и РМЖ, риск возникновения РМЖ в возрасте до 40 лет составляет 8%. Мутация STK11 (или LKB1) приводит к аберрантному сигнальному пути mTOR. Исследования, объектом которых был путь mTOR и в рамках которых оценивали эверолимус у пациенток с синдром Пейтца-Егерса и злокачественной опухолью на последних стадиях или полипозом, были закрыты в связи с низкой численностью участниц.
д) Заключение. Мутации зародышевого типа в генах, обусловливающих предрасположенность к раку, чаще встречаются у женщин молодого возраста с РМЖ. Мутация BRCA1/2 зародышевого типа — наиболее распространенная мутация зародышевого типа у женщин до 40 лет, она имеет терапевтические последствия при выборе системной терапии, особенно при запущенном РМЖ. Следовательно, необходимо призывать молодых женщин проходить генетическое тестирование вскоре после постановки диагноза РМЖ. На долю генов со средней степенью проявления, обусловливающих восприимчивость к раку, приходится малая доля случаев РМЖ в молодом возрасте. При этом гены с высокой степенью проявления, вызывающие восприимчивость к раку, встречаются крайне редко. Терапевтические последствия мутации других генов зародышевого типа, обусловливающих восприимчивость к раку, в настоящее время еще остаются объектом исследований.
Видео методика осмотра и пальпации молочной железы гинекологом онкологом
