а) Формирование нервной пластинки и нервной трубки:
A. Формирование нервной пластинки:
a. На 5-15-й день беременности за счет пролиферации эктодермальных клеток на дорсальной поверхности эмбриона формируется первичная полоска (рис. 1).
Рисунок 1. Дорсальная (а) и корональная (b) проекции развивающегося эмбриона
b. Группа быстро размножающихся клеток в головном конце первичной полоски формирует ямку, именуемую ген-зеновским, или первичным, узелком.
c. На 15-16-й день беременности клетки входят в гензе-новский узелок и мигрируют рострально к головному концу эмбриона, чтобы в конечном счете сформировать хорду.
d. Хорда стимулирует превращение залегающей выше дорсальной эктодермы в нейроэктодерму, которая становится нервной пластинкой (этот процесс называется нейруляцией).
е. На 17-й день беременности боковые части нервной пластинки утолщаются, образуя нервные валики. Боковые части нервной пластинки загибаются к центру, формируя нервный желобок.
B. Формирование нервной трубки:
а. На 20-й день беременности мезенхима, прилегающая к нервным валикам, расширяется, одновременно смыкаются края нервных валиков по срединной линии дорсально, и образуется нервная трубка (рис. 2). Прогрессирующее закрытие нервной трубки начинается в двух или трех местах.
Рисунок 2. Вид эмбриона сверху (а). Показано закрытие нервной трубки, за исключением переднего и заднего нейропоров. Корональная проекция (b). Показано сворачивание нервных валиков в нервный желобок, что в конечном счете завершается формированием нервной трубки (c)
Нейроэктодерма развивающейся нервной трубки покрыта кожной эктодермой. Поскольку нервные валики соединяются, чтобы сформировать нервную трубку, происходит разделение (дизъюнкция) нейроэктодермы и кожной эктодермы. Нервная трубка формирует ЦНС, а кожная эктодерма становится кожей.
Между отделившейся кожной эктодермой и нейроэктодермой мигрирует мезенхима, чтобы в конечном счете образовать мягкие мозговые оболочки, позвоночник и окружающие его мышцы.
b. На 25-й день беременности происходит закрытие нервной трубки в ее головном конце (передний нейропор).
c. В период с 25-го по 28-й день беременности происходит закрытие нервной трубки в ее хвостовом конце (задний нейропор).
d. На боковых поверхностях закрывшейся нервной трубки выселяются нейроэктодермальные клетки и формируют нервный гребень.
Аномалии закрытия нервной трубки включают цефалоцеле, миелоцеле, а также мальформации Арнольда-Киари.
б) Мозговые пузыри:
а. На 35-й день беременности в головном (ростральном) конце нервной трубки формируются три первичные полости, заполненные жидкостью, - мозговые пузыри: передний (prosencephalon), средний (mesencephalon) и задний, или ромбовидный (rhombencephalon) (рис. 3).
Рисунок 3. Ростральный конец нервной трубки, показано начальное формирование первичных пузырей, а также последующее формирование вторичных пузырей и соответствующих зрелых структур головного мозга. Вид спереди
Передний мозговой пузырь (передний мозг), изгибаясь и сжимаясь, образует затем конечный мозг - telencephalon (из него формируются большие полушария, базальные ядра и боковые желудочки), а также промежуточный мозг - diencephalon (из него формируются таламус, гипоталамус и III желудочек).
Из среднего мозгового пузыря формируется средний мозг и сильвиев водопровод, а ромбовидный мозговой пузырь в конечном счете становится задним мозгом - metencephalon (из него формируются мост, мозжечок и верхняя часть IV желудочка) и продолговатым мозгом (myelencephalon) (из него формируются продолговатый мозг и нижняя часть IV желудочка).
b. На 42-й день беременности через боковое выпячивание переднего мозга начинается формирование полушарий мозга (рис. 4, 5).
Рисунок 4. ЦНС на 50-й день беременности, вид сбоку
Рисунок 5. ЦНС на 3-м месяце беременности, вид сбоку
Нарушение формирования мозговых пузырей вызывает такие врожденные пороки развития, как голопрозэнцефалия (алобарная, семилобарная и лобарная голопрозэнцефалия, синтелэнцефалия), септооптическая дисплазия и аринэнцефалия.
в) Миграция нейронов:
а. С 49-го дня до 22 нед. беременности клетки-предшественники нейронов и стволовые клетки образуются в самом глубоком слое больших полушарий плода, обозначаемом как вентрикулярная, или зародышевая, зона. В базальных (вентральных) отделах вентрикулярной зоны в месте ее утолщения, называемом ганглионарной зародышевой зоной (ганглионарный бугорок), развиваются нейроны базальных ядер, некоторые нейроны таламуса и ГАМКергические корковые вставочные нейроны.
Эта область вентрикулярной зародышевой зоны также называется подплащевой (субпаллиум). Хвостатое ядро развивается в ростральном конце ганглионарного бугорка. ГАМКергические корковые вставочные нейроны формируются в медиальных ганглионарных бугорках подплащевой зоны и мигрируют тангенциально.
В других отделах вентрикулярной зоны развиваются пирамидные нейроны, из которых в дальнейшем сформируется кора головного мозга и белое вещество. Эта зона называется плащевой (паллиум). Рядом с внутренней стенкой нервной трубки, закрытой со стороны желудочков, зародышевый слой делящихся нейроэпителиальных клеток в вентрикулярной зоне располагается глубже будущей области коры головного мозга, около менингеальной поверхности нервной трубки.
Эта зона именуется примордиальным сетчатым слоем, или предпластинкой. Из нее впоследствии сформируется корковая пластинка и кора головного мозга. На ранней стадии беременности вентрикулярная зона, включая ганглионарные бугорки и корковую пластинку, имеет низкий сигнал на Т2-ВИ и высокий сигнал на Т1-ВИ.
b. С 7-й по 11-ю неделю беременности первые нейроны мигрируют от вентрикулярной зоны к слою предпластинки путем нуклеокинеза, чтобы сформировать 6-й слой коры, клетки которого являются самым глубоким слоем корковой пластинки.
В конце 7-й недели беременности предпластинка делится на поверхностную маргинальную зону, идущую после менингеальной поверхности, состоящую из нейронов и рилин-продуцирующих (reelinpositive) клеток Кахаля-Ретциуса, и подкорковый слой, или подпластину, которая содержит не продуцирующие рилин (reelin-negative) нейроны.
Клетки Кахаля-Ретциуса участвуют в регуляции миграции нейронов из зародышевой зоны в корковую пластинку и формировании коры головного мозга. Радиальная миграция нейронов в корковую пластинку управляется специализированными клетками, называемыми радиальной глией, которые дифференцируются из нейроэпителиальных клеток (рис. 6). Субвентрикулярная зона отделяется от вентрикулярной зародышевой зоны и производит ГАМКергические нейроны и короткие клетки-предшественники нейронов.
Рисунок 6. На схеме представлены слои развивающейся коры головного мозга
с. В период с 12-й по 16-ю неделю беременности вторая волна нейронов из вентрикулярной зоны мигрирует вдоль радиальной глии, чтобы сформировать 5-й и 4-й корковые слои.
d. В период с 16-й по 22-ю неделю беременности мигрирует третья волна нейронов, чтобы сформировать корковые слои 3, 2 и 1. Корковый слой 1 является самым поверхностным слоем. Таким образом, во время беременности миграция нейронов в корковую пластинку происходит по схеме «наизнанку» («изнутри наружу»).
e. В период с 22-й по 26-ю неделю беременности миграция нейронов заканчивается и начинается первичное и вторичное образование мозговых борозд. Радиальная глия теряет контакт с желудочком и мигрирует в кору, формируя астроциты. На 25-й неделе происходит уменьшение плащевой вентрикулярной зоны, но субвентрикулярная зона остается и содержит стволовые клетки, которые могут сохраняться до зрелого возраста.
Зародышевая зона подплащевого ганглионарного бугорка сохраняется как зародышевый матрикс до конца III триместра беременности.
Нарушения миграции нейронов приводят к таким порокам развития, как лиссэнцефалия и пахигирия.
г) Пролиферация нейронов, глиальных клеток и апоптоз. Количество нейронов достигает максимума к 28 нед. беременности. Важным регулирующим механизмом развития головного мозга является апоптоз. Апоптоз сопряжен с активацией каспазного каскада, ведущего к программированной гибели клеток. Обычно антенатальный апоптоз происходит главным образом с 7-й по 13-ю недели в вентрикулярной зоне и с 19-й, а также с 23-й недели - в корковой пластинке.
Микроцефалия (окружность головы составляет менее 3 стандартных отклонений от среднего для данного возраста и пола размера) может быть результатом недостаточного развития и пролиферации нейронов-предшественников радиальной глии и/или усиленного апоптоза, обусловленного генетическими мутациями; она также может быть вызвана приобретенными (вторичными) расстройствами, такими как гипоксически-ишемическая энцефалопатия, внутриутробная инфекция (TORCH), или может быть результатом кровоизлияний, травм или дегенеративных изменений.
Реже генетические или другие нарушения, которые увеличивают пролиферацию клеток головного мозга или ингибируют нормальный апоптоз, могут привести к патологическому увеличению головного мозга - макроцефалии, когда окружность головы составляет более 2-3 стандартных отклонений от среднего для данного возраста и пола размера.
Отклонения, связанные с уменьшенной или аномальной пролиферацией стволовых клеток и/или с избыточным апоптозом, приводят к уменьшению размера мозга, в результате развиваются микроцефалия со сглаживанием извилин коры головного мозга, микролиссэнцефалия, аутосомно-рецессивная первичная микроцефалия, аутосомно-доминантная микроцефалия и микроцефалия, сцепленная с Х-хромосомой.
Подавление апоптоза или увеличение пролиферации клеток вызывают увеличение полушарий мозга и его размера, в результате развивается гемимегалэнцефалия, синдром Сотоса и доброкачественная семейная макроцефалия.
д) Формирование коры головного мозга. На 22-й неделе беременности в основном завершается пролиферация нейронов и их миграция. После 22 нед. беременности происходит формирование синапсов между нейронами, что приводит к тангенциальному росту коры головного мозга, а также формированию борозд и извилин. Происходит постепенная организация 6-го слоя коры головного мозга. С формированием коры головного мозга сопряжено развитие белого вещества, происходящее в подкорковой зоне, или подпластине.
У каждого нейрона отрастает один аксон, который устанавливает много древовидных связей с другими аксонами. Связи аксонов продвигаются от глубоких слоев (кортико-спинальные, кортикоталамические, таламокортикальные) к поверхностным слоям (длинные ассоциативные и комиссуральные проводящие пути и короткие ассоциативные пути).
К порокам развития коры головного мозга относятся полимикрогирия и фокальная корковая дисплазия.
е) Пороки развития ЦНС, связанные с нарушением формирования пиальной базальной мембраны (дистрогликанопатии). Дистрогликанопатии лежат в основе развития врожденных мышечных дистрофий, возникают в результате мутаций генов, кодирующих гликозилтрансферазы, из-за чего снижается выработка гликозилированного α-дистрогликана.
На фоне дефицита этого гликопротеина или изменения его структуры уменьшается пролиферация нейронов в желудочковой зоне эмбрионального мозга, существенно меняется функция радиальной глии, нарушается ее прикрепление к пограничной пиальной мембране, что ведет к нарушению миграции нейронов и формирования коры. При дистрогликанопатиях происходят мутации генов FKTN в сегменте 9q31, FKRP в 19q13.3, РОМТ1 в 9q34.1, РОМТ2 в 14q24, POMGnT1 в 1р33-34 и LARGE в 22q12.3-q13.1.
Нарушения при формировании пиальной базальной мембраны приводят к развитию синдрома Уокера-Варбург, болезни с поражением мышц, глаз и головного мозга и врожденной мышечной дистрофии Фукуямы.
ж) Гипоплазия и пороки развития мозжечка. На 4-й неделе беременности задний мозговой пузырь подразделяется на промежуточный мозг, из которого потом сформируется мозжечок и пузырь будущего продолговатого мозга, который превратится в продолговатый мозг. На той же 4-й неделе задний мозговой пузырь делится на 8 переходных (временных) камер (ромбомеров), которые управляют процессами миграции нейронов и формированием ромбовидного (заднего) мозга. 1-й ромбомер формирует мозжечок, ромбомеры со 2-го по 8-й формируют другие части заднего мозга.
1. Мостовой изгиб. На 5-й неделе беременности пролиферирующие клетки залегают в крыловидной пластинке, в ростральных и дорсолатеральных частях метэнцефалона - наиболее рострально расположенном (1-м) ромбомере, а также по краю формирующегося IV желудочка.
При гипертрофии средней части крыловидной пластинки образуются ромбовидные выступы. После слияния их задних отделов формируется зачаток мозжечка, или мозжечковый бугорок (tuberculum cerebelli), который включает мозжечковый зародышевый матрикс в крыше IV желудочка (это происходит с 6-й по 15-ю неделю).
На 7-й неделе клетки-предшественники нейронов мозжечка тангенциально мигрируют из сливающихся ромбовидных выступов к поверхности мозжечка, образуя временный внешний гранулированный слой, который позднее формирует внешний молекулярный слой. Нейроны-предшественники и клетки Пуркинье мигрируют сбоку от мозжечкового зародышевого матрикса, формируя глубокие ядра мозжечка и слой клеток Пуркинье в полушариях мозжечка.
Некоторые клетки во внешнем молекулярном слое будут мигрировать внутрь, формируя внутренний гранулированный слой. При рождении кора мозжечка состоит из 3 слоев (внешний молекулярный слой, средний слой клеток Пуркинье и внутренний гранулированный слой). Зернистые клетки из внешнего молекулярного слоя будут продолжать перемещаться к внутреннему гранулированному слою еще в течение 20 мес. после рождения. Столько же продолжается дифференцировка и формирование коры мозжечка.
2. Флоккулонодулярная доля мозжечка. На 2-м месяце беременности из бугорка мозжечка развивается самая филогенетически древняя его часть - флоккулонодулярная доля, или архицеребеллум.
На 4-м месяце беременности формируются червь и паравермиальные зоны (передний, или палеомозжечок).
3. IV желудочек. Окончательную конфигурацию приобретает на 24-й неделе беременности.
4. Полушария мозжечка (неомозжечок). Становятся видны на 5-6-м месяце беременности, продолжают развиваться спустя год после рождения. На 7-м месяце после рождения количество лепестков не отличается от такового у взрослых.
Пороки развития возникают из-за увеличения времени и стадий развития мозжечка. К порокам развития относятся агенезия мозжечка, мальформация Арнольда-Киари II с исчезающим мозжечком, гипоплазия полушария мозжечка, синдром Денди-Уокера и гипоплазия червя, также называемая вариантом синдрома Денди-Уокера.
з) Пороки развития мозжечка, обусловленные дисплазией. Эти нарушения включают синдром Жубер, ромбэнцефалосинапсис, болезнь Лермитта-Дюкло и фокальную дисплазию коры мозжечка.
и) Борозды и щели. На 16-17-й неделе беременности впервые становятся видны теменно-затылочная и шпорная борозды, а также щели, развитие которых завершается на 24-й неделе. На 24-й неделе беременности становится видимой центральная борозда, которая полностью развивается на 35-й неделе. В сроке 26 нед. становится видна предцентральная борозда, полностью формирующаяся на 35-й неделе. На 28-й неделе можно увидеть постцентральную борозду, развитие которой также завершается на 35-й неделе.
к) Мозг эмбриона при магнитно-резонансной томографии. Примерно на 14-й неделе беременности на МРТ-изображениях становится видно трехслойное строение мозга эмбриона. Самый внутренний (вентрикулярная зона) и самый наружный (корковая пластинка) слои имеют низкий сигнал на Т2-ВИ и высокий сигнал на Т1-ВИ. Промежуточная зона имеет высокий сигнал на Т2-ВИ и низкий сигнал на Т1-ВИ.
С 15-й по 23-ю неделю становятся видны 5 слоев эмбрионального мозга. Самый внутренний слой представляет собой вентрикулярную зону (включающую зародышевый матрикс), которая имеет высокий сигнал на Т1-ВИ и низкий сигнал на Т2-ВИ. Перивентрикулярная зона, непосредственно примыкающая к поверхности вентрикулярной зоны и зародышевому матриксу, — это зона, имеющая высокий сигнал на Т2-ВИ. Более поверхностный по отношению к перивентрикулярной зоне слой, который представляет субвентрикулярную промежуточную зону, имеет низкий сигнал на Т2-ВИ.
Вентрикулярная и субвентрикулярная зоны являются теми областями головного мозга, где активнее всего происходит пролиферация клеток. Поверхностной по отношению к субвентрикулярной зоне является зона подпластины, которая имеет низкий сигнал на Т1-ВИ и высокий сигнал на Т2-ВИ. Самый поверхностный слой - это корковая пластинка, имеющая низкий сигнал на Т2-ВИ и высокий сигнал на Т1-ВИ, подобно желудочковой зоне/зародышевому матриксу.
