Формирование композиции опухолевой ткани. Темп нарастания и вариантность изменчивости опухолевых клеток
Как же складывается композиция растущей опухолевой ткани? Если ЗОТ затрагивает одну клетку-мишень, то развивается один малигнизированный клон. Все же, по-видимому, чаще ЗОТ метахронно или синхронно происходит в нескольких клетках-мишенях, относящихся к одному или нескольким нормальным клонам.
В случае территориального удаления этих клеток друг от друга возникают множественные опухоли, но обычно несколько малигнизированных клонов, возникших из близко расположенных клеток-мишеней, слившись, формируют одну опухоль.
Каждый опухолевый клон имеет свои ритмы размножения и программы дифференцировки. В большинстве случаев поликлональная по строению паренхима опухоли, формирующаяся в пределах одного дифферона, сохраняет направление дифференцировки исходного фенотипа. Это позволяет применять методику моноклональных антител и выявлять маркеры дифферонной специфичности.
Но подчас возникает опухолевая метаплазия, при которой в той или иной мере специфичность фенотипа дифферона меняется. Тогда расширяется и поиск маркеров. Изредка ЗОТ затрагивает разные диффероны одной ткани. Примером служат злокачественные опухоли органов репродуктивной и мочевыводящей системы, в паренхиме которых развиты эпителиоклеточный и апудоцитарный компоненты. Еще реже ЗОТ параллельно обнаруживается в разных тканях одного органа или в разных органах (карциносаркомы, первично множественные опухоли).
Указанные выше многочисленные и многовариантные перестройки генома, изменения функции онкогенов в клетках-мишенях при ЗОТ влекут за собой фиксацию и дальнейшее развитие таких качеств у клеток малигнизированной популяции, которые, по мнению большинства исследователей, являются „моторными" для опухолевой прогрессии.
Речь идет о нестабильности, неустойчивости генома, а также об опухолевой гетерогенности гено- и фенотипа малигнизированных клеток. Доказано, что моноклональные по композиции опухоли содержат клетки с более выраженной нестабильностью генома, чем поликлональные.
Известно также, что нестабильность и гетерогенность являются причинами конкурентно-селективных взаимоотношений между опухолевыми клетками. В этих отношениях непрерывно по ходу прогрессии и все время заново определяется интенсивность прогрессии опухоли, включающая: 1) темп нарастания и вариантность (пределы) изменчивости; 2) продуктивность отбора озлокачествленных клеток.
Темп нарастания и вариантность изменчивости, заданные еще при ЗОТ и неоднократно „перезаданные" в ходе прогрессии, постоянно зависят от конкретной и случайно складывающейся ситуации в микроокружении для каждой малигнизированной клетки.
Помимо „карикатурной" сигнальной связи в условиях внутри- и межклональной, а также междифферонной и подчас межтканевой дезинтеграции, опухолевые клетки испытывают воздействие многочисленных гуморальных факторов и субстанций, накапливаемых клетками иммунного ответа. Так, макрофаги раковой стромы при межтканевой дезинтеграции аккумулируют свободные радикалы, метаболиты из проканцерогенов, гормональные продукты и факторы роста.
Лиганды (молекулы) этих субстанций соединяются со специфическими рецепторами (тоже молекулами) в плазмалеммах малигнизированных клеток и через информационные системы оказывают на их геном трансформирующий эффект. Конечно, такой эффект поддерживает вариантность изменчивости. Некоторые исследователи придают решающее значение силам микроокружения как регуляторам изменчивости опухолевых клеток и модификаторам прогрессии.
Варианты и пределы изменчивости опухолевых клеток сейчас усиленно изучаются и систематизируются для каждой онконозологической формы. В сравнительном изучении идут обычно от фенотипа к генотипу. Опухолевую гетерогенность фенотипа оценивают по отличиям во всевозможных признаках, отражающих агрессивные качества малигнизированных клеток и относящихся к кариотипу, различным сторонам дифференцировки (морфологическим, иммунологическим, биохимическим, биофизическим), невосприимчивости к индукторам и медиаторам терминальной дифференцировки (из-за извращенной компетенции), способности к росту, устойчивости к повреждению и разрушению. Указанные отличия систематизируют, обращая особое внимание на прогностическое значение признаков.
