Виды перестройки генома опухолевых клеток. Малигнизация и озлакачествление клеток
К числу состояний, которые предрасполагают геном (т. е. совокупность генетического материала) клеток-мишеней к ЗОТ, относят снижение способности к репарации ДНК, учащение ошибок в репликации ДНК, появление индуцированных и случайных мутаций. Такие состояния, имеющие более стойкую фиксацию у пожилых и старых лиц, облегчают опухолевую перестройку генома клеток-мишеней.
Выделяют 7 основных видов перестройки генома при ЗОТ: точковые мутации генов, главным образом, регуляторных (изменения в одной паре оснований одного гена: транзиции — замена одного пурина или пиримидина соответственно на другой, трансверсии — перекрестная замена); транслокации (перенос генов и целых сегментов хромосом внутри генома); инсерции, транспозиции, вирусные трансдукции и трансфекции (эктопическое встраивание своего или экзогенного генетического материала, вирусного или клеточного); амплификации (многократные сверхудвоения, полиплоидизация генов); делеции (утрата генов, подсегментов и целых сегментов хромосом); появление передвижных элементов, транспазонов (участков ДНК с одним или несколькими генами, перемещающихся внутри генома или за его пределы, например, на плазмиды — внсхромосомные кольцевые молекулы ДНК); структурные изменения того хроматина, который содержит не ДНК, а гистоны и негистоновые белки, в том числе регулирующие активность генов-регуляторов.
Указанные перестройки генома сопровождаются изменениями в системах регуляции активности протоонкогенов. Последние входят в норме в репрессированном состоянии в группы структурных и регуляторных генов (например, генов-регуляторов репликации, генов-рецепторов факторов роста и др.), ответственных за деление и дифференцировку камбиальных клеток. Протоонкогены превращаются в активные, доминантные онкогены.
При этом наблюдаются: стимуляция их экспрессии; возрастание количества копий онкогенов; сдвиги рамок считывания (при которых из-за изменений в структурных генах „переписывается" неправильный код и синтезируется неправильный полипептид); изменения в расположении ДНК и механизме транскрипции. Все эти изменения по отдельности или в различных комбинациях происходят в геноме клеток-мишеней при ЗОТ. Теперь рассмотрим, к каким последствиям это приводит.
Кроме редчайших исключений в виде латентного и замедленного течения малигнизации, практически всегда отмечается увеличение темпа воспроизводства озлокачествленных клеток. Торможение хода дифференцировки и разобщение его с ритмом деления сопровождается соответствующим изменением компетенции камбиальных клеток.
Опухолевые клетки посылают в микроокружение извращенные сигналы, на которые получают также извращенные ответы. Полагают, что этот механизм, воздействуя через информационные системы малигнизированных клеток на их гены, может привести к регрессу дифференцировки даже тех из них, которые достигли терминальной ступени. Однако убежденность в том, что in vivo доминируют процессы торможения, а не регресса дифференцировки, у большинства исследователей не поколеблена.
Сейчас много занимаются нарушениями интеграции при опухолевом росте. Известен ряд ингибиторов и медиаторов терминальной дифференцировки малигнизированных клеток, например, гексаметилен-биацетамид, медиатор дифференцировки клеток эритроцитарного дифферона. Исследуется лечебный эффект медиаторов, „уводящих" опухолевые клетки из фракции роста во фракцию дифференцировки, что ускоряет их естественную гибель и замедляет прогрессию.
