Скрининг на муковисцидоз. Пренатальная диагностика
В настоящее время невозможно объяснить высокую частоту мутантных аллелей CFTR, наблюдаемую в европеоидных популяциях и составляющую 1 на 50. Болезнь значительно реже встречается в других популяциях, хотя описана у американских индейцев, афроамериканцев и монголоидов (например, среди жителей Гавайских островов азиатского происхождения с частотой приблизительно 1 на 90 000).
Аллель F508 — единственный общий фактически для всех европеоидных популяций из обнаруженных до настоящего времени. Анализ гаплотипов европеоидных популяций указывает, что аллель F508, вероятно, имеет единственное начало. Частота этого аллеля среди всех мутантных аллелей значительно изменяется в разных европейских популяциях, с 88% в Дании до 45% в южной Италии.
В популяциях, в которых частота аллеля F508 составляет приблизительно 70%, около 50% пациентов — гомозиготны по аллелю F508; еще 40% — генетические компаунды F508 и другого мутантного аллеля. Кроме того, приблизительно 70% носителей муковисцидоза имеют мутацию F508.
За исключением F508, остальные мутации в локусе CFTR встречаются редко, хотя в специфических популяциях некоторые аллели могут встречаться чаще других.
Популяционный скрининг на муковисцидоз
В настоящее время муковисцидоз соответствует большинству критериев для программы скрининга новорожденных, за исключением того, что пока не ясно, насколько ранняя идентификация больных новорожденных улучшает долгосрочный прогноз.
Тем не менее преимущества ранней диагностики (например, улучшенное питание с обеспечением ферментами поджелудочной железы) позволили осуществлять программы неонатального скрининга. Хотя обычно считают, что скрининг носительства нецелесообразен до тех пор, пока не будут обнаруживаться по крайней мере 90% мутаций (в настоящее время — почти 85%), в Соединенных Штатах в течение нескольких лет осуществляют скрининг среди семейных пар на уровне частных медицинских методов.
Генетический анализ семей пациентов и пренатальная диагностика муковисцидоза
Высокая частота аллеля F508 информативна, когда ДНК диагностику проводят пациенту без семейной истории муковисцидоза. Для того чтобы определить статус членов семьи для подтверждения болезни (например, у новорожденного или сибса с неоднозначной симптоматикой), диагностировать носительство или провести пренатальную диагностику можно, используя идентификацию аллеля AF508 в комбинации с панелью из 22 менее частых, но и не редких мутаций, предлагаемую Американским колледжем медицинской генетики.
При условии хорошего знания мутаций муковисцидоза в популяции прямое обнаружение мутации — метод выбора для генетического анализа. Если при отсутствии известной специфической мутации использовать анализ сцепления, точная диагностика возможна фактически во всех семьях.
При беременности с риском 1 к 4 метод выбора — пренатальная ДНК-диагностика на сроке от 10 до 12 нед в тканях, получаемых при БВХ. Биохимические методы пренатальной диагностики, основанные на измерении пищеварительных ферментов (например, щелочной фосфатазы) в амниотической жидкости, имеют высокие ложноположительные показатели, и их больше не используют.
Молекулярная генетика и лечение муковисцидоза. В настоящее время лечение муковисцидоза направлено на борьбу с легочной инфекцией и улучшение питания. Повышение знаний о молекулярном патогенезе может сделать возможным разработку фармакологических вмешательств с целью непосредственно скорректировать аномальный биохимический фенотип.
Кроме того, при муковисцидозе может оказаться возможной генотерапия, но пока есть множество трудностей.
