Несовершенный остеогенез — группа наследственных заболеваний, предрасполагающих к переломам костей, даже вследствие небольшой травмы, и к скелетным нарушениям. Обнаружен значительный размах степени клинических проявлений, от летальной перинатальной формы до легкого увеличения частоты переломов.
Около 90% больных имеют мутации в двух генах, COL1A1 и COL1A2, кодирующих цепи коллагена I типа, основного белка костей. Клиническая гетерогенность, по крайней мере частично, может объясняться локусной и аллельной гетерогенностью; фенотипы изменяются в зависимости от того, какая цепь проколлагена I типа затронута, а также от типа и положения мутации в локусе.
Кроме того, при некоторых формах имеется другая область локусов первичных мутаций. Общая встречаемость всех форм болезни почти 1 на 15 000.
Нормальная структура коллагена в связи с несовершенным остеогенезом
Чтобы понимать патогенез несовершенного остеогенеза, нужно знать основные характеристики коллагена I типа в норме. Коллаген I типа — основной структурный белок костных и других волокнистых тканей. Молекула проколлагена I типа формируется из двух proаl(I) цепей (кодируемых в хромосоме 17 геном COL1A1) и одной аналогичной, но отличающейся цепи proа2(1) (кодируемой в хромосоме 7 геном COL1A2).
Белки, формирующиеся из субъединиц, подобные коллагену, часто подвергаются мутациям, которые повреждают связывание субъединиц, изменяя их точки взаимодействия. Тройная спираль коллагена формируется 338 последовательно расположенными повторами Gly-X-Y; в позиции X часто оказывается пролин, а в позиции Y — гидроксипро-лин или гидроксилизин.
Глицин, самая маленькая из аминокислот, — единственный достаточно компактный остаток, способный занять осевое положение внутри спирали, поэтому мутации, заменяющие какие-либо остатки на глицин, разрушительно действуют на третичную структуру белка.
Несколько особенностей созревания проколлагена играют особую роль в патофизиологии несовершенного остеогенеза. Во-первых, сборка отдельных proa цепей в тример начинается с карбоксильного конца, и образование тройной спирали продолжается по направлению к аминовому концу.
Следовательно, мутации, изменяющие остатки в карбоксильном конце тримера, более разрушительные, поскольку они создают помехи на более ранних этапах формирования тройной спирали. Во-вторых, посттрансляционная модификация (например, гидроксилирование пролина или лизина; гликозилирование) проколлагена продолжается в частях цепи, не собравшихся в тройную спираль.
Таким образом, если сборка спирали снижается вследствие мутаций, несобранные части дефектных цепей избыточно модифицируются, что замедляет их переход во внеклеточное пространство.
Избыточная модификация также может создавать помехи образованию коллагеновых фибрилл. В результате всех этих аномалий число молекул коллагена уменьшается, при этом многие из них аномальны. В костях аномальные цепи и их уменьшенное количество приводят к нарушению минерализации фибрилл коллагена.
Молекулярные аномалии коллагена при несовершенном остеогенезе
У больных с несовершенным остеогенезом обнаружено более 800 различных мутаций, влияющих на синтез или структуру коллагена I типа. Клиническая гетерогенность болезни отражает даже большую гетерогенность на молекулярном уровне. Мутации входят в два общих класса, уменьшающих синтез проколлагена I типа и изменяющих структуру собранных молекул. Теперь стало возможным в известной мере предсказывать фенотип, вызываемый специфическим типом молекулярного дефекта.
Тип I несовершенного остеогенеза: снижение синтеза коллагена I типа. Большинство индивидуумов с несовершенным остеогенезом I типа имеют мутации, приводящие к синтезу клетками примерно половины нормального количества проколлагена I типа. Наиболее часто это результат мутаций, образующих преждевременный стоп-кодон в одном аллеле COL1A1, которые делают мРНК этого аллеля очень неустойчивой.
Поскольку молекулы проколлагена I типа для формирования должны иметь две pro-альфа-l(I) цепи, недостаток половины количества мРНК приводит к синтезу половины нормального количества молекул проколлагена I типа, хотя эти молекулы нормальны. Миссенс-мутации вызывают более легкую форму несовершенного остеогенеза, если заменяемая аминокислота располагается в аминовом конце молекулы, поскольку замены в этой позиции менее разрушительны для сборки цепи коллагена.
Тип II, III и IV несовершенного остеогенеза: структурно дефектные коллагены. Фенотипы несовершенного остеогенеза II, III и IV типов вызваны мутациями, приводящими к структурно аномальной pro-альфа-l цепи; замены в pro-альфа-2 цепи оказывают сравнимый эффект. Чаще всего эти пациенты имеют в тройной спирали замены глицина более крупным остатком.
Специфика повреждения коллагена, позиция замены, природа заменяющего остатка — все это крайне важные фенотипические детерминанты, тем не менее возможно сделать некоторые обобщения о влиянии на фенотип специфических аминокислотных замен. Например, замены в pro-альфа-l (I) цепи более распространены у пациентов с несовершенным остеогенезом III и IV типа и чаще летальны. В обеих цепях замена глицина (нейтральный остаток) на аспартат (кислый остаток) обычно очень разрушительна и гораздо чаще связана с тяжелым фенотипом (типа II).
Иногда специфическая замена оказывается связанной с более чем одним фенотипом, что, вероятно, отражает влияние мощных генов-модификаторов данного моногенного заболевания.
Новые формы несовершенного остеогенеза, не вызванные мутациями коллагена. В течение последних нескольких лет выделены три дополнительных формы несовершенного остеогенеза (тип V, VI и VII), не связанных с мутациями в гене коллагена I типа. Мутантные гены не найдены, хотя локус несовершенного остеогенеза VII типа картирован на коротком плече хромосомы 3 и наследуется как рецессивный признак. Другие формы наследуются доминантно и имеют отличающиеся клинические характеристики или патологию костей, но все они похожи на несовершенный остеогенез IV типа.
Генетика несовершенного остеогенеза
Большинство мутаций в гене коллагена I типа, вызывающих несовершенный остеогенез, действуют доминантно, но есть и несколько рецессивных. По крайней мере некоторые механизмы возникновения различных типов наследования при разных мутациях в одной молекуле обнаружены при изучении биохимических дефектов. В целом эта болезнь иллюстрирует генетические сложности, возникающие, когда мутации изменяют структурные белки, особенно сформированные из многочисленных различных субъединиц.
Сравнительно мягкий фенотип и доминантное наследование несовершенного остеогенеза I типа объясняется тем, что хотя синтезируется только половина необходимого количества молекул, они нормального строения. Более серьезные последствия синтеза структурно дефектных pro-альфа-l (I) цепей (по сравнению с отсутствием синтеза любых цепей) частично отражают стехиометрию коллагена I типа, содержащего две proal цепи и одну pro-альфа-2 цепь.
Соответственно если половина pro-альфа-1 (I) цепей аномальна, три из четырех молекул содержат по крайней мере одну аномальную цепь; в отличие от этого, если дефектна половина pro-альфа-2(I) цепей, будет затронута только одна из двух молекул. Таким образом, мутации типа миссенс-аллеля proal (I) (pro-альфа-lM) — доминантные отрицательные аллели, поскольку они нарушают как pro-альфа-l, так и pro-альфа-2 цепи.
Другими словами, эффект мутантного аллеля увеличивается из-за полимерной природы молекулы коллагена. Следовательно, при доминантно наследуемых болезнях типа несовершенного остеогенеза лучше иметь мутацию, приводящую к полному отсутствию продукта гена, чем к синтезу аномального продукта.
Хотя мутации, приводящие к структурным аномалиям pro-альфа-2 цепей, лишь вдвое уменьшают число нормальных молекул коллагена I типа (против трех четвертей при структурно аномальных цепях pro-альфа-l), это уменьшение, тем не менее, достаточно, в случае некоторых мутаций, чтобы вызвать тяжелый перинатальный летальный фенотип.
Большинство младенцев со II типом несовершенного остеогенеза, перинатальной летальной формой, имеют новую доминантную мутацию, и, следовательно, вероятность повторения в семье очень низкая. В отдельных случаях, тем не менее, несовершенным остеогенезом II поражается более одного сибса. Такие повторения обычно вызваны родительским мозаицизмом. Достоверно документированных случаев аутосомно-рецессивных форм несовершенного остеогенеза II типа не представлено, но описано несколько примеров рецессивного наследования несовершенного остеогенеза III типа.
Лечение и пренатальная диагностика несовершенного остеогенеза
Если молекулярный дефект у пациента может быть определен, возрастающие знания соответствия между генотипом и фенотипом несовершенного остеогенеза дают возможность в известной мере предсказывать течение болезни.
Кроме того, установление факта, что дефект наследуется от больного родителя (аутосомно-доминантного), здорового родителя (с половым мозаицизмом), двух здоровых гетерозиготных родителей (аутосомно-рецессивных) или как новая мутация, позволяет рассчитать точный риск повторения.
Пренатальная диагностика при несовершенном остеогенезе II типа (перинатальная летальная форма) может выполняться обследованием черепа и длины конечностей при УЗИ во II триместре беременности. При беременности с высоким риском для пренатальной диагностики необходим анализ коллагена, который синтезируют клетки, культивированные из биоптатов ворсин хориона, или прямой анализ мутации, заранее идентифицированной в семье.
Хотя лечение несовершенного остеогенеза ограничено общими медицинскими и хирургическими мерами, эта ситуация изменяется из-за открытия, что лекарства класса бифосфонатов, уменьшая резорбцию костной ткани, могут увеличивать костную плотность у некоторых больных. Более существенный вопрос, уменьшают ли бифосфонаты частоту и тяжесть переломов при несовершенном остеогенезе, исследуется, но такая перспектива выглядит многообещающей.
