Некоторые редкие генетические дефекты, проявляющиеся исключительно или почти исключительно у женщин, оказались доминантными Х-сцепленными и летальными для плодов мужского пола.
В типичных родословных при таких заболеваниях у больных женщин вероятность рождения больных девочек, здоровых девочек и здоровых мальчиков находится в равных соотношениях (1:1:1).
Синдром Ретта — необычное заболевание, встречающееся почти исключительно у женщин и имеющее все критерии Х-сцепленного доминантного заболевания, обычно летальное у гемизиготных мальчиков.
Синдром Ретта характеризуется нормальным внутриутробным и неонатальным ростом и развитием, с быстрым появлением неврологических симптомов и утраты приобретенных навыков между 6 и 18 мес жизни. У детей появляются спастика, атаксия, аутизм, раздражительность, приступы плача и характерные размахивающие движения кистей и конечностей.
Рост головы замедляется и развивается микроцефалия. Часты судороги (50%). Удивительно, но через несколько лет прогресс болезни прекращается, и пациенты остаются в течение многих десятилетий со стабильной, но выраженной неврологической симптоматикой.
Большинство случаев синдрома Ретта вызвано спонтанными мутациями в Х-сцепленном гене МЕСР2, кодирующем ДНК-связывающий белок, известный как метил-CpG-связывающий белок 2. Механизм развития болезни неизвестен, но полагают, что он отражает аномалии регуляции набора генов в развивающемся мозге.
Женские гетерозиготы имеют полные проявления синдрома Ретта. Мальчики с синдромом, родившиеся живыми, обычно имеют две Х-хромосомы [как при синдроме Клайнфелтера 47.XXY или 46,X,der(X) с транслокацией определяющего мужской пол гена SRY с Y на Х-хромосому] или мозаики по мутации, отсутствующей в большинстве клеток.
Описано несколько внешне здоровых женщин, родивших более одного ребенка с синдромом Ретта. В этих случаях мать может быть гетерозиготной по мутации МЕСР2, но защищенной от эффектов мутантного аллеля вследствие выраженного перекоса Х-инактивации, и хромосома, несущая мутантный ген, неактивна в большинстве клеток.
Кроме того, фенотипически нормальная мать более чем одного ребенка с синдромом Ретта может иметь половой мозаицизм, с отсутствием мутантного гена в ее собственных соматических тканях.
