Характеристика аутосомно-доминантного наследования. Особенности
Более половины всех менделирующих заболеваний наследуется как аутосомно-доминантные признаки. Встречаемость некоторых аутосомно-доминантных болезней высокая, по крайней мере в специфических географических областях:
например, 1 на 500 для семейной гиперхолестеринемии в популяциях европейского или японского происхождения; 1 на 550 для миотонической дистрофии в северо-восточных областях Шарлевуа и Сагеней-Лак-Сен-Жан Квебека; и около 1 на 2500-3000 для нескольких заболеваний, например, болезни Гентингтона в популяциях Северной Европы, нейрофиброматоза и поликистоза почек.
Хотя многие аутосомно-доминантные заболевания по отдельности значительно менее часты, в совокупности они настолько многочисленны, что их общая встречаемость вполне ощутима. Бремя аутосомно-доминантных болезней повышается из-за их наследственной природы; когда они передаются в семье, становятся проблемой не только для больного, но также для целых семейств, часто через многие поколения. В некоторых случаях бремя складывается из социальных проблем, вызванных физической или умственной нетрудоспособностью.
Риск и тяжесть доминантно унаследованной болезни в потомстве зависят от того, один или оба родителя больны, и от того, является ли признак полно или неполно доминантным. Обозначая мутантный аллель как D, а нормальный аллель как d, браки, при которых рождаются дети с аутосомно-доминантной болезнью, могут быть между двумя гетерозиготами (D/d) по мутации или, чаще, между гетерозиготой по мутации (D/d) и гомозиготой по нормальному аллелю (d/d).
Каждый ребенок в браке D/d x d/d имеет вероятность 50% получить родительский аномальный аллель D и 50% — получить нормальный аллель d. В популяции в целом потомство D/d x d/d родителей распределяется приблизительно 50% D/d и 50% d/d.
Очевидно, что каждая беременность является независимым случаем, не управляемым результатами предшествующих беременностей. Таким образом, в пределах семьи распределение больных и здоровых детей может отличаться от теоретически ожидаемого соотношения 1:1, особенно если сиб-ство небольшое. Типичное аутосомно-доминантное наследование можно проследить в родословной семьи с доминантно наследуемой формой наследственной глухоты.
В медицинской практике гомозиготы по доминантным фенотипам встречаются нечасто, поскольку редки браки, которые могли бы произвести гомозиготное потомство. Пары, способные произвести D/D гомозиготы, теоретически могут быть D/d х D/d, D/D x D/d или D/D x D/D, или пациент может, в чрезвычайно редких случаях, получить новую мутацию от генетически здорового родителя. Фактически, тем не менее, нужно считаться только с браками двух гетерозигот, поскольку гомозиготы D/D очень редкие и обычно слишком тяжело больны, чтобы участвовать в репродукции (приспособленность равна 0).
В случае брака двух гетерозигот 3/4 потомства D/d x D/d больны и 1/4 здоровы. В теории, 3/4 больных имеют равную тяжесть заболевания, если оно полностью доминантное, или 1/3 гомозиготных больных поражены более сильно, чем D/d гетерозиготы, если заболевание неполно доминантное. Фактически, как упоминалось ранее, ни одно доминантное заболевание человека не оказалось полностью доминантным.
Даже болезнь Гентингтона, заболевание, наиболее часто описываемое, как чисто доминантное, поскольку болезнь обычно аналогична по тяжести и спектру симптомов у гетерозигот и гомозигот, оказывается, имеет отчасти ускоренное течение от начала болезни до смерти у гомозиготных больных по сравнению с гетерозиготами.
Характеристики аутосомно-доминантного наследования:
• Фенотип обычно появляется в каждом поколении, каждый больной имеет больного родителя. Исключения из этого правила в клинической генетике:
- случаи, вызванные новыми мутациями в гаметах фенотипически нормального родителя;
- случаи, когда заболевание не проявляется или слабо проявляется у человека, унаследовавшего мутантный аллель.
• Любой ребенок больного имеет 50% риск наследования признака.
• Это истинно для большинства семей, в которых второй родитель фенотипически нормален. Поскольку статистически каждый ребенок рассматривается как «независимый случай», в одной семье возможны значительные отклонения из ожидаемого соотношения 1:1.
• Фенотипически нормальные члены семьи не передают фенотип детям.
• Неполная пенетрантность или слабая экспрессивность болезни могут привести к исключениям из правила.
• Мужчины и женщины равновероятно передают фенотип детям любого пола. Конкретно возможна передача от отца к сыну и, наоборот, отцы могут иметь здоровых дочерей.
• Значимая часть изолированных случаев — следствие новой мутации. Чем меньше приспособленность, тем больше доля новой мутации.
