Внутриклеточные сигналы и рецепторы передачи сигнала
Все клетки, от прокариот до клеток растений и животных, способны воспринимать сигналы извне и реагировать на них стереотипным образом, который позволяет им выживать, приспосабливаться и функционировать в соответствии с потребностями всего организма.
Эта реакция клеток выражается не просто в форме неких физических или химических явлений или изменений в их локальном окружении. Скорее, следут сказать, что клетка экспрессирует целый ансамбль сенсорных белков, или рецепторов, узнающих специфические внешние сигналы.
В ответ на эти сигналы рецепторы активируют разнообразные внутриклеточные регуляторные белки, которые, в свою очередь, обеспечивают адекватную реакцию клетки. Процесс узнавания внешнего сигнала и передачи соответствующей информации на внутриклеточные мишени называется преобразованием сигнала.
Клетка реагирует на все виды сигналов. Бактерии реагируют на питательные ингредиенты, токсины, тепло, холод, свет и химические сигналы, исходящие от других бактерий.
Клетки многоклеточных организмов экспрессируют рецепторы, специфичные по отношению к гормонам, нейромедиаторам, аутокринным и паракринным агентам (гормоноподобные вещества, секретируемые самой клеткой или ее окружением), к запаху и к молекулам, регулирующим рост или дифференцировку, а также к белкам, расположенным на поверхности клеток. Типичная клетка млекопитающих экспрессирует около пятидесяти различных рецепторов, которые проявляют чувствительность к разнообразным сигналам, а всего у млекопитающих экспрессируется несколько тысяч рецепторов.
Несмотря на большое разнообразие клеток и огромное количество веществ, которые они узнают, основные классы белков и процессы, участвующие в системе преобразования сигнала в клетках, достаточно консервативны.
• Рецепторы, связанные с G-белком, состоящие из семи спиралей, проходящих через мембрану. Они обеспечивают активацию гетеротримерных ГТФ-связывающих белков, которые называются G-белками. Эти белки связаны с внутренней стороной плазматической мембраны и передают сигналы на разные внутриклеточные белки.
• Протеинкиназные рецепторы часто представляют собой димеры белков, проходящих через мембрану, которые фосфорилируют внутриклеточные субстраты и, таким образом, изменяют форму и функции белков-мишеней. Эти протеинкиназы часто содержат домены, ответственные за взаимодействие с другими белками и принимающие участие в организации комплексов сигнальных белков, расположенных на внутренней поверхности плазматической мембраны.
• Фосфопротеинфосфатазы аннулируют эффект протеинкиназ, удаляя фосфатные группы.
• Прочие ферменты, молекулы которых проходят через мембрану, например, гуанилатциклаза, обладают структурой, близкой к рецепторным проте-инкиназам, однако характеризуются различными ферментативными активностями. Гуанилатциклаза катализирует превращение ГТФ в 3'5'-циклоГТФ, который участвует в распространении сигнала.
• Ионные каналы, хотя и имеют ряд отличий в деталях структуры, обычно представляют собой олигомеры субъединиц, из которых каждая состоит из нескольких трансмембранных сегментов. Эти субъединицы способны менять свою конформацию и относительное расположение, тем самым регулируя ионные потоки через центральную пору.
• Двухкомпонентные системы могут обладать трансмембранным расположением или локализуются в цитозоле. Число субъединиц у них также варьирует, но каждая двухкомпонентная система содержит гистидинкиназный домен или субъединицу, находящуюся под контролем сигнальной молекулы, и регулятор ответа, в структуре которого присутствует остаток аспарагиновой кислоты (Asp), способный фосфорилироваться.
• Некоторые рецепторы представляют собой трансмембранный каркас, который меняет конформацию или обладает способностью к олигомеризации своих доменов, расположенных с клеточной стороны. Это происходит в ответ на появление внеклеточных сигнальных молекул или лигандов. Таким образом, происходит отбор регуляторных белков, взаимодействующих между собой в определенных местах мембраны.
• Ядерные рецепторы представляют собой факторы транскрипции, часто гетеродимеры, которые находятся в цитоплазме до момента их активации агонистами, или постоянно присутствуют в ядре. Биохимические процессы, участвующие в преобразовании сигнала в разных клетках, поразительно сходны. Для обнаружения и обработки сигнала, клетки бактерий, грибов, растений и животных используют аналогичные белки и мультибелковые комплексы.
Например, у растений, грибов и в клетках животных обнаружены обладающие близкой структурой гетеротримерные G-белки и соответствующие им рецепторы, сохранившиеся в ходе эволюции. Аналогичным образом, в бактериях, грибах и у животных обнаружен 3'5'-циклический АМФ (цАМФ), представляющий собой внутриклеточную сигнальную молекулу; во всех клетках эукариот аналогичную роль играет Са2+. Во всех клетках в регуляции активности ферментов участвуют протеинкиназы и фосфопротеинфосфатазы.
Хотя основные биохимические компоненты и процессы передачи сигнала достаточно консервативны и используются многократно, они часто вовлекаются в самые разнообразные процессы и принимают участие в реализации множества различных физиологических реакций. Например, цАМФ образуется в бактериях, грибах и у млекопитающих с участием близких по свойствам ферментов, и в каждом организме белки-мишени для этого метаболита различны; так, для некоторых видов миксомицетов он является феромоном.
Часто для регуляции определенного процесса, например транскрипции, ионного транспорта, подвижности и метаболизма, клетки используют одни и те же сигнальные белки. Такие системы передачи сигнала собираются в сигнальные сети с тем, чтобы клетка могла координировать реакции на множественные сигналы с выполняемыми в данный момент функциями. В настоящее время в последовательностях отдельных процессов системы передачи сигнала, и в сети в целом, можно обнаружить присутствие элементов, характерных для компьютерных сетей.
Это усилители, логические шлюзы, контроль обратной и прямой связи, и память.
В дальнейших статьях вначале рассматриваются принципы организации клеточных систем передачи сигнала и общие вопросы стратегии, а затем обсуждаются соответствующие биохимические компоненты и процессы, а также пути конкретной реализации изложенных принципов.
Рецепторы группируются в относительно небольшую группу семейств,
которые характеризуются общими механизмами действия и общностью структуры.
