• Раковые клетки избегают старения за счет инактивации генов-супрессоров опухоли
• Раковые клетки достигают критической точки, в которой многие из них погибают
• Клетки, прошедшие критическую точку, становятся бессмертными
• С каждым поколением клеток, если не активируется теломераза, то теломеры укорачиваются
• Когда теломеры становятся слишком короткими и не защищают хромосомы, последние сливаются концами, что приводит к кризису
• В большинстве раковых клеток транскрипция теломеразы активирована; тем самым они избегают гибели
Существованием онкогенов и генов-супрессоров опухоли объясняются многие аспекты нарушения регуляции роста раковых клеток, исключая один критический аспект. Раковые клетки обладают неограниченным пролиферативным потенциалом, в то время как здоровые клетки в культуре до прекращения роста способны лишь к ограниченному количеству удвоений. После этого они вступают в фазу покоя, или старения.
В клетках человека вступление в фазу старения можно предотвратить при инактивации генов-супрессоров опухоли р53 и Rb. Если произошла инактивация, клетки растут в течение следующего периода времени до наступления кризиса, после чего в основном начинают погибать. В редких случаях клону клеток удается избежать гибели, и они начинают интенсивно расти; такие клетки приобрели неограниченную способность к репликации, т. е. стали иммортализованными. Вероятно, многие из этих этапов также предшествуют иммортализации раковых клеток, которая происходит при развитии опухоли у человека.
Способность клеточных линий учитывать количество репликативных удвоений, через которые она проходит, трудно совместить с функционированием онкогенов и генов-супрессоров опухоли. Эти гены участвуют в приеме и обработке сигналов, которые клетки постоянно получают из окружающей среды. Однако способность клетки контролировать число удвоений подразумевает наличие неких клеточных часов, которые функционируют независимо от клеточного окружения.
Эти автономные клеточные часы находятся в теломерах на концах хромосом. Теломеры включают гексануклеотидные последовательности, которые в каждой теломере повторяются несколько тысяч раз. Функционируя совместно со специфическими белками, теломерная ДНК служит для защиты концов хромосом от слияния с другими хромосомами.
Однако главная машина репликации ДНК не способна точно копировать самые концы теломерной ДНК. Поэтому всякий раз, когда клетка проходит через S-фазу, теломерная ДНК становится короче на 100-150 нуклеотидов. В конце концов, в результате многих циклов деления в потомстве клеток остаются такие короткие теломеры, что они более не в состоянии эффективно защищать концы хромосомальной ДНК. Слияние концов хромосом представляет собой катастрофическое молекулярное событие, которое переводит клетки в кризисное состояние.
Для того чтобы обеспечить свою дальнейшую экспансию, популяция раковых клеток должна преодолеть эти высокоэффективные барьеры. Клетки достигают этого, блокируя экспрессию фермента теломеразы. Обычно этот фермент находится в значительных количествах только в ранних эмбриональных клетках и в сперматозоидах. В этих клетках фермент необходим для поддержания существования и элонгации теломерной ДНК. Однако 90% раковых клеток человека обладают значительным уровнем теломеразной активности.
Это объясняется депрессией соответствующего гена в некоторые моменты роста опухоли. Очевидно, что постоянное функционирование фермента необходимо для пролиферации этих клеток. Если в раковых клетках отсутствует теломеразная активность, они вступают в кризисное состояние и в большом количестве погибают. Это делает понятным, что пролиферативная активность раковых клеток в такой же степени зависит от теломеразы, как и от гиперактивации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухоли.
Укорачивание теломер, которое происходит после многих циклов деления, приводит к их дестабилизации.
Хромосомы с укороченными теломерами склонны к перестройкам, могущим иметь для клетки опасные последствия.
В раковых клетках повторная экспрессия теломеразы приводит к восстановлению длины хромосом и позволяет клеткам продолжать деление.
