Rb как ген супрессор опухолевого раста и входа клетки в клеточный цикл
• В точке рестрикции клетка принимает решение о необходимости деления
• pRb представляет собой супрессор опухоли, который может предотвращать клетку от прохождения через точку рестрикции
• pRb может быть инактивирована за счет мутаций, взаимодействия с онкобелками, или усиления пути передачи сигнала, опосредованного Ras
Разнообразные сигналы, поступающие в клетку, должны подвергнуться интеграции, обработке, и в конце концов использоваться для принятия окончательного решения относительно ее роста, пребывания в состоянии покоя или дифференцировки. Как отмечено выше, две альтернативы делению заключаются или в выходе клетки из цикла в обратимое покоящееся состояние, или в необратимом ее выходе в состояние постмитотической дифференцировки.
Принятие клеткой решения — расти или пребывать в состоянии покоя — происходит в определенной фазе цикла, В специфической точке принятия решения, в конце периода G1, до наступления перехода G1-S, клетка принимает решение, должна ли она разделиться или перейти в фазу покоя, называемую G0. Эта точка принятия решения называется точкой рестрикции (R). Когда клетка прошла через точку R, она становится коммитированной к прохождению остальной части цикла (т. е. оставшейся части фазы G1, фазы S, G2 и М) практически автоматически, если не произойдут какие-либо генетические или метаболические нарушения. На рисунке ниже показан клеточный цикл и точка рестрикции.
Принятию решения о прохождении через точку R способствуют митогенные сигналы, которые клетка получила с начала G1 периода. Наоборот, такому решению не способствует большое количество антимитотических сигналов, например полученных с участием системы TGF-b. По-видимому, решение пройти через точку R принимается достаточно произвольным образом всеми типами раковых клеток человека.
Белок, играющий критическую роль в принятии клеткой решения о прохождении через точку R, представляет собой продукт гена ретинобластомы, pRb. Он существует в гипо- и гиперфосфорилированном состояниях. В гипофосфорилированном состоянии белок pRb блокирует прохождение клетки через точку R, а в гиперфосфорилированном разблокирует проход и направляет клетку в позднюю G1-фазу.
В различных опухолях человека, включая ретинобластомы и остеосаркомы, о которых шла речь раньше, происходит утрата pRb из-за инактивирующей мутации, затрагивающей обе копии гена Rb. В клетках карциномы шеи белок становится функционально неактивным, поскольку блокируется онкобелком вируса папилломы человека, играющего роль этиологического (провоцирующего) агента для большинства таких опухолей.
Наряду с контролем клеточного деления (регулируя прохождение через фазу G1 цикла), pRb может взаимодействовать с рядом факторов транскрипции, запуская тканеспецифические программы дифференцировки клеток. Например, при мышечной дифференцировке белок может взаимодействовать с транскрипционными факторами, ответственными за индукцию генов, специфичных для мышечных клеток. Поэтому pRb может связывать прекращение пролиферации клеток с дифференцировкой.
Rb представляет собой основной ген-супрессор опухолевого роста.
Он блокирует прохождение клетки по циклу за счет связывания с факторами транскрипции E2F,
и блокирует транскрипцию генов, необходимых для вхождения в S-фазу.
