МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Генетика:
Генетика
Аномалии хромосом
Биология клетки
Генетика врожденных пороков
Генетика рака - опухолей
Молекулярная генетика
Наследственные синдромы
Цитогенетика - исследование хромосом
Лечение наследственных болезней
Фармакогенетика
Форум
 

Механизм повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)

• Белки семейства Bcl-2 играют центральную роль в митохондриальном пути апоптоза

• Известно три класса Bcl-2 белков, которые являются индукторами, непосредственной причиной или ингибиторами повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР).

• Белки Bax и Bak играют существенную роль в повышении МОМР и необходимы для реализации митохондриального пути апоптоза

• Вероятно, Bax и Bak непосредственно нарушают целостность мембраны, что является причиной повышения МОМР

Во время апоптоза МОМР тщательно контролируется, и вопрос увеличения МОМР играет основополагающую роль при принятии решения о жизни и смерти клетки. Принятие такого решения является функцией белков семейства Bcl-2.

Было известно, что эти белки играют важную роль в положительной и отрицательной регуляции апоптоза, однако их функции представлялись не совсем понятными до тех пор, пока не был исследован митохондриальный путь апоптоза. Сейчас мы знаем, что белки семейства Bcl-2 в основном контролируют апоптоз на уровне регуляции МОМР.

На рисунке ниже показано, что для этих белков характерно присутствие до четырех гомологичных доменов (ВН). Известные на сегодняшний день белки, принадлежащие к семейству Bcl-2, структурно близки друг к другу. Более того, их строение напоминает структуры некоторых порообразующих белков бактерий, включая В цепь дифтерийного токсина. Это позволило предположить, что белки этого семейства могут обладать функциями, имеющими отношение к порам.

Известно три подсемейства Bcl-2 белков. Они включают антиапоптотические белки, проапоптотические «мультидоменные» белки (которые также обозначаются ВН1, -2, и -3 белки, поскольку они содержат ВН1, -2 и -3 домены), и проапоптотические ВИЗ белки (содержащие только ВИЗ домен). Антиапоптотические Bcl-2 белки содержат домен ВН4 и предотвращают повышение МОМР, в то время как проапоптотические Bcl-2 белки не содержат этот домен и повышают МОМР.

Однако ингибирование повышения МОМР не связано просто с функционированием ВРИ домена.

Белки Вах и Вак представляют собой два мультидоменных белка, относящихся к семейству Bcl-2. Эти белки повышают МОМР и, вероятно, образуют поры, через которые из межмембранного пространства митохондрий происходит диффузия белков. Как следует из рисунка ниже, белки Вах или Вак под действием ВНЗ-белка, например Bid, образуют олигомеры в мембране митохондрий.

Исследования на мышах с выключенной функцией мультидоменных белков позволили выяснить роль этих белков в повышении МОМР. Было показано, что мыши, дефектные по мультидоменному белку Bak, развивались совершенно нормально, а у мышей, дефектных по Bax, проявлялись незначительные дефекты развития, но в целом животные также развивались вполне нормально. Существенный прогресс в исследовании был достигнут при проведении экспериментов на мышах с двойным нокаутом, дефектных по обоим белкам.

Животные умирали в эмбриональном и перинатальном периодах, и у них отмечались различные нарушения апоптоза. Наиболее важным оказалось наблюдение, что в ответ на воздействие различных стимулов клетки этих мышей не проявляли признаков повышения МОМР или апоптоза.

Не только клетки, полученные от мышей с двойным нокаутом, оказались полностью устойчивыми ко многим формам апоптоза, но в дальнейших исследованиях также был сделан один важный вывод принципиального характера. Выживаемость культуры клеток дикого типа, имеющих неопухолевое происхождение (а часто даже и опухолевых клеток), зависит от наличия ростовых факторов. Последние не только предотвращают апоптоз, но и включают механизмы, необходимые для усвоения питательных компонентов и протекания метаболизма.

Однако, когда клетки, полученные от мышей с двойным нокаутом, культивировали без ростовых факторов, они не погибали, а у них проявлялась аутофагия («самопоедание»). Таким образом, клетки под держивали свое существование в течение нескольких дней за счет переваривания собственных компонентов. В отсутствие белков Bax и Bak, клетки оказались неспособны включить митохондриальный путь апоптоза и поэтому вместо гибели длительное время продолжали существовать.

Вывод заключается в том, что в отсутствие апоптоза жизнь клетки (даже если для нее необходима аутофагия) является для нее состоянием «по умолчанию». Если не нарушен митохондриальный путь апоптоза, то клетка, лишенная питательных факторов, погибает. Поскольку в многоклеточном организме ростовые и прочие жизненные факторы для одного типа клеток обычно продуцируются другим типом, то «сообщество клеток», которое мы называем животным организмом, в основном поддерживается за счет апоптоза (и, по крайней мере, у позвоночных за счет его митохондриального пути).

Bcl-2 белки млекопитающих
Белки, относящиеся к семейству Bcl-2, содержат до четырех гомологичных доменов (ВН)
и могут проявлять антиапоптотические или проапоптотические свойства.
К проапоптотическим белкам относятся мультидоменные белки, а также белки, содержащие только домен BH3.
Белки семейства Bcl-2
Структура антиапоптотических белков Bcl-2 (например, Bcl-xL)
аналогична структуре проапоптотических белков этого семейства (Bax, Bid).
Структуры построены по данным из Protein Data Bank files 1PQ0,1F16 and 1DDB.
Активация Bax и Bak и повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий (MOMP)
После активации ВАХ или ВАК белками, содержащими только BHЗ домен (или даже пептидами, соответствующими этому домену),
они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются.
По-видимому, это влечет за собой увеличение ее проницаемости, хотя и по неизвестному механизму.
Представлена схема эксперимента, иллюстрирующего олигомеризацию Bax.
Митохондриальные липидные везикулы инкубировали с белком ВАХ и добавляли активный белок BID, который представляет собой Bcl-2,
содержащий только BH3 домен, или контрольный белок.
Сшитые белки фракционировали методом электрофореза и в продуктах выявляли наличие Вах методом иммуноблоттинга. Активный BID вызывал олигомеризацию ВАХ.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Также рекомендуем "Механизм активации Bax и Bak белками семейства Bcl-2"

Оглавление темы "Регуляция апоптоза":
  1. Механизм повышения проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  2. Механизм активации Bax и Bak белками семейства Bcl-2
  3. Механизм активации каспазы цитохромом с апоптосомы
  4. Механизм ингибирования белками Smac и Omi белковых ингибиторов апоптоза IAPs
  5. Связующая функция белка Bid между путями апоптоза
  6. Механизм гибели клетки при повышении проницаемости наружной мембраны митохондрий (МОМР)
  7. Разрыв наружной мембраны митохондрий как причина апоптоза
  8. Механизм апоптоза у нематод С. elegans
  9. Отличия апоптоза насекомых от апоптоза млекопитающих
  10. Механизм удаления погибающих (апоптических) клеток
Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.